CN102010393A

CN102010393A - 一种5,7-二羟基黄酮的合成方法

Info

Publication number: CN102010393A
Application number: CN 201010537076
Authority: CN
Inventors: 吴永龙; 徐伟; 沈学全; 张伟伟
Original assignee: HANGZHOU FST PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HANGZHOU FST PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2010-11-09
Filing date: 2010-11-09
Publication date: 2011-04-13

Abstract

本发明公开了一种黄酮类化合物、合成方法，具体的说，涉及的是5，7-二羟基黄酮的合成方法。本发明是通过在缩合剂存在下，活性亚甲基化合物乙酰乙酸乙酯与酰化剂苯甲酰氯反应，在活性亚甲基处导入苯甲酰基。再用氯化铵水溶液选择性的水解除去乙酰基，得到苯甲酰乙酸乙酯；再将上述中间体与间苯三酚混合溶解，升温抽真空反应；得到粗品用DMF(二甲基甲酰胺)、乙醇精制，得产品5，7-二羟基黄酮。本发明的优点是原料来源丰富，价廉，反应步骤短，操作简单，并通过反应条件的优化，具有反应步骤短、产率高、成本低、环境污染少等。本发明所制备的产品可用于制药等。

Description

一种5,7-二羟基黄酮的合成方法

技术领域

本发明涉及一种黄酮类化合物、合成方法，具体的说，涉及的是5，7-二羟基黄酮的合成方法。

技术背景

黄酮类化合物是一种植物中分布很广而且重要的多酚类天然产物，几乎存在于所有的绿色植物中，对植物的生长、发育、开花和结果以及抵御异物的侵袭起着重要的作用。其具有广泛的药理活性，虽然不及生物碱作用强，但由于分布广泛，种类繁多，部分化合物在植物中含量高，而且多数化合物容易以结晶形式获得，因此对这类化合物的研究比较广泛和深入，是天然产物中一类重要的化合物。

5，7-二羟基黄酮属黄酮类化合物，中文别名：柯茵；异氧黄酮；又名白杨素，存在于紫葳科植物木蝴蝶[Oroxylum indicum(L.)Vent.]的种子、茎皮，松科植物山白松(Pinusmon-ticola Dougl.)的心木，芒松(P.aristata Engelm.)的心木等植物中，是天然的GABAA受体的活性配体，具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、降血脂、防心脑血管疾病等多种药理学活性。其性质：浅黄色粉末，溶于氢氧化钠碱溶液，室温下溶解于丙酮，微溶于乙醚、乙醇和氯仿，不溶于水。由于天然植物资源的有限性，以及大量采伐植物资源造成生态环境的破坏，使得科学家们很早就开始重视人工合成黄酮系列化合物。

文献报道5，7-二羟基黄酮的合成方法有很多，但大多没有转化成工业化生产。文献报道的合成方法主要有以下几条路线：在文献Synthesis，(6-7)，697；1985中报道了以间苯三酚为原料，经两步酰化、重排、环合、水解五步反应得到5，7-二羟基黄酮，由于多羟基酚的酰化反应收率低，最终该反应的总收率为20～25％。在中国专利CN1475487中报道了以间苯三酚为原料，先与过量的氯乙腈发生苯环上C-酰化反应，在碱作用下，与苯甲醛缩合，调节PH值，在一定的PH值下环合生成5，7-二羟基黄酮，报道三步总收率为50％。该反应要用到具有一定毒性的氯乙腈，对环境污染较大。在另一篇中国专利CN1221726中报道了以1，3，5-三甲氧基苯为原料，经乙酰化反应、缩合、关环和脱甲基三步反应得到5，7-二羟基黄酮，报道的总收率也只有56％。

发明内容

本发明针对现有技术中的不足，提出一种低成本、对环境友好且适合大规模工业化生产的合成方法。

本发明是通过下述技术方案得以实现的：

1)酰化：

在缩合剂存在下，活性亚甲基化合物乙酰乙酸乙酯与酰化剂苯甲酰氯反应，在活性亚甲基处导入苯甲酰基。再用氯化铵水溶液选择性的常温水解除去乙酰基，得到苯甲酰乙酸乙酯。

其中，缩合剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙中的一种或者混合物，优选氢氧化钠；反应温度为0-30℃，反应时间为2-24h；所用的溶剂包括甲醇、乙醇或水，优选水；

具体反应如下：

2)环合：

把上述中间体苯甲酰乙酸乙酯与间苯三酚混合溶解，升温抽真空反应，当升温至152℃，继续加热反应，最高温度控制在156℃左右，累计抽真空反应6小时，反应结束。得到粗品用DMF(二甲基甲酰胺)和乙醇混合溶剂精制，得产品5，7-二羟基黄酮；

