CN105407863A - 含熊果苷衍生物的皮肤美白用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含下述化学式(1)熊果苷衍生物为有效成分的皮肤美白用化妆品原料组合物和皮肤色素沉着疾病及预防用药学组合物。[化学式1]依据本发明，使用含所述熊果苷衍生物为有效成分的皮肤美白用化妆品原料组合物、皮肤色素沉着疾病及预防用药学组合物时，通过酪氨酸酶的活性抑制效果及黑色素生物合成的抑制效果，可实现卓越的美白效果，并且具有卓越的稳定性，可适用于化妆品原料及药学组合物。

Description

含熊果苷衍生物的皮肤美白用组合物

技术领域

本发明涉及一种含熊果苷衍生物的皮肤美白用组合物，尤其是一种含下述化学式(1)熊果苷衍生物为有效成分的皮肤美白用化妆品原料组合物、皮肤色素沉着疾病及预防用药学组合物。

[化学式1]

背景技术

黑痣、雀斑等这些出现在皮肤上的色素沉着是因为表皮内的黑色素的增加，决定皮肤颜色的重要原因也是黑色素。存在于表皮基底层内的黑素小体在小器官内生成黑色素。因紫外线发生间接分裂并活性化。被活性化的里酪氨酸酶的合成被促进，黑色素的生成被亢进，使其搬运排出到表皮。(V.J.HearingandM.Jimenez.,Int.J.Biochem,19(20),p.1141,1987.,I.Koiso.,FragranceJ.6,p39,1990).自然生成的黑色素是难溶性碱黑色黑色素(新黑色素)和可溶性碱黄色至赤色黑色素(嗜黑色素)的混合物。(Y.Tomita.,FragranceJ,6,p20,1990.)一般说的黑色素聚合物多是指新黑色素,依据Prota(G.Prota.,J.Invest.Dermatol.,75,p122,1980.)及Pavel(S.Paveletal.,CancerDetectionandPrevention,6,p311.,1983.)等的研究，新黑色素不仅是指一直以来被认为的新黑色素的5,6-二羟基吲哚,也是指另外的黑色素单体5,6-二羟基-2-吲哚甲酸，或者各种由黑色素中间代谢产物而生成的物质。黑素小体内的黑色素形成过程是酪氨酸被酪氨酸酶氧化，变为多巴→多巴醌→多巴色素→5,6-二羟基吲哚→吲哚-5,6-醌，接下来由吲哚-5,6-醌的聚合作用而生成黑色素。其中酪氨酸酶参与了酪氨酸-多巴醌，之后主要是靠自然氧化。众所周知，日光浴等产生的色素沉着，即黑化现象是由于太阳光线中紫外线使黑色素生成增加的结果。到目前为止,从抑制黑素细胞内黑色素生成过程的作用原理来看,大致分为两类,一种是根据黑素细胞的细胞毒性导致抑制黑色素生成的原理,还有一种是通过妨碍黑素细胞内的黑色素形成,使黑色素生成的抑制作用产生的原理。根据最近发表的事实来看,参与黑色素生物合成的重要的酶不只是酪氨酸酶,还有酪氨酸酶相关蛋白1(Tyrosinaserelatedprotein1；TRP-1)及酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2,Dopachrometautomerase)也参与了黑色素细胞的形成，对此已有相关发表。因此开发出妨碍这些酶的物质,也是一种防止皮肤色素沉着的方法(MarmolV.atal.,FEBSLetter,327,p.307,1993；WinderA.J.atal.,PigmentCellResearch,7,p.305,1994)。

到目前为止,所知道的开发出的酪氨酸酶活性的抑制剂有:关于酪氨酸酶活性位点的铜离子的螯合物形成物质,使醌类还原成苯酚类的维生素C或者曲酸等的还原剂,还有使酪氨酸酶本身发生变形的二硫化物等。此外,还有对苯二酚,视黄醇或者氢化可的松等可以妨碍酪氨酸酶活性并具有美白效果的物质。

但是，目前还没有发现本发明的p-hydroxyphenyl2,3,4,6-tetra-O-acethyl-β

-D-glucoside皮肤美白化妆品原料组合物及预防色素沉淀的药性组合物，本发明的熊果苷衍生物是p-hydroxyphenyl2,3,4,6-tetra-O-acethyl-β

-D-glucoside，具有皮肤美白效果及皮肤色素沉淀治疗效果，该效果得到确认。

发明的内容

【要解决的课题】

本发明的主要目的是提供一种通过酪氨酸酶的活性抑制效果及黑色素的生物合成抑制效果，实现卓越的美白效果,并具有卓越的稳定性的含有优秀的熊果苷衍生物的皮肤美白用组合物。

