CN109369593A

CN109369593A - 一种山奈酚的制备方法

Info

Publication number: CN109369593A
Application number: CN201811455271.0A
Authority: CN
Inventors: 肖金霞; 郭文华; 杨雪峰; 杨晓东
Original assignee: SHAANXI JIAHE PHYTOCHEM CO Ltd
Current assignee: SHAANXI JIAHE PHYTOCHEM CO Ltd
Priority date: 2018-11-30
Filing date: 2018-11-30
Publication date: 2019-02-22
Anticipated expiration: 2038-11-30
Also published as: CN109369593B

Abstract

本发明涉及一种原料药物的合成方法，具体涉及一种山奈酚的制备方法。为解现有技术从植物中分离纯化山奈酚时，存在对植物资源和溶剂的浪费均较大，而山奈酚全合成方法存在合成路线长、步骤多、收率低、难以达到工业化生产要求的技术问题，本发明提供了一种山奈酚的制备方法，选用二氢杨梅素作为起始原料，经过水解、催化闭环、氧化三步反应得到山奈酚粗品，将山奈酚粗品纯化精制得到质量合格的山奈酚精品。采用本发明的方法制备山奈酚，原料易得，操作简单，成本低，适用于工业化生产。

Description

一种山奈酚的制备方法

技术领域

本发明涉及一种原料药物的合成方法，具体涉及一种山奈酚的制备方法。

背景技术

山奈酚，英文名为：Kaempferol，化学名为：5,7,4’-三羟基黄酮醇，别名莰菲醇、百蕊草素Ⅲ、山柰酚-3、山柰黄酮醇。山奈酚主要来源于姜科植物山奈(Kaempfer riagalangal L)的根茎，此外，山奈酚还广泛存在于各种水果、蔬菜及饮料中，目前已经可以从茶叶、椰菜、亚榛子、蜂胶、柚子等绿色植物中提取得到山奈酚的纯品。山奈酚作为最常见的黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗菌等多种生物学功能，且安全无毒，在食品和医药领域具有良好的应用前景。

山奈酚的分子式为C₁₅H₁₀O₆，分子量为286.24，CAS号为520-18-3。山奈酚的结构式如下：

目前，山奈酚主要是从上述植物中分离纯化得到。但是由于这些植物中山奈酚含量较低，因而难以得到高含量的山奈酚纯品，且现有的提取方法对植物资源和溶剂的浪费均较大。虽然目前也有关于山奈酚全合成方法的报道，但是由于全合成方法的合成路线长，步骤多，收率低，目前这些方法尚停留在实验室阶段，难以达到工业化的要求，满足不了市场需求。

发明内容

为解决现有技术从植物中分离纯化山奈酚时，存在对植物资源和溶剂的浪费均较大，而山奈酚全合成方法存在合成路线长、步骤多、收率低、难以达到工业化生产要求的技术问题，本发明提供了一种山奈酚的制备方法。

本发明的发明构思是：选用二氢杨梅素作为起始原料，经过水解、催化闭环、氧化三步反应得到山奈酚粗品，再经过纯化精制得到质量合格的山奈酚精品。具体合成路线为：

上述合成路线中的主要原料为二氢杨梅素和对羟基苯甲醛。其中，二氢杨梅素，化学名为5,7,3',4',5'-五羟基二氢黄酮醇，可以由植物原料藤茶中提取得到。藤茶是一种葡萄科蛇葡萄属植物，其主要分布在湖北、湖南、广州、广西、江西、福建等省份，资源丰富。藤茶中含有丰富的黄酮(以二氢杨梅素为主)、藤茶多糖、藤茶多酚等成分，其中二氢杨梅素含量在30％左右。由于藤茶来源丰富且其中二氢杨梅素含量较高，所以由二氢杨梅素制备山奈酚，原料简单易得且技术成熟。对羟基苯甲醛又名尼泊金醛，价格便宜，是常用化工原料，市场供应充足。

二氢杨梅素，在一定的碱性条件下发生水解反应，得到羟基苯乙酮中间体(即2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰)；羟基苯乙酮再与对羟基苯甲醛催化环合生成二氢山奈酚，二氢山奈酚经过氧化反应得到山奈酚粗品，最后精制得到含量98％以上的纯品。