具体反应如下：

有益效果：本发明方法以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯为起始原料，自制苯甲酰乙酸乙酯，再与间苯三酚反应，得到5，7-二羟基黄酮。在制备苯甲酰乙酸乙酯中原料来源丰富、易得，反应有较高的收率，同时也避免了危险品的使用，且操作简单。环合反应中，改变了反应条件，收率稳定，得到产品外观好。纵观工艺设计合理，具有反应步骤短、产率高、成本低、环境污染少等优点，技术处于国内领先水平。

具体实施方式

下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的描述，但本发明并不限于该实施例。

实施例1

制备苯甲酰乙酸乙酯

将饮用水投入反应釜，抽入100kg乙酰乙酸乙酯，降温至5±5℃，慢慢滴加氢氧化钠溶液，保温。同时，开始滴加苯甲酰氯，保持釜内温度不超过10℃，pH＞11。滴加完毕，保温5小时。加入氯化铵，25±5℃保温反应8小时。反应完毕，经后处理，得到约150kg苯甲酰乙酸乙酯粗蒸物。用罗茨泵高真空蒸馏一次，得到约133kg淡黄色油状液体。HPLC＞97％，收率为90％。

实施例2

制备苯甲酰乙酸乙酯

将饮用水投入反应釜，抽入100kg乙酰乙酸乙酯，降温至5±5℃，慢慢滴加氢氧化钾溶液，保温。同时，开始滴加苯甲酰氯，保持釜内温度不超过10℃，pH＞11。滴加完毕，保温5小时。加入氯化铵，25±5℃保温反应8小时。反应完毕，经后处理，得到约145kg苯甲酰乙酸乙酯粗蒸物。用罗茨泵高真空蒸馏一次，得到约125kg淡黄色油状液体。HPLC＞97％，收率为84.5％。

实施例3

制备苯甲酰乙酸乙酯

将适量甲醇投入反应釜，抽入100kg乙酰乙酸乙酯，降温至5±5℃，慢慢滴加氢氧化钠溶液，保温。同时，开始滴加苯甲酰氯，保持釜内温度不超过10℃，pH＞11。滴加完毕，保温5小时。加入氯化铵水溶液，25±5℃保温反应8小时。反应完毕，经后处理，得到约120kg苯甲酰乙酸乙酯粗蒸物。用罗茨泵高真空蒸馏一次，得到约108kg淡黄色油状液体。HPLC＞97％，收率为73％。

实施例4

制备苯甲酰乙酸乙酯

将适量乙醇投入反应釜，抽入100kg乙酰乙酸乙酯，降温至5±5℃，慢慢滴加氢氧化钠溶液，保温。同时，开始滴加苯甲酰氯，保持釜内温度不超过10℃，pH＞11。滴加完毕，保温5小时。加入氯化铵水溶液，25±5℃保温反应8小时。反应完毕，经后处理，得到约122kg苯甲酰乙酸乙酯粗蒸物。用罗茨泵高真空蒸馏一次，得到约110kg淡黄色油状液体。HPLC＞97％，收率为74％。

实施例5

环合

将苯甲酰乙酸乙酯与间苯三酚混合溶解，升温抽真空反应，当升温至152℃，继续加热反应，最高温度控制在156℃左右，累计抽真空反应6小时。反应结束，降温到80±5℃(釜内)，加入无水乙醇搅拌，先冷却水冷却，后通冰盐水降温到2±2℃，保温1小时结晶过滤，离心，用少量冷乙醇浸泡30分钟漂洗甩干，得到黄酮粗品。粗品用DMF和乙醇混合溶剂精制，得产品5，7-二羟基黄酮。收率为75％，HPLC≥99％。

Claims

1.一种5，7-二羟基黄酮的合成方法，其特征在于包括下述步骤：

1)酰化反应：

在缩合剂存在下，活性亚甲基化合物乙酰乙酸乙酯与酰化剂苯甲酰氯在溶液中反应，反应温度控制在10℃以下，保温5小时以上；然后用饱和氯化铵水溶液进行常温水解反应，除去乙酰基，得到苯甲酰乙酸乙酯；

其中，缩合剂与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶1～2∶1，缩合剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙中的一种或者混合物，控制pH＞11；水解反应时间为2～24h，所用的溶剂包括甲醇、乙醇或水；

具体反应如下：

2)坏合反应：

把上述中间体苯甲酰乙酸乙酯与间苯三酚混合溶解，苯甲酰乙酸乙酯与间苯三酚的摩尔比为1∶1～2∶1；升温抽真空反应，其中控制反应温度为152℃～156℃，累计抽真空反应6小时，反应结束；得到粗品用二甲基甲酰胺和乙醇混合溶剂精制，得产品5，7-二羟基黄酮；

具体反应如下：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于酰化反应中的缩合剂为氢氧化钠。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于酰化反应中的溶剂为水。