本发明的第二目的是提供一种含有利用所述熊果苷衍生物的皮肤美白用组合物，以熊果苷衍生物作为有效成分的皮肤美白用的化妆品原料。

本发明的第三目的是提供一种含有所述熊果苷衍生物的皮肤美白用组合物，以熊果苷衍生物作为有效成分，用于治疗色素沉着疾病及预防用的药学组合物。

【课题的解决手段】

依据本发明的特性,本发明提供一种以下述化学式(1)的熊果苷衍生物作为有效成分的皮肤美白用的化妆品原料组合物。

[化学式1]

本发明中的所述熊果苷衍生物是p-hydroxyphenyl2,3,4,6-tetra-O-acethyl-β-D-glucoside,熊果苷衍生物可用公知的多种有机化学方法合成制得(参考韩国专利公开号第2002-0095422号)，并不局限于此。

本发明中的所述熊果苷衍生物占组合物总量的比例为0.00001～50重量％,优选为0.1～5重量％。使用的熊果苷衍生物不到0.1％时，效果甚微。

本发明中的所述熊果苷衍生物，妨碍酪氨酸酶的活性或抑制黑色素的生物合成，具有皮肤美白效果。

依据本发明的实验例,本发明的熊果苷衍生物比起作为美白机能性原料而使用的熊果苷，显示了更卓越的酪氨酸酶活性抑制效果(表1)和黑色素生物合成抑制效果(表3)。通过这样的结果,我们可以知道本发明的熊果苷衍生物可以作为卓越的美白用化妆品原料组合物使用。

此外,本发明实验例的熊果苷衍生物的温度稳定性评价(表4)及光稳定性评价(表5)中，与被用于美白机能性原料的熊果苷的易变色相反，本发明的熊果苷衍生物完全没有变色。从这样的结果可以看出,本发明的熊果苷衍生物作为化妆品原料稳定，可以确认稳定性得到了改善。

本发明中所述组合物可应用于由乳液、柔肤水、爽肤水、敛肤水、润肤露、牛奶乳液、保湿乳液、营养乳液、按摩霜、营养霜、保湿霜、护手霜、粉底霜、精华素、营养精华、面膜、肥皂、洁面乳、洁肤露、洁肤霜、润体乳或沐浴乳组成的群组中的任何一款剂型。

本发明的化妆品原料包括由水溶性维生素、油溶性维生素、高分子肽、高分子多糖、鞘脂类及海藻精华所组成的群组中所选择的组合物。

本发明的化妆品原料中可以配合所述必需的成分，也可根据需要配合可添加到一般化妆品原料中的其他成分。

此外，可以添加的配合成分有油脂成分、保湿剂、润肤剂、表面活性剂、有机及无机颜料、有机主体、紫外线吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、植物提取物、pH调节剂、乙醇、色素、香料、血液循环促进剂、冷却剂、止汗剂、超纯水等。

此外,可以添加的配合成分并不局限于所述成分，所述的任何成分均可在不损害本发明的目的及效果的范围内进行配合,但是优选比例是占总重量的0.01～5重量％,更优选的比例是0.01～3重量％。

根据本发明的其他特性,本发明提供以下述化学式(1)的熊果苷衍生物作为有效成分的用于治疗皮肤色素沉着疾病及预防用的药学组合物。

[化学式1]

本发明中提及的所述皮肤色素沉着的疾病是在由于黑色素的合成增加所致，在皮肤局部发生的黄褐斑,雀斑,黑点,痣以及由药物导致的色素沉着,发炎后的色素沉着,以及皮肤炎所发生的过色素沉着中所选择的一种以上的疾病。

本发明中提及的所述熊果苷衍生物占组合物总重量的0.1～50重量％。熊果苷衍生物的使用量不足0.1％时，效果甚微。

本发明中提及的所述熊果苷衍生物妨碍酪氨酸酶的活性或抑制黑色素的生物合成，对皮肤起到美白的效果。

根据本发明的实验例,本发明的熊果苷衍生物是美白机能性原料，比起被使用的熊果苷来，显示了更好的抑制酪氨酸酶活性的效果(表1)及抑制黑色素生物合成的效果(表3)。通过所述结果可知,本发明的熊果苷衍生物可以用于治疗皮肤色素沉着疾病及预防用的药学组合物。

