CN103159805A - 一种α-熊果苷的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种α-熊果苷的合成方法，即将底物、三氟化硼乙醚及一定量的反应介质加热至30～80℃反应48h以上，中和、洗涤、干燥、浓缩，即得较高纯度α-型熊果苷中间体，再经过水解、重结晶即制得α-熊果苷。本发明方法能够提高α/β-糖苷的比例，或将β-型熊果苷中间体转化为α-型熊果苷中间体，所制得的中间体产物中α-型异构体纯度高（≥92%），纯化容易，制得的α-熊果苷产品的纯度达到98%以上。

Description

一种α-熊果苷的合成方法

技术领域

本发明涉及一种天然糖苷的合成方法，具体涉及一种α-熊果苷的合成方法。

背景技术

熊果苷 (Arbutin，式Ⅰ)，即对羟基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷，是一种源于绿色植物的天然活性物质。可用于利尿剂、泌尿系统抗感染药，彩色摄影显影稳定剂，亦具有镇咳作用。自上世纪80年代，研究发现熊果苷作为酪氨酸酶的竞争抑制剂，能抑制黑素形成过程中关键酶酪氨酸酶的活性，因此有美白的效果，且对皮肤没有刺激性，毒副作用小。

日本资生堂公司首先将熊果苷应用于美白化妆品中。熊果苷是一种集“绿色植物、安全可靠”和“高效脱色”三者合谐统一于一体的皮肤脱色组份，它能迅速渗入肌肤，在不影响细胞增殖浓度的同时，能有效地抑制皮肤中的酪氨酸酶的活性，阻断黑色素的形成，通过自身与酪氨酶直接结合，加速黑色素的分解与排泄，从而减少皮肤色素沉积，祛除色斑和雀斑，而且对黑色素细胞不产生毒害性、刺激性、致敏性等副作用，同时还有杀菌、消炎的作用。

              Ⅰ

熊果苷用于高级化妆品中，可配制成护肤霜，祛斑霜、高级珍珠膏等，既能美容护肤，又能消炎、抗刺激性。它是当今流行的较为安全有效的美白原料，也是二十一世纪的理想皮肤美白祛斑活性剂。

熊果苷存在于虎耳草科植物虎耳草[Saxifrifra stolonifiera (L.) Meerb.]的全草，杜鹃花科植物越橘(Vaccinicum vitis-idaea L.)的叶等许多植物中，亦可化学合成。其制备方法主要包括有机合成法、酶转化法、植物组织培养法和天然产物提取法等。

目前，β-熊果苷生产工艺比较成熟，报道也比较多。α-熊果苷的美白效果比β-熊果苷好10倍，主要通过植物提取或生物发酵等方法获得，有关化学合成方法目前文献报导较少，适合工业化生产的方法则更少。

早期国外文献记载，化学合成熊果苷都要经过β-D-五乙酰葡萄糖中间体步骤，与氢醌单苄酯缩合，再脱乙酰基或苯甲酰基而制得熊果苷。如1938年，Justus Liebigs Annalen der Chemie，533，1938报道了以氢醌苯甲酸酯与五乙酰葡萄糖糖苷反应，再脱去保护剂而制得α-熊果苷的方法。

1983年，Chemistry Letters，1983，1487-1488报道了阿卓糖与氢醌在对甲苯磺酸催化下偶联，但收率只有11％。

2001年，专利HR20010190公开了一种以单乙酰氢醌与五乙酰葡萄糖在三氟化硼催化下，回流24h制得其α-糖苷的方法，收率只有48％。

2006年，Carbohydrate Research，341; 11; 2006; 1945 – 1947报道了Lewis酸催化四苯甲酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯与氢醌偶联成α-糖苷的方法，其α/β的比例最高可达到5，但收率略低（56～79％）。

