CN104031016A - 一种芹菜素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种芹菜素的合成方法，主要包括两个步骤：制备对羟基苯乙酰乙酸乙酯和制备芹菜素。本发明主要解决了现有方法制备芹菜素成本偏高，生产条件恶劣，不合适大规模工业化生产的问题。该菜素的合成方法路线简单，原料便宜，来源丰富的化学合成制备芹菜素的方法。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及天然产物芹菜素的化学合成方法。
背景技术
芹菜素，又名芹黄素，系统名为5，7，4’-三羟基黄酮，英文名Apigenin结构为：
芹菜素广泛存在于多种水果、蔬菜、豆类和茶叶、玄参科植物水蔓青、寥科虎杖、百合科毛叶藜芦、松科植物中，其中芹菜中含量最高。
芹菜素有很多药理作用，其具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、镇静等作用，其中以其抗肿瘤作用最为突出。与其他黄酮类物质(槲皮素、山奈黄酮)相比，芹菜素具有低毒、无诱变性等特点。芹菜素虽广泛存在于多种水果和蔬菜中，但其在天然产物中含量偏低，如在芹菜中含量为0.002％～0.088％，在五指毛桃中含量为0.044～0.048mg/g，在半边旗全草中含量为0.011％～0.046％，在芫花中含量为0.150％～0.19％在拳卷地钱中含量为0.0057％。因此，以天然植物作为芹菜素提取原料成本偏高。
目前，芹菜素的制备方法主要有以天然植物单体为原料，半合成制备。专利CN100371335提出了以柚皮素为原料，以1，4-二氧环己烷为溶剂，在碱性条件下和碘反应，进行氧化脱氢得到产物。CN1640872直接用天然产物柚皮甙为原料，要么先用溴素为氧化剂进行氧化脱氢得到黄烷酮，然后用酸水解得到芹菜素；或者先在酸中水解得到柚皮素，然后用溴素为氧化剂进行氧化脱氢得到产物芹菜素。
由天然产物为原料半合成的方法制备芹菜素，首先在氧化脱氢时无论是用碘还是溴素，价格都偏高，且用到的脱氢试剂如吡啶，二甲亚砜，1，4-二氧环己烷等价格也高，所以整体成本较高。另外溶剂残留及碘或者溴的残留都不容易达标；而且在酸性水解过程中用到大量的强酸，产生大量的废水。专利CN102079737提供了一种芹菜素的全合成方法。即以2，4-二甲氧基-6-羟基苯乙酮为原料和大茴香醛缩合得到三甲氧基查尔酮，然后氧化关环得到三甲氧基黄酮，最后在强酸如吡啶盐酸盐的作用中高温脱甲基得到产物芹菜素。此方法中，原料2，4-二甲氧基-6-羟基苯乙酮市场上不易购得且价格不低，最后脱甲基部分用到大量的强酸，对设备的腐蚀性大，此路线也不适合工业化生产。
发明内容
本发明提供一种芹菜素的合成方法。主要解决了现有方法制备芹菜素成本偏高，生产条件恶劣，不合适大规模工业化生产的问题。该菜素的合成方法路线简单，原料便宜，来源丰富的化学合成制备芹菜素的方法。
本发明具体技术解决方案如下：
该芹菜素的合成方法包括以下步骤：
1]制备对羟基苯乙酰乙酸乙酯
1.1]将对羟基苯乙酮溶于反应溶剂中，并加入碱性催化剂；
所述反应溶剂为苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、无水乙醇或无水甲醇，反应溶剂用量为对羟基苯乙酮质量的3～8倍；碱性催化剂用量为对羟基苯乙酮摩尔质量的20％～50％；
1.2]在0～25℃环境下向步骤1.1制备的溶液中滴加碳酸二乙酯液，对羟基苯乙酮和碳酸二乙酯的投料比的摩尔质量比为1:1～2；滴完后升温至30～100℃进行反应，直至原料反应完毕，减压回收溶剂至干，加水洗至中性，再用无水硫酸钠对中性液干燥即得到对羟基苯乙酰乙酸乙酯；
2]制备芹菜素
将步骤1制备的对羟基苯乙酰乙酸乙酯和无水间苯三酚在无溶剂条件下，145～155℃反应6～10h，反真空减压直接进行缩合关环得到产物芹菜素；所述对羟基苯乙酰乙酸乙酯和间苯三酚的质量比为1:2。