本发明中提及的所述药学组合物可用于霜,凝胶,贴片,喷雾,软膏,硬膏,乳液,搽剂,糊剂或泥敷剂的剂型。

本发明中的含有熊果苷衍生物的药学组合物除了可用于所述剂型外，可以用于相关行业的通常的任何一种剂型,根据使用方法可以制成所需的形态,特别是给哺乳动物用药后，可以提供活性成分的快速、持续或者延迟的排放，采用相关行业已公告的方法进行剂型化是很好的选择。具体剂型举例为颗粒剂(GRANULES),乳液剂(LPTIONS),搽剂(LINIMENTS),柠檬剂(LEMONADES),芳香水剂(AROMATICWATERS),散剂(POWDERS),糖浆剂(SYRUPS),眼膏剂(OPHTALMICOINTMENTS),水剂(LIQUIDSANDSOLUTIONS),喷雾剂(AEROSOLS),浸膏剂(EXTRACTS),凝露剂(ELIXIRS),软膏剂(OINTMENTS),流浸膏剂(FLUIDEXTRACTS),乳剂(EMULSIONS),悬浮剂(SUSPESIONS),汤剂(DECOCTIONS),浸剂(INFUSIONS),滴眼液剂(OPHTHALMICSOLUTIONS),片剂(TABLETS),唑剂(SUPPOSITIORIES),注射剂(INJECTIONS),醑剂(SPIRITS),泥敷剂(CATAPLSMA),胶囊剂(CAPSULES),霜(CREAMS),锭剂(TROCHES),酊剂(TINCTURES),糊剂(PASTES),丸剂(PILLS),软质或硬质的胶囊等。

本发明中的以熊果苷衍生物为有效成分的、用于治疗皮肤色素沉着疾病或预防用的药学组合物,除有效成分外，还包括可用于药剂学的载体,稀释剂或赋形剂,可以使用的载体,赋形剂或稀释剂有乳糖,右旋糖,蔗糖,山梨醇,甘露醇,木糖醇,赤藓糖醇,麦芽糖醇,淀粉,Acacia橡胶,藻朊酸盐,明胶,磷酸钙,硅酸钙,纤维素,甲基纤维素,微晶纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,水,羟基苯甲酸甲酯,丙基羟基苯甲酸酯,滑石,硬脂酸镁及矿物油中一种以上。

依据本发明，以熊果苷衍生物为有效成分的用于治疗皮肤色素沉着疾病及预防用的药学组合物的合适投入量虽然因患者的情况，体重,发病的程度,药物形态,投入途径及时间的不同而不同,可以按照相关行业来进行合适的选择。但是，为了获得合适的效果，本发明的组合物宜每日投入0.0001～100㎎/㎏,最佳是投入0.001～10㎎/㎏。外用投入时，每天可投入一次,也可分为几次投入。但是，所述的投入量不过是个例子而已，并不限定于所述范围。

依据本发明，以熊果苷衍生物为有效成分的用于治疗皮肤色素沉着疾病及预防用的药学组合物的投入方法一般根据鼻腔内或非经口的投入可进行全身或局部投入。虽然投入路径可以为经口,经皮,静脉内,口腔内,鼻腔内,下丘脑(intrahypothalamic),脑室(intracerebroventricular),膜内(intrathecal),小肠内,直肠内,结肠内,或眼球内(intraocular),但不局限于此。

以下是关于本发明的更详细的说明。

本发明中与化妆品原料一起配合的成分是如下所示的，水溶性维生素,油溶性维生素,高分子肽,高分子多糖,鞘脂类及海藻精华等组合物群中进行选择配合。

可配合于化妆品中的水溶性维生素有很多，优选为维生素B1,维生素B2,维生素B6,吡哆醇,盐酸吡哆醇,维生素B12,泛酸,烟酸,烟酰胺,叶酸,维生素C,维生素H等,它们的盐(硫胺盐酸盐,抗坏血酸钠盐等)或者衍生物(抗坏血酸-2-烷基磷酸钠盐,抗坏血酸-2-磷酸镁等)也包括在本发明中可以使用的水溶性维生素中。水溶性维生素可以通过微生物变换法,对微生物培养物进行精制的精制法,酶法或者化学合成法等通常的方法获取。

可配合到化妆品中的油溶性维生素有很多，优选为维生素A,胡萝卜素,维生素D2,维生素D3,维生素E(d1-α生育酚,d-α生育酚,d-α生育酚)等,它们的衍生物(棕榈酸维生素C,硬脂酸维生素C,维生素C棕榈酸脂,乙酸dl-α生育酚,烟酸dl-α生育酚维生素E,DL-泛酰醇,D-泛酰醇,泛醇乙醚等)等也包括在本发明中可以使用的油溶性维生素中。油溶性维生素可以通过微生物变换法,对微生物培养物进行精制的精制法,酶法或者化学合成法等通常的方法获取。

可配合到化妆品中的高分子肽很多,优选为胶原蛋白,加水分解胶原蛋白,明胶,弹性蛋白,加水分解弹性蛋白,角蛋白。高分子肽通过对微生物培养物的培养液进行精制的精制法,酶法或者化学的合成方法等的通常方法可以精制取得,或可一般从猪或牛的真皮,蚕的茧纤维等天然物中精制获得并使用。

可配合到化妆品中的高分子多糖很多,优选为羟乙基纤维素,黄原胶,透明质酸钠,硫酸软骨素及其盐(钠盐等).例如,硫酸软骨素及其盐等一般可以从哺乳动物或鱼类中精制并使用。