2008年，中国专利CN200810024892报道五苯甲酰基葡萄糖与氢醌在三氟化硼催化下，制得α/β-混合糖苷，其异构体比例α/β＝6.14。

以上方法，制得的均为α/β混合物，需要通过柱层析等分离手段获得单一的异构体，在生产中很难实现。

本发明旨在提供一种生成较高纯度α-糖苷的方法，使得α-熊果苷的制备更容易产业化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备高纯度α-熊果苷的方法，对生产条件、分离纯化要求低，更易实现产业化。

本发明采用的技术方案如下：一种α-熊果苷的合成方法，包括以下步骤：

1） 将对苯二酚、五乙酰葡萄糖、三氟化硼乙醚在一定量的反应介质中加热进行缩合反应，制得熊果苷中间体四乙酰基-4-羟基苯基葡萄糖苷；

2） 将步骤1）的反应液冷却后，碳酸氢钠中和，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，制得α-熊果苷中间体；

3） 将步骤2）制得的α-熊果苷中间体经过加碱水解及重结晶，制得α-熊果苷。

上述方法可以反应式Ⅱ表示：

Ⅱ。

步骤1）也可以由以下过程替代：将α和β-熊果苷中间体，即α和β-四乙酰基-4-羟基苯基葡萄糖苷的混合物、三氟化硼乙醚、一定量的反应介质加热反应。

实际上，本发明方法中，将底物、三氟化硼乙醚及一定量的反应介质加热反应一定时间，可制得较高纯度α-型熊果苷中间体，底物可以为对苯二酚与五乙酰葡萄糖，β-型熊果苷中间体，α和β-型熊果苷中间体的混合体，或者是对苯二酚、五乙酰葡萄糖与熊果苷中间体的混合物。

如原料采用对苯二酚与五乙酰葡萄糖，对苯二酚与五乙酰葡萄糖的摩尔比优选1.2～ 0.8：1；在三氟化硼的催化作用下，先生成α/β-混合糖苷，然后继续反应过程，β-型异构体逐渐转化为α-糖苷。

还可以通过此反应体系反应，将β-型熊果苷中间体转化为α-型而获得较高纯度的单一异构体。即步骤1）也可以是任意的对苯二酚与五乙酰葡萄糖的缩合产物，即任意比例的α和β-熊果苷中间体的混合物加入三氟化硼乙醚催化剂，在一定量的反应介质加热反应实现异构体转化，从而制得高纯度的α-熊果苷中间体。

本发明方法中，所述的反应介质为卤代烷，优选二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等。反应介质的用量 为对苯二酚质量的2～20倍。

本发明方法中，反应温度是在30～80℃进行的，反应的底物可以为对苯二酚与五乙酰葡萄糖、β-型熊果苷中间体或α/β-熊果苷中间体的任意比例的混合物。

步骤1）中，反应时间≥48h，优选反应时间≥72h。

步骤1）的反应产物冷却后，中和、洗涤、干燥、浓缩，可制得高纯度的α-型熊果苷中间体。所述的步骤2）中，α-熊果苷中间体的百分含量≥92%。

所述的步骤3）中，水解可采用一般醋酸酯的水解方法，介质可以为乙醇、甲醇、水、或其混合溶液，碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠或乙醇钠等。

所述的步骤3）中，重结晶方法可采用无水甲醇重结晶两次以上。

本发明的合成方法与现有方法相比，可以提高α/β-糖苷的比例，或将β-型熊果苷中间体转化为α-型熊果苷中间体，所制得的中间体产物中α-型异构体纯度高（≥92%），纯化容易，经过重结晶等方式提纯后，最终产品中α-熊果苷的纯度达到98%以上。本发明方法制备α-熊果苷更易实现工业化生产。

下面通过具体实施例对发明内容作进一步的说明，且发明内容不受实施例的限制。

 

具体实施方式

实施例1

以二氯甲烷为溶剂制备高纯度α-型中间体

氮气保护下，将10g五乙酰葡萄糖、5.64g对苯二酚、10g三氟化硼乙醚及50mL二氯甲烷加入100mL反应瓶，加热回流反应72h，反应液经碳酸氢钠中和，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，浓缩，得浅棕色油状物10.2g，检测其中α-型异构体含量为95.1％。