上述步骤2具体是：
将对羟基苯乙酰乙酸乙酯和无水间苯三酚投入无水环境中升温溶解，并拉真空，真空度大于0.08MPa，温度在145～155℃反应6～10h，反应结束，得到芹菜素粗品用溶剂处理，得到纯品。
上述步骤1中，在15～25℃环境下向步骤1.1制备的溶液中滴加碳酸二乙酯液，对羟基苯乙酮和碳酸二乙酯的投料比的摩尔质量比为1:1～1.1；滴完后升温至50～80℃进行反应，直至原料反应完毕，减压回收溶剂至干，加水洗至中性，再用无水硫酸钠对中性液干燥即得到对羟基苯乙酰乙酸乙酯。
本发明的优点如下：
此方法以原料对羟基苯乙酮和无水间苯三酚为主要原料，两步合成制得产品芹菜素。其中，每一步反应可控好操作，反应稳定，后处理简单，设备利用率高，生产周期短，且收率高，所用到的原料和溶剂都易购，整体下来，生产成本相比其他方法较低，经过生产验证，是一条经济可行，适合工业化生产的路线方法。
具体实施方式：
该芹菜素的合成方法包括以下合成路线和步骤：
本发明的具体技术方案如下：
1]缩合反应(即制备对羟基苯乙酰乙酸乙酯)
对羟基苯乙酮和碳酸二乙酯在碱性条件下缩合制备关键中间体对羟基苯乙酰乙酸乙酯。其中碱性催化剂指钠、醇钠、氢化钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等强碱性催化剂；优选催化剂为醇钠；反应溶剂为苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、无水乙醇，无水甲醇等。优选溶剂为甲苯、无水乙醇或者无水甲醇。
具体操作过程为：
在反应瓶中投料，对羟基苯乙酮和反应溶剂及碱性催化剂，滴加碳酸二乙酯液，滴完料，升温反应直至原料反应完毕，减压回收溶剂至干，加水洗至中性，用无水硫酸钠干燥得到中间体对羟基苯乙酰乙酸乙酯。
其中滴加温度为0～25℃，优选滴加温度为15～25℃；反应温度为30～100℃，优选为50～80℃。对羟基苯乙酮和碳酸二乙酯的投料比为(1:1～1:2)(mol：mol)，优选比例为(1:1～1:1.1)(mol：mol)，催化剂用量为原料对羟基苯乙酮的20％～50％(mol：mol)，溶剂用量为原料对羟基苯乙酮的3～8倍(g：g)。
2]环合反应(即制备芹菜素)
中间体对羟基苯乙酰乙酸乙酯和原料无水间苯三酚在无溶剂下，真空减压直接进行缩合关环得到产物芹菜素。
具体操作位：投料，无水，升温溶解，并拉真空，真空度大于0.08MPa，温度在145～155℃反应6～10h，反应结束，得到芹菜素粗品用溶剂处理，得到纯品。对羟基苯乙酰乙酸乙酯和间苯三酚的投料比为1:2(g：g)。
以下结合具体实施例对本发明进行详述：
1]中间体对羟基苯乙酰乙酸乙酯的合成
实例1反应瓶中投料，对羟基苯乙酮68g，无水甲醇160ml，搅拌溶解，加入甲醇钠9g，搅拌均匀后，室温下，慢慢滴加碳酸二乙酯36g，约2h滴加完。滴完后，升温回流，约7h后，停止反应。减压回收溶剂至近干。降至室温，加水搅拌均匀，分液，无水硫酸钠干燥，得到产物59.5g(收率82％)。
实例2反应瓶中投料，碳酸二乙酯34g，无水甲醇80ml，搅拌均匀，加入甲醇钠12g，室温下，滴加(对羟基苯乙酮68g+80ml)溶液，约3h滴完。加完升温回流，约8h后，停止反应。减压回收溶剂至近干。降至室温，加水搅拌均匀，分液，无水硫酸钠干燥，得到产物56g(收率78％)。
实例3反应瓶中投料，碳酸二乙酯35g，对羟基苯乙酮68g，无水甲醇120ml，搅拌均匀，室温下，滴加甲醇钠甲醇溶液43g，约3h滴完。加完升温回流，约8h后，停止反应。减压回收溶剂至近干。降至室温，加水搅拌均匀，分液，无水硫酸钠干燥，得到产物60.3g(收率84％)。
2]芹菜素的合成
实例1
投料对羟基苯乙酰乙酸乙酯72.5g，间苯三酚36g，搅拌混合均匀，抽真空到0.08MPa，升温到150℃，反应8h，降温至60℃，加入乙醇回流，冷却，出料，粗品乙醇精制得到芹菜素57.9g(收率75％)。
实例2