可配合到化妆品中的鞘脂类有很多,优选为神经酰胺,植物鞘氨醇,神经鞘糖脂类等。鞘脂类通过从哺乳类,鱼类,贝类,酵母或植物等中用一般的方法精制或化学合成法可以获得。

可配合到化妆品中的海藻精华有很多,优选为褐藻精华,红藻精华,绿藻精华等,而且,从这些海草精华精制而得到的褐藻酸,褐藻酸钠,褐藻酸钙等也包括在本发明中可以使用的海藻精华中。海藻精华可以从海藻中通过一般的方法精制获得。

此外还可以配合的成分有油脂成分,保湿剂,润肤剂,表面活性剂,有机及无机颜料,有机主体,紫外线吸收剂,防腐剂,杀菌剂,抗氧化剂,植物提取物,pH调节剂,乙醇,色素,香料,血液循环促进剂,冷却剂,止汗剂,超纯水，可以从如下的组合物权重选择并配合。

油脂成分可以使用酯类油脂,烃类油脂,硅类油脂,氟化类油脂,动物油脂,植物油脂等。

所述油脂成分中脂类油脂可以用tri2-ethylhexaneglyceryl,2-ethylhexanecetyl,肉豆蔻酸异丙酯,肉豆蔻酸丁酯,棕榈酸异丙酯,硬脂酸乙酯,硬脂酸辛酯,异硬脂酸异鲸蜡醇,硬脂酸丁酯,亚油酸乙酯,亚油酸异丙酯,油酸乙酯,肉豆蔻酸异鲸蜡醇,肉豆蔻酸异硬脂酸酯,硬脂酸异硬脂酸酯,辛基十二烷醇肉豆蔻酸酯,异硬脂酸异鲸蜡醇,癸酸乙酯,己二酸二异丙酯,neopetaneisoalkyl,聚(capril,羊蜡酸)甘油,tri2-ethylhexanetrimethylpropane,triisostearicacidtrimethylpropane,鲸蜡辛酸,癸基月桂酸,己基月桂酸,癸基肉豆蔻酸,肉豆蔻基肉豆蔻酸,鲸蜡基肉豆蔻酸,硬脂酰硬脂酸,癸基油酸,鲸蜡基蓖麻油酸,月桂酸异硬脂酸酯,异十三醇肉豆蔻酸,硬脂酸异鲸蜡醇,辛基硬脂酸,硬脂酸异鲸蜡醇,异癸基油酸,辛基十二烷基油酸,辛基十二烷基基亚油酸,异硬脂酸异丙酯,异硬脂酸己酯,dioxaneethyleneglycol,dioleicacidethyleneglycol,(capril,羊蜡酸)一缩二丙二醇,dicarpricacidpropyleneglycol,dicarpricacidneopentylglycol,dioctaneneopentylglycol,tricarpricacidglyceryl,triisopalmiticacidglycerine,三异硬脂酸甘油,三异硬脂酸甘油,neopentaneoctyldodecyl,辛酸异硬脂酸酯,isononaneoctyl,己基癸基新癸酸,辛基十二烷基新癸酸,异硬脂酸异鲸蜡醇,异硬脂酸异硬脂酸酯,辛基癸基异硬脂酸,聚甘油油酸酯,聚甘油异硬脂酸酯,柠檬酸三异鲸蜡醇,citricacidtriisoalkyl,三异辛基柠檬酸,乳酸月桂,肉豆蔻基乳酸,鲸蜡基乳酸,辛基癸基乳酸,三乙基柠檬酸,乙酰基三乙基柠檬酸,乙酰基三丁基柠檬酸,三辛基柠檬酸,maleicacidisostearyl,羟基硬脂酸2-乙基己基,2-乙基己基琥珀酸,二异丁基己二酸,癸二酸二异丙酯,癸二酸辛基胆固醇基硬脂酸,胆固醇基异硬脂酸,羟基胆固醇基硬脂酸,胆固醇基油酸,二氢胆固醇基油酸等酯类。

烃类油脂可以用鲨烯,液状石蜡,α-烯烃低聚物,异链烷烃,地蜡,石蜡,液体异链烷烃,聚丁烯,微晶蜡,凡士林等烃类油脂。

硅油可以用聚甲基硅树脂,甲基苯基硅树脂,八甲基聚硅氧烷,十甲基聚硅氧烷,十二甲基环硅氧烷,二甲基硅氧烷·甲基十六烷基氧硅氧烷聚合物,烷基改性硅油,氨基改性硅油等。

氟素油脂可以用全氟聚醚等。

动物或植物油脂可以用鳄梨油,扁桃仁油,橄榄油,芝麻油,米糠油,葵花油,大豆油,玉米油,油茶油,杏仁油,棕榈仁油,棕榈油,蓖麻油,葵花籽油,葡萄籽油,棉籽油,椰子油,威夷核果油,小麦胚芽油,大米胚芽油,乳木果油,月见草油,蛋黄油,牛脂,马油,水貂油,罗非鱼油,霍霍巴油,巴西棕榈蜡,液体羊毛脂,氢化蓖麻油等动物或植物油脂。