 

实施例2

以氯仿为溶剂制备高纯度α-型中间体

氮气保护下，将10g五乙酰葡萄糖、5.64g对苯二酚、10g三氟化硼乙醚及50mL氯仿加入100mL反应瓶，加热回流反应48h，反应液经碳酸氢钠中和，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，浓缩，得棕色油状物9.7g，检测其中α-型异构体含量为92.6％。

 

实施例3

实施例1的替代反应

将10g等摩尔比例的α/β-熊果苷中间体的混合体、50mL二氯甲烷、10g三氟化硼乙醚投入100mL烧瓶，操作同实施例1，回流48h，得棕色油状物9.5g，其中α-型异构体含量为95.6％。

 

实施例4

实施例1的替代反应

将10gβ-熊果苷中间体的混合体、50mL二氯甲烷、10g三氟化硼乙醚投入100mL烧瓶，操作同实施例1，回流72h，得棕色油状物9.3g，其中α-型异构体含量为93.9％。

 

实施例5

α-熊果苷的制备

氮气保护下，将以上实施例1制得的中间体5g、无水甲醇50mL投入烧瓶，甲醇钠调节pH值9.0，加热回流6h，稍冷，醋酸中和，活性炭脱色，抽滤，浓缩，少量甲醇重结晶两次，得α-熊果苷2.1g，HPLC检测含量98.2％。

 

实施例6

α-熊果苷的制备

氮气保护下，将以上实施例3制得的中间体5g、水50mL投入烧瓶，氢氧化钠调节pH值9.0，加热回流6h，稍冷，醋酸中和，活性炭脱色，抽滤，浓缩，少量甲醇重结晶两次，得α-熊果苷2.1g，HPLC检测含量98.0％。

Claims (8)

1.一种α-熊果苷的合成方法，包括以下步骤：

1）将底物、三氟化硼乙醚及一定量的反应介质加热至30～80℃反应48h以上，其中底物为对苯二酚和五乙酰葡萄糖，β-型熊果苷中间体，α和β-型熊果苷中间体的混合体，或者是对苯二酚、五乙酰葡萄糖与熊果苷中间体的混合物，所述的熊果苷中间体为四乙酰基-4-羟基苯基葡萄糖苷；

2）将步骤1）的反应液冷却后，中和、洗涤、干燥、浓缩，制得α-型熊果苷中间体；

3）再将步骤2）制得的α-熊果苷中间体加碱水解，重结晶，即得α-熊果苷。

2.根据权利要求1所述的α-熊果苷的合成方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：

1）将对苯二酚、五乙酰葡萄糖、三氟化硼乙醚在一定量的反应介质中加热至30～80℃进行缩合反应，或者将β-型熊果苷中间体或α和β-熊果苷中间体的混合物、三氟化硼乙醚、一定量的反应介质加热至30～80℃反应；反应时间48h以上；

2）将步骤1）的反应液冷却后，碳酸氢钠中和，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，制得α-型熊果苷中间体；

3）再将步骤2）制得的α-熊果苷中间体加碱水解，重结晶，即得α-熊果苷。

3.根据权利要求1或2所述α-熊果苷的合成方法，其特征在于：所述的反应介质为二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。

4.根据权利要求1或2所述α-熊果苷的合成方法，其特征在于：步骤1）中的反应时间≥72h。

5.根据权利要求1或2所述α-熊果苷的合成方法，其特征在于：所述的反应介质的用量为对苯二酚质量的2～20倍。

6.根据权利要求2所述α-熊果苷的合成方法，其特征在于：步骤1）中，所述的对苯二酚与五乙酰葡萄糖的摩尔比为1.2～0.8：1。

7.根据权利要求1或2所述α-熊果苷的合成方法，其特征在于：所述的步骤3）中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠或乙醇钠。

8.根据权利要求1或2所述α-熊果苷的合成方法，其特征在于：所述的步骤3）中，重结晶方法采用无水甲醇重结晶两次以上。