为实现上述目的，本发明提供的技术解决方案如下：

一种山奈酚的制备方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：

1)水解制备羟基苯乙酮中间体

1.1)将二氢杨梅素和碱性溶液混合均匀，升温回流，进行水解反应；反应结束后，降至室温，向反应液中滴加酸性溶液调节pH至6～7，静置、过滤得淡黄色粘状固体；

1.2)向步骤1.1)所得的淡黄色粘状固体中加醇回流，过滤、干燥，得到羟基苯乙酮中间体(即生成2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰)；

2)催化闭环制备二氢山奈酚粗品

2.1)向步骤1.2)所得的羟基苯乙酮中间体中加入有机溶剂将其溶解；

2.2)向步骤2.1)的溶液中加入催化量的脯氨酸，升温并保持温度不变，缓慢滴加对羟基苯甲醛溶液；滴加完成后，再次升温回流，进行催化闭环反应；其中，所述对羟基苯甲醛溶液由对羟基苯甲醛与有机溶剂配制而成，该有机溶剂与步骤2.1)中的有机溶剂相同；

2.3)待催化闭环反应结束后，降至室温，加入冰乙酸溶液搅拌待固体析出，静置过滤，将滤饼水洗至中性并干燥，得到二氢山奈酚粗品，直接进行下步反应；

3)氧化制备山奈酚

向步骤2.3)中得到的二氢山奈酚粗品中加入反应溶剂搅拌均匀，加入无水碳酸钾，通入氧气，升温至回流，进行氧化反应；反应结束后，降至室温，静置，过滤、干燥、水洗打浆，得到山奈酚。

进一步地，所述步骤1.1)中，所述二氢杨梅素采用液相含量为98％以上的二氢杨梅素，所述碱性溶液采用质量浓度均为15％～25％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，其用量为所述二氢杨梅素质量的7～15倍；所述酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。

进一步地，为了得到高纯度的羟基苯乙酮中间体，为后续制备提供较好的反应基础，所述步骤1.2)的具体步骤为，将所述淡黄色粘状固体首先加醇回流，然后趁热过滤、收集固体，将收集到的固体再次加醇回流打浆，室温下静置、过滤、干燥，得到羟基苯乙酮中间体；其中，两次回流所用的醇均为甲醇或乙醇，每次醇的用量均为淡黄色粘状固体质量的3～5倍。

进一步地，步骤2.1)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺(即DMF)；所述有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。

进一步地，步骤2.2)中，所述脯氨酸的用量为羟基苯乙酮中间体质量的10％～20％；所述对羟基苯甲醛与羟基苯乙酮中间体的摩尔比为0.8～1.2：1；对羟基苯甲醛溶液的滴加温度为65℃～85℃；滴加完毕的反应温度为70℃～100℃。

进一步地，步骤2.1)和步骤2.2)中有机溶剂质量之和为所述羟基苯乙酮中间体质量的3～8倍。

进一步地，步骤2.3)中，所述冰乙酸溶液的质量浓度为5％～15％，其用量为步骤2.1)和步骤2.2)中有机溶剂质量之和的3～5倍。

进一步地，步骤3)中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇或水，该反应溶剂用量为二氢山奈酚粗品质量的5-10倍，所述无水碳酸钾的加入量以保证反应液的pH控制在7-8。

进一步地，步骤3)中，所述反应溶剂为乙醇，其体积浓度为60％-80％。

进一步地，为了更好地控制反应进度，对步骤1.1)中的水解反应、步骤2.2)中的催化闭环反应以及步骤3)中的氧化反应均采用高效液相色谱监控，以产物不再增多为反应终点。

本发明相比现有技术的有益效果：

相比于从植物中分离纯化得到山奈酚的制备方法，本发明采用半合成法，节约了植物资源和溶剂，降低了成本，且对环境友好污染少；相比于现有的全合成法，本发明采用的半合成法具有合成路线短、步骤少、收率高的优点。总体而言，采用本发明的半合成法制备山奈酚，原料易得，操作简单，成本低，环境友好污染少，适用于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