保湿剂可以用水溶性低分子保湿剂,油溶性低分子保湿剂,水溶性高分子,油溶性高分子等。

水溶性低分子保湿剂可以用丝氨酸,谷氨酸盐,山梨醇,甘露醇,吡咯烷酮-羧酸钠,甘油,丙二醇,1,3-丁二醇,乙二醇,聚氧乙烯B(聚合度n＝2以上),聚丙二醇(聚合度n＝2以上),甘油聚合物B(聚合度n＝2以上),乳酸,乳酸盐等。

油溶性低分子保湿剂可以用胆固醇,胆固醇酯等。

水溶性高分子可以用羧基乙烯聚合物,聚天冬氨酸盐,黄芪胶,黄原胶,甲基纤维素,羟基甲基纤维素,羟基乙酯纤维素,羟丙基纤维素,羧甲基纤维素,水溶性甲壳素,壳聚糖,葡聚糖等。

溶性高分子可以用聚乙烯吡咯烷酮·二十烯聚合物,聚乙烯吡咯烷酮·十六碳烯聚合物,硝化纤维素,葡聚糖脂肪酸酯,高分子硅等。

润肤剂可以用羟基硬脂酸胆甾醇,12-羟基硬脂酸,硬脂酸,松香酸,羊毛脂脂肪酸胆甾醇酯等。

表面活性剂可以用非离子型表面活性剂,负离子型表面活性剂,阳离子表面活性剂及两性表面活性剂。

非离子型表面活性剂可以用自身乳化型单硬脂酸甘油,丙二醇脂肪酸酯,甘油脂肪酸酯,聚甘油脂肪酸酯,山梨醇酐脂肪酸酯,POE(聚氧乙烯)山梨醇酐脂肪酸酯,POE山梨醇酐脂肪酸酯,POE甘油脂肪酸酯,POE烷基酯,POE脂肪酸酯,POE氢化蓖麻油,POE蓖麻油,POE·POP(聚氧乙烯·聚氧丙烯)聚合物,POE·POP烷基酯,聚醚二甲聚硅氧烷,月桂酸烷醇酰胺,烷基氧化胺,氢添加剂大豆磷脂等。

负离子表面活性剂可以用脂肪酸肥皂,α-酰基磺酸盐,烷基磺酸盐,烷基芳基硫酸盐,烷基萘磺酸盐,烷基硫酸盐,POE烷基醚硫酸盐,硫酸烷基酰胺,磷酸烷基酯,POE磷酸烷基酯,磷酸烷基酰胺,N-酰基氨基酸POE烷基醚羧酸盐,烷基磺基琥珀酸,烷基磺基乙酸钠,酰基化水解胶原蛋白多肽,全氟烃基磷酸酯等。

阳离子表面活性剂可以用烷基三甲基氯化铵,十八烷基三甲基氯化铵,十八烷基三乙基溴化铵,C16-18烷基三甲基氯化铵,二硬脂基二甲基氯化铵,硬脂基二甲基苄基氯化铵,二十二烷基三甲基溴化铵,苯扎氯铵,二乙氨基乙基硬脂酰胺,二甲氨基丙基一硬脂酸酰胺,羊毛脂衍生物第4级铵盐等。

两性表面活性剂可以用羧酸甜莱碱型,酰胺甜菜碱型,硫代甜菜碱型,羟基硫代甜菜碱型,酰胺硫代甜菜碱型,磷酸酯甜菜碱型,氨基羧酸盐型,咪唑啉衍生物型,胺-酰胺型等的两性表面活性剂。

有机及无机颜料可使用硅酸,无水硅酸,硅酸镁,滑石,绢云母,云母,高岭土,铁丹,粘土,膨润土,钛被膜云母,氯氧化铋,氧化锆,氧化镁,氧化锌,氧化钛,氧化铝,硫酸钙,硫酸钡,硫酸镁,碳酸钙,碳酸镁,氧化铁,群青,氧化铬,氧化铬,炉甘石及这些物质的复合体等的无机颜料；聚酰胺,涤纶,聚丙烯,聚苯乙烯,聚氨酯,乙烯树脂,尿素树脂,酚醛树脂,氟树脂,硅树脂,丙烯树脂,密胺树脂,环氧树脂,聚碳酸酯树脂,二乙烯基苯·苯乙烯聚合物,丝粉,纤维素,CI颜料黄,CI颜料橙等的有机颜色及这些物质的无机颜料和有机颜料的复合颜料。