投料对羟基苯乙酰乙酸乙酯72.5g，间苯三酚36g，搅拌混合均匀，抽真空到0.08MPa，升温到150℃，反应10h，降温至60℃，加入乙醇回流，冷却，出料，粗品乙醇精制得到芹菜素60.2g(收率78％)。
Claims (3)
1.一种芹菜素的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
1]制备对羟基苯乙酰乙酸乙酯
1.1]将对羟基苯乙酮溶于反应溶剂中，并加入碱性催化剂；
所述反应溶剂为苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、无水乙醇或无水甲醇，反应溶剂用量为对羟基苯乙酮质量的3～8倍；碱性催化剂用量为对羟基苯乙酮摩尔质量的20％～50％；
1.2]在0～25℃环境下向步骤1.1制备的溶液中滴加碳酸二乙酯液，对羟基苯乙酮和碳酸二乙酯的投料比的摩尔质量比为1:1～2；滴完后升温至30～100℃进行反应，直至原料反应完毕，减压回收溶剂至干，加水洗至中性，再用无水硫酸钠对中性液干燥即得到对羟基苯乙酰乙酸乙酯；
2]制备芹菜素
将步骤1制备的对羟基苯乙酰乙酸乙酯和无水间苯三酚在无溶剂条件下，145～155℃反应6～10h，反真空减压直接进行缩合关环得到产物芹菜素；所述对羟基苯乙酰乙酸乙酯和间苯三酚的质量比为1:2。
2.根据权利要求1所述的芹菜素的合成方法，其特征在于：所述步骤2具体是：将对羟基苯乙酰乙酸乙酯和无水间苯三酚投入无水环境中升温溶解，并拉真空，真空度大于0.08MPa，温度在145～155℃反应6～10h，反应结束，得到芹菜素粗品用溶剂处理，得到纯品。
3.根据权利要求2所述的芹菜素的合成方法，其特征在于：所述步骤1中，在15～25℃环境下向步骤1.1制备的溶液中滴加碳酸二乙酯液，对羟基苯乙酮和碳酸二乙酯的投料比的摩尔质量比为1:1～1.1；滴完后升温至50～80℃进行反应，直至原料反应完毕，减压回收溶剂至干，加水洗至中性，再用无水硫酸钠对中性液干燥即得到对羟基苯乙酰乙酸乙酯。
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| CN (1) | CN104031016A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105646425A (zh) * | 2014-11-14 | 2016-06-08 | 上海医药工业研究院 | 一种金合欢素的制备方法 |
| CN107686472A (zh) * | 2017-10-13 | 2018-02-13 | 陕西嘉禾药业有限公司 | 一种金圣草黄素的合成方法 |
| CN113557234A (zh) * | 2020-06-19 | 2021-10-26 | 邦泰生物工程(深圳)有限公司 | 一种芹菜素的半合成方法 |
| CN113956226A (zh) * | 2021-11-19 | 2022-01-21 | 南京科技职业学院 | 香芹素的合成方法 |
| CN114478455A (zh) * | 2020-11-12 | 2022-05-13 | 德义制药有限公司 | 一种大麻黄酮类化合物的制备方法 |
| CN114478456A (zh) * | 2020-11-12 | 2022-05-13 | 德义制药有限公司 | 一种大麻黄酮类化合物的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09121829A (ja) * | 1995-11-08 | 1997-05-13 | Japan Tobacco Inc | たばこ香喫味改良剤 |
| CN101463030A (zh) * | 2009-01-09 | 2009-06-24 | 福建深纳生物工程有限公司 | 茴三硫的制备方法 |