1)水解制备羟基苯乙酮中间体

1.1)将30g含量98％以上的二氢杨梅素投入反应器中，再加入质量分数为15％的氢氧化钠溶液400g，搅拌混合均匀，升温回流，进行水解反应；高效液相色谱监控，以羟基苯乙酮中间体不再增加为反应控制终点，2h后，停止反应。降温至30℃，向反应液中缓慢滴加50％的盐酸溶液，调节pH至6.2左右，搅拌2h、静置1h、过滤，得到淡黄色粘状固体。

1.2)向步骤1.1)所得淡黄色粘状固体中加入95％乙醇150g，升温回流1h，然后趁热过滤得到固体，再向该固体中加入95％的乙醇90g，再次升温回流打浆1h，降至室温，静置2h，然后过滤、干燥，得到淡黄色固体，即羟基苯乙酮中间体(2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰)17.8g。

2)催化闭环制备二氢山奈酚粗品

2.1)将步骤1.2)反应得到的羟基苯乙酮中间体17.8g投入到反应瓶中，加入DMF92g，搅拌使得羟基苯乙酮中间体完全溶解。

2.2)向步骤2.1)的溶液中加入脯氨酸3.55g，升温至65℃并保持温度不变，将13.9g对羟基苯甲醛用20g DMF溶解后缓慢滴加到反应瓶中，约2h滴完。滴完后将温度上升至70℃保温，进行催化闭环反应，高效液相色谱监控，以二氢山奈酚中间体不再增加为反应控制终点，约7h后反应结束。

2.3)将步骤2.2)所得的溶液降至室温，加入5％的冰乙酸溶液350g，搅拌2h，慢慢析出固体。过滤，将滤饼用水洗至中性并干燥，得到二氢山奈酚粗品27.6g。

3)氧化制备山奈酚

将步骤2.3)所得的二氢山奈酚粗品27.6g投入反应瓶中，加入65％的乙醇275ml，搅拌均匀，再加入无水碳酸钾6g，通入氧气，然后升温回流，进行氧化反应，高效液相色谱监控，以山奈酚不再增加为反应控制终点，约8h后反应结束。降至室温并放置过夜，过滤，得到黄色固体，再加入水200g，回流2h后过滤，滤饼水洗并干燥，得到山奈酚22.3g，含量98％(HPLC)。

实施例2

1)水解制备羟基苯乙酮中间体

1.1)将30g含量98％以上的二氢杨梅素投入反应器中，再加入质量分数为17.5％的氢氧化钠溶液325g，搅拌混合均匀，升温回流，进行水解反应；高效液相色谱监控，以羟基苯乙酮中间体不再增加为反应控制终点，2h后，停止反应。降温至30℃，并向反应液中缓慢滴加50％的盐酸溶液，调节pH至6.5左右，搅拌2h、静置1h、过滤，得到淡黄色粘状固体。

1.2)向步骤1.1)所得淡黄色粘状固体中加入95％乙醇145g，升温回流1h，然后趁热过滤得到固体，再向该固体中加入95％的乙醇100g，再次升温回流打浆1h，降至室温，静置2h，然后过滤、干燥，得到淡黄色固体，即羟基苯乙酮中间体(2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰)19.6g。

2)催化闭环制备二氢山奈酚粗品

2.1)将步骤1.2)反应得到的羟基苯乙酮中间体19.6g投入到反应瓶中，加入DMF80g，搅拌使得羟基苯乙酮中间体完全溶解。

2.2)向步骤2.1)的溶液中加入脯氨酸1.96g，升温至75℃并保持温度不变，将15.5g对羟基苯甲醛用25g DMF溶解后缓慢滴加到反应瓶中，约2h滴完。滴完后将温度上升至80℃保温，进行催化闭环反应，高效液相色谱监控，以二氢山奈酚中间体不再增加为反应控制终点，约7h后反应结束。

2.3)将步骤2.2)所得的溶液降至室温，加入5％的冰乙酸溶液520g，搅拌2h，慢慢析出固体。过滤，将滤饼用水洗至中性并干燥，得到二氢山奈酚粗品28.6g。

3)氧化制备山奈酚

将步骤2.3)所得的二氢山奈酚粗品28.6g投入反应瓶中，加入80％的乙醇150ml，搅拌均匀，再加入无水碳酸钾6.3g，通入氧气，然后升温回流，进行氧化反应，高效液相色谱监控，以山奈酚不再增加为反应控制终点，约7h后反应结束。降至室温并放置过夜，过滤，得到黄色固体，再加入水200g，回流2h后过滤，滤饼水洗并干燥，得到山奈酚22.3g，含量98％(HPLC)。