有机主体可使用硬脂酸钙等金属皂、鲸蜡基磷酸锌钠,十二烷基磷酸锌,十二烷基磷酸钙等烷基磷酸金属盐、N-月桂酰-beta-丙氨酸钙,N-月桂酰-beta-丙氨酸锌,N-月桂酰甘氨酸钙等的酰基氨基酸多价金属盐、N-月桂酰-牛磺酸钙,N-棕榈酰-牛磺酸钙等的氨基磺酸多价金属盐、N-ε-月桂酰-L-利嗪,N-ε-棕榈酰利嗪,N-α-月桂酰精氨酸,N-α-硬化牛脂脂肪酸酰基精氨酸等的N-酰基碱性氨基酸、N-月桂酰双甘氨肽等的N-酰基多肽、α-氨基辛酸,α-氨基月桂酸等的α-氨基脂肪酸、聚乙烯,聚丙烯,尼龙,有机玻璃,聚苯乙烯,二乙烯基苯·苯乙烯聚合物,四氟乙烯等。

使用对氨基苯甲酸,对氨基苯甲酸乙酯,对氨基苯甲酸戊酯,对氨基苯甲酸辛,水杨酸乙二醇,水杨酸苯,水杨酸辛,水杨酸苄酯,SalicylicAcidButylphenyl,肉桂酸苄酯,对甲氧基肉桂酸-2-乙氧乙酯,对甲氧基肉桂酸辛,dip-Methoxy-2-乙基己基甘油,异丙基对甲氧基肉桂酸,二异丙基·二异丙基肉桂酸酯混合物,尿刊酸,尿刊酸乙酯,羟基甲氧基苯甲酮,羟基甲氧基苯甲酮硫酸及其盐,二羟基甲氧基苯甲酮,二羟基甲氧基苯甲酮二硫酸钠,二羟基二苯甲酮,四羟基二苯甲酮,4-tert-丁基-4'-甲氧基二苯甲酰基甲烷,乙基己基三嗪酮,2-(2-羟基-5-甲基苯基)Benzotriazol等作为紫外线吸收剂。

可以用桧木醇,三氯生,三氯羟基二苯醚,苯氧乙醇,间苯二酚,异丙基甲基苯酚,甘菊环烃,水杨酸,苯酚胺,苯扎氯铵,感光素301号,mononitroguaiacolsodium,十一烯酸等作为杀菌剂。

用丁羟基茴香醚,没食子酸丙酯,丙山梨酸等作为抗氧化剂。

可以用柠檬酸,柠檬酸钠,苹果酸,苹果酸钠,富马酸,富马酸钠,琥珀酸,琥珀酸钠,氢氧化钠,磷酸氢二钠等作为pH调节剂。

可以用鲸蜡醇等高级乙醇作为乙醇。

本发明的剂型是糊剂,面霜或凝胶时，可以使用动物纤维,植物纤维,蜡,石蜡,淀粉,黄芪胶,纤维素衍生物,聚氧乙烯,硅,膨润土,二氧化硅,滑石或氧化锌等。

本发明的剂型是散粉或喷雾剂时，可使用乳糖,滑石,二氧化硅,氢氧化铝,硅酸钙或尼龙粉,特别是喷雾剂时，可以另外包括氟氯烃,丙烷/丁烷或与二甲醚相同推进剂。

本发明的剂型是溶液或乳浊液时，可以使用溶剂,溶剂化剂或乳浊化剂,比如有水,乙醇,异丙醇,碳酸乙酯,乙酸乙酯,苯甲醇,苯甲酸苄酯,丙二醇,1,3-丁二醇油,glycerolaliphaticester,聚氧乙烯或山梨聚糖的脂肪酸酯作为载体成分。

本发明的剂型是悬浮液时，可以使用水,乙醇或与丙二醇相同的液体稀释剂,ethoxylatedIsostearylalcohol,polyoxyethylenesorbitolester及与POLYOXYETHYLENESORBITANESTER相同的悬浮剂,微晶纤维素,aluminummeta-hydroxide,膨润土,agar等作为载体成分。

本发明的剂型是含有界面活性剂的洁面乳时，可以使用脂肪醇硫酸盐,脂肪醇醚硫酸盐,磺基琥珀酸单酯,羟乙基磺酸盐,Imidazolium衍生物,MethylTaurate,sarcosinate,脂肪酸酰胺硫酸酯,AlkylamidoBetain,脂肪醇,脂肪酸甘油酯,脂肪酸二乙醇酰胺,植物油,羊毛脂衍生物或乙氧基甘油脂肪酸酯等作为载体成分。

【发明的效果】

本发明中的含有熊果苷衍生物的皮肤美白用化妆品原料组合物,治疗及预防色素沉着疾病的组合物，比目前被广泛用于美白功能性原料的熊果苷，具有更卓越的酪氨酸酶活性妨碍效果及黑色素生物合成抑制效果，并具有卓越的美白效果，可以被有效用作美白用化妆品原料组合物,及治疗及预防皮肤色素沉着的药学组合物。而且，在稳定性方面，它与现有的美白机能性原料-熊果苷不同，稳定性很强这一点已经被确认。现有的美白机能性原料-熊果苷被用于化妆品原料剂型时，具有发生强烈变色的缺点，本试验中的熊果苷衍生物被用于化妆品原料时，改善了其稳定性。