| CN101570529A (zh) * | 2008-04-30 | 2009-11-04 | 上海医药工业研究院 | 一种黄酮类化合物的制备方法及所用中间体 |
| CN102010393A (zh) * | 2010-11-09 | 2011-04-13 | 杭州福斯特药业有限公司 | 一种5,7-二羟基黄酮的合成方法 |
| CN102079737A (zh) * | 2010-12-31 | 2011-06-01 | 昆明理工大学 | 一种制备芹菜素的方法 |
-
2014
- 2014-06-24 CN CN201410288991.8A patent/CN104031016A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09121829A (ja) * | 1995-11-08 | 1997-05-13 | Japan Tobacco Inc | たばこ香喫味改良剤 |
| CN101570529A (zh) * | 2008-04-30 | 2009-11-04 | 上海医药工业研究院 | 一种黄酮类化合物的制备方法及所用中间体 |
| CN101463030A (zh) * | 2009-01-09 | 2009-06-24 | 福建深纳生物工程有限公司 | 茴三硫的制备方法 |
| CN102010393A (zh) * | 2010-11-09 | 2011-04-13 | 杭州福斯特药业有限公司 | 一种5,7-二羟基黄酮的合成方法 |
| CN102079737A (zh) * | 2010-12-31 | 2011-06-01 | 昆明理工大学 | 一种制备芹菜素的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 肖旻: "具有生物活性的天然产物芹菜素的合成与纯化的相关研究", 《浙江大学硕士学位论文》 * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105646425A (zh) * | 2014-11-14 | 2016-06-08 | 上海医药工业研究院 | 一种金合欢素的制备方法 |
| CN105646425B (zh) * | 2014-11-14 | 2019-05-14 | 上海医药工业研究院 | 一种金合欢素的制备方法 |
| CN107686472A (zh) * | 2017-10-13 | 2018-02-13 | 陕西嘉禾药业有限公司 | 一种金圣草黄素的合成方法 |
| CN113557234A (zh) * | 2020-06-19 | 2021-10-26 | 邦泰生物工程(深圳)有限公司 | 一种芹菜素的半合成方法 |
| CN113557234B (zh) * | 2020-06-19 | 2023-12-01 | 邦泰生物工程(深圳)有限公司 | 一种芹菜素的半合成方法 |
| CN114478455A (zh) * | 2020-11-12 | 2022-05-13 | 德义制药有限公司 | 一种大麻黄酮类化合物的制备方法 |
| CN114478456A (zh) * | 2020-11-12 | 2022-05-13 | 德义制药有限公司 | 一种大麻黄酮类化合物的制备方法 |
| WO2022099930A1 (zh) * | 2020-11-12 | 2022-05-19 | 德义制药有限公司 | 一种大麻黄酮类化合物的制备方法 |
| WO2022099931A1 (zh) * | 2020-11-12 | 2022-05-19 | 德义制药有限公司 | 一种大麻黄酮类化合物的制备方法 |
| CN113956226A (zh) * | 2021-11-19 | 2022-01-21 | 南京科技职业学院 | 香芹素的合成方法 |
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