实施例3

1)水解制备羟基苯乙酮中间体

1.1)将30g含量98％以上的二氢杨梅素投入反应器中，再加入质量分数为20％的氢氧化钠溶液210g，搅拌混合均匀，升温回流，进行水解反应；高效液相色谱监控，以羟基苯乙酮中间体不再增加为反应控制终点，约1.5h后，停止反应。降温至30℃，并向反应液中缓慢滴加50％的盐酸溶液，调节pH至6.3左右，搅拌2h、静置1h、过滤，得到淡黄色粘状固体。

1.2)向步骤1.1)所得淡黄色粘状固体中加入95％乙醇100g，升温回流1h，然后趁热过滤得到固体，再向该固体中加入95％的乙醇120g，再次升温回流打浆1h，降至室温，静置2h，然后过滤、干燥，得到淡黄色固体，即羟基苯乙酮中间体(2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰)16.7g。

2)催化闭环制备二氢山奈酚粗品

2.1)将步骤1.2)反应得到的羟基苯乙酮中间体16.7g投入到反应瓶中，加入DMF56g，搅拌使得羟基苯乙酮中间体完全溶解。

2.2)向步骤2.1)的溶液中加入脯氨酸2.7g，升温至75℃并保持温度不变，将11.0g对羟基苯甲醛用25g DMF溶解后缓慢滴加到反应瓶中，约2h滴完。滴完后将温度上升至80℃保温，进行催化闭环反应，高效液相色谱监控，以二氢山奈酚中间体不再增加为反应控制终点，约7h后反应结束。

2.3)将步骤2.2)所得的溶液降至室温，加入5％的冰乙酸溶液300g，搅拌2h，慢慢析出固体。过滤，将滤饼用水洗至中性并干燥，得到二氢山奈酚粗品24.8g。

3)氧化制备山奈酚

将步骤2.3)所得的二氢山奈酚粗品24.8g投入反应瓶中，加入80％的乙醇180ml，搅拌均匀，再加入无水碳酸钾6g，通入氧气，然后升温回流，进行氧化反应，高效液相色谱监控，以山奈酚不再增加为反应控制终点，约8h后反应结束。降至室温并放置过夜，过滤，得到黄色固体，再加入水180g，回流2h后过滤，滤饼水洗并干燥，得到山奈酚19.8g，含量98％(HPLC)。

实施例4

1)水解制备羟基苯乙酮中间体

1.1)将30g含量98％以上的二氢杨梅素投入反应器中，再加入质量分数为17.5％的氢氧化钠溶液450g，搅拌混合均匀，升温回流，进行水解反应；高效液相色谱监控，以羟基苯乙酮中间体不再增加为反应控制终点，约2.5h后，停止反应。降温至30℃，向反应液中缓慢滴加50％的盐酸溶液，调节pH至6.3左右，搅拌2h、静置1h、过滤，得到淡黄色粘状固体。

1.2)向步骤1.1)所得淡黄色粘状固体中加入95％乙醇150g，升温回流1h，然后趁热过滤得到固体，再向该固体中加入95％的乙醇120g，再次升温回流打浆1h，降至室温，静置2h，然后过滤、干燥，得到淡黄色固体，即羟基苯乙酮中间体(2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰)21.9g。

2)催化闭环制备二氢山奈酚粗品

2.1)将步骤1.2)反应得到的羟基苯乙酮中间体21.9g投入到反应瓶中，加入四氢呋喃88g，搅拌使得羟基苯乙酮中间体完全溶解。

2.2)向步骤2.1)的溶液中加入脯氨酸3.3g，升温至85℃并保持温度不变，将11.8g对羟基苯甲醛用30g四氢呋喃溶解后缓慢滴加到反应瓶中，约2h滴完。滴完后将温度上升至100℃保温，进行催化闭环反应，高效液相色谱监控，以二氢山奈酚中间体不再增加为反应控制终点，约7h后反应结束。