附图说明

图1是显示熊果苷衍生物的细胞毒性的测定结果的图；

图2是显示熊果苷衍生物的黑色素形成抑制率(％)的测定结果的图。

具体实施方式

通过以下的实施例，对本发明进行更详细地说明。这些实施例只是对本发明进行举例说明，本发明的范围不局限于此。

实施例1:熊果苷衍生物(p-hydroxyphenyl2,3,4,6-tetra-O-acethyl-β-D-glucoside)的合成

Pentaacetylglucopyranoside(PAG)390g(Sigma-Aldrich,美国),对苯二酚110g(Sigma-Aldrich,美国),甲苯1L(Sigma-Aldrich,美国),三乙胺10g(Sigma-Aldrich,美国)混合液中慢慢加入催化剂-对甲苯磺酸水合物(Sigma-Aldrich,美国)0.1g，强烈搅拌的同时，使其在反应温度60℃下反应5小时。反应结束后，加入水2L,乙酸乙酯3L，有机层分离后，用水清洗。有机层在真空蒸发器中去除溶剂，然后根据硅胶柱层析法(columnchromatography)进行分离,精制后，得到240g熊果苷衍生物。

实验例1:蘑菇酪氨酸酶活性妨碍效果

蘑菇酪氨酸酶的妨碍活性一般是通过光谱学的方法测量的，本实验室根据Vanni等方法测量的(VanniA.atal.,AnnalidiChimica,80(35),1990)。0.1M磷酸钾缓冲液(PotassiumPhosphatebuffer,pH6.8)1.0ml,0.3㎎/mlL-酪氨酸(L-tyrosine)水溶液1.0ml及1250unit/ml蘑菇酪氨酸酶(mushroomtyrosinase)0.1ml混合后，在此根据浓度各添加0.2ml样品溶液，使其在37℃下酶促反应进行10分钟,阳性对照组用熊果苷(arbutin,百朗德公司)。在480nm下测量反应溶液的吸光度，样品的酶妨碍活性按照下述公式1进行计算,其结果如表1所示。

[公式1]

蘑菇酪氨酸酶抑制率(％)＝[(A-B)/A]x100

A:未添加样品的反应溶液在480nm的吸光度

B:添加样品的反应溶液在480nm的吸光度

[表1]

如表1所示,本发明中所提供的熊果苷衍生物p-hydroxyphenyl2,3,4,6-tetra-O-acethyl--D-glucoside，相对于被广泛用作美白功能性原料的熊果苷来说，在所有浓度下显示了高度的蘑菇酪氨酸酶活性的抑制效果。

实验例2:利用了B16黑素瘤细胞的细胞毒性测定

使用熊果苷衍生物作为样品，测量了B16黑素瘤细胞的细胞生存率。具体内容是：B16黑素瘤细胞(ATCCCRL6323)在添加了10％小血清的DMEM(Dulbecco'smodifiedEagle'sMedium)培养基中，以1x10⁵细胞密度接种，然后在5％CO₂,37℃下培养一天。然后，换到新的DMEM10％培养基后，在不同浓度的well中处理样品，并培养3天的时间。3后，去除培养基，处理1ml的0.33㎎/ml的MTT((3-[4,5-dimethylthiazole-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromide),SigmaM5655)，在37℃下反应4个小时,然后去除MTT，添加1mL的DMSO(dimethylsulfoxide)，在575nm把显色程度作为吸光度来测量。所有的实验重复3次，统计处理后求平均值。其结果如表2及图1所示。

[表2]

如表2所示,可以看出本发明中所提供的熊果苷衍生物p-hydroxyphenyl2,3,4,6-tetra-O-acethyl-β-D-glucoside不显示细胞毒性，是安全的物质。

实验例3.利用了B16黑素瘤细胞的黑色素生物合成抑制效果的测定

利用了B16黑素瘤细胞的黑素形成(melanogenesis)妨碍效果，通过对福田等(Fukudaetal.,J.Soc.CosmeticChem.,42(361),1991)方法进行更改并测定的。准备了3份不同浓度的well水。把B16(ATCCCRL6323)在添加了10％小血清的DMEM(Dulbecco'smodifiedEagle'sMedium)中以1x10⁵细胞密度进行接种，然后在5％CO₂,37℃下培养一天。之后换到用α-MSH(melanocytestimulatinghormone；刺激素,0.34μg/ml,Sigma公司)处理后的DMEM10％培养基后，熊果苷衍生物(p-hydroxyphenyl2,3,4,6-tetra-O-acethyl-β-D-glucoside)及熊果苷用不同浓度的well处理并培养3天,3天后用15ml的烧瓶回收培养基，然后处理并去除胰蛋白酶，然后再把细胞放到回收培养基的试管里。在3,000rpm下离心分离30分钟，扔掉上层溶液，用1NNaOH250ml处理，在沸水中处理10分钟后再轻轻地进行离心分离。然后再进行10分钟的超声波降解(sonication)，黑色素完全溶解后，在475nm测量吸光度。其结果如表3及图2所示。