2.3)将步骤2.2)所得的溶液降至室温，加入5％的冰乙酸溶液380g，搅拌2h，慢慢析出固体。过滤，将滤饼用水洗至中性并干燥，得到二氢山奈酚粗品36.3g。

3)氧化制备山奈酚

将步骤2.3)所得的二氢山奈酚粗品36.3g投入反应瓶中，加入70％的乙醇185ml，搅拌均匀，再加入无水碳酸钾6.8g，通入氧气，然后升温回流，进行氧化反应，高效液相色谱监控，以山奈酚不再增加为反应控制终点，约8h后反应结束。降至室温并放置过夜，过滤，得到黄色固体，再加入水180g，回流2h后过滤，滤饼水洗并干燥，得到山奈酚23.4g，含量98％(HPLC)。

以上各个实施例的步骤1.1)中的水解反应、步骤2.2)中的催化闭环反应以及步骤3)中的氧化反应均采用高效液相色谱监控，以产物不再增多为反应终点，所述高效液相色谱监控采用的检测仪器和条件为：

仪器：岛津CTO-15C；

色谱柱：LunaC18,4.6mm×250mm,5μm；

流动相：1％磷酸溶液：甲醇＝40:60；

柱温：25℃；

流速：1.0mL/min；

检测波长：350nm。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，对于本领域的普通专业技术人员来说，可以对前述各实施例所记载的具体技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所保护技术方案的范围。

Claims

1.一种山奈酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)水解制备羟基苯乙酮中间体

1.2)步骤1.1)所得的淡黄色粘状固体加醇回流，过滤、干燥，得到羟基苯乙酮中间体；

2)催化闭环制备二氢山奈酚粗品

2.3)待催化闭环反应结束后，降至室温，加入冰乙酸溶液搅拌待固体析出，静置过滤，将滤饼水洗至中性并干燥，得到二氢山奈酚粗品；

3)氧化制备山奈酚

向步骤2.3)中得到的二氢山奈酚粗品中加入反应溶剂搅拌均匀，加入无水碳酸钾，通入氧气，升温至回流，进行氧化反应；反应结束后，降至室温，静置、过滤、干燥、水洗打浆，得到山奈酚。

2.根据权利要1所述的山奈酚的制备方法，其特征在于：步骤1.1)中，所述二氢杨梅素采用液相含量为98％以上的二氢杨梅素，所述碱性溶液采用质量浓度均为15％～25％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，其用量为所述二氢杨梅素质量的7～15倍；所述酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。

3.根据权利要2所述的山奈酚的制备方法，其特征在于：所述步骤1.2)的具体步骤为，将所述淡黄色粘状固体首先加醇回流，然后趁热过滤、收集固体，将收集到的固体再次加醇回流打浆，室温下静置、过滤、干燥，得到羟基苯乙酮中间体；

其中，两次回流所用的醇均为甲醇或乙醇，每次醇的用量均为淡黄色粘状固体质量的3～5倍。

4.根据权利要3所述的山奈酚的制备方法，其特征在于：步骤2.1)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要4所述的山奈酚的制备方法，其特征在于：步骤2.2)中，所述脯氨酸的用量为羟基苯乙酮中间体质量的10％～20％；

所述对羟基苯甲醛与羟基苯乙酮中间体的摩尔比为0.8～1.2：1；

对羟基苯甲醛溶液的滴加温度为65℃～85℃；滴加完毕的反应温度为70℃～100℃。

6.根据权利要5所述的山奈酚的制备方法，其特征在于：步骤2.1)和步骤2.2)中有机溶剂质量之和为所述羟基苯乙酮中间体质量的3～8倍。

7.根据权利要6所述的山奈酚的制备方法，其特征在于：步骤2.3)中，所述冰乙酸溶液的质量浓度为5％～15％，其用量为步骤2.1)和步骤2.2)中有机溶剂质量之和的3～5倍。

8.根据权利要7所述的山奈酚的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇或水，该反应溶剂用量为二氢山奈酚粗品质量的5-10倍，所述无水碳酸钾的加入量以保证反应液的pH控制在7-8。

9.根据权利要8所述的山奈酚的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述反应溶剂为乙醇，其体积浓度为60％-80％。

10.根据权利要求1-9任一项所述的山奈酚的制备方法，其特征在于：对步骤1.1)中的水解反应、步骤2.2)中的催化闭环反应以及步骤3)中的氧化反应均采用高效液相色谱监控，以产物不再增多为反应终点。