[表3]

如表3所示,本发明中提供的熊果苷衍生物p-hydroxyphenyl2,3,4,6-tetra-O-acethyβ-D-glucoside，相对于被广泛用作美白功能性原料的熊果苷来说，在所有浓度下显示了高度的黑色素形成抑制活性。

实验例4:熊果苷衍生物的稳定性评价

化妆品的稳定性是指为了发挥化妆品的功效，其不应发生化学性、物理性的变化,如下所示的，通过多种稳定性试验，可以对其稳定性进行检测。不应发生变色、褪色、变臭、污染、结晶析出等化学性的变化及分离,沉淀,凝聚,胶化,蒸发,固化,软化等物理变化。所述的现象不仅对使用性造成很大的影响，而且对化妆品所具有的美丽的外观及形象的损失也有影响(J.Y.Yoo,S.H.Park,etal.,Kor.J.Dermatol.41(9),pp1136-1141,2003)。因此，将熊果苷衍生物溶于乙醇后，观察其稳定性，以判断其将来被应用于化妆品产业的可能性。

4-1.测定温度稳定性

温度稳定性试验是把化妆品放置在一定的温度条件下，随着时间的变化，观察状态变化的试验。将熊果苷衍生物溶解于占重量50％的乙醇后，放置在一定的温度条件下，根据时间的变化，观察颜色的变化。设定温度是0℃,25℃,40℃，从制造后，以1周为间隔，观察了4周的时间。其结果如表4所示。

[表4]

如所述表4所示，熊果苷衍生物与熊果苷比较时，在0℃,25℃,40℃温度条件下，均无色变发生，可以确认其对于温度的稳定性。

4-2.测定光稳定性

化妆品主要在家、商场等存在各种光的地方被保管及使用。而且，大部分是在没有容器的状态下被保管，因此可以说光稳定性是化妆品稳定性中重要的部分。目前大部分化妆品的光稳定性实验分为室外(日光)曝光实验及室内(人工光)曝光实验。本实验例中，熊果苷衍生物溶解于占重量50％的乙醇后，通过室外(日光)曝光实验,确认了光稳定性。制造之后，以一周为间隔，放置在室外或市内4周时间，观察颜色的变化。其结果如表5所示。

[表5]

实验结果：如表5所示,不同于熊果苷，熊果苷衍生物直至制造后的一个月，在室外(日光)曝光试验中也不发生色变，由此可以确认其具有光稳定性。

实验例5:熊果苷衍生物的美白临床实验

为了在临床上确认皮肤美白用的熊果苷衍生物的美白活性，把具有健康皮肤的19～22岁的，诱导人工色素沉着后的女性作为实验对象，应用下表6的实施剂型例1(实验组)及比较剂型例(对照组)的乳液。然后运用二重盲检法及随机化的人体试验方法，使用实验剂型6周后，对熊果苷衍生物的皮肤美白效果进行评价。

编号	原料	参考实施例1	比较剂型例
				1	实施例1	0.5	-
2	谷甾醇	1.70	1.70
				3	甘油-2油酸酯	1.50	1.50
4	鲸蜡硬脂醇聚醚-4	1.2	1.2
				5	胆固醇	1.5	1.5
6	双十六烷基磷酸	0.4	0.4
				7	浓甘油	5.0	5.0
8	葵花籽油	10.0	10.0
				9	羧基乙烯聚合物	0.2	0.2
10	黄原胶	0.3	0.3
				11	防腐剂	微量	微量
12	香料	微量	微量
				13	超纯水	余量	余量

[表6]

实验例5-1.肉眼评价

在剂型使用前及使用1周,2周,4周,6周后的各时间点对皮肤美白效果进行评价。评价标准是利用1～7点尺度，2名观察员进行评价(表7及表8)。按照时间点别反复评价实验组及对照组，反复测定实验结果，应用分散分析法，检测组间,时间点间的差异(p<0.05)。

[表7]

观察者1的肉眼评价

[表8]

观察者2的肉眼评价

临床试验结果：使用了添加熊果苷衍生物剂型的实验组，相对于没有使用的对照组，显示出了有意义的改善效果。

实验例5-2.利用色差计测定黑色素指数

利用色差计(MPA-580)，针对实验组及对照组，在剂型使用前及使用1周,2周,4周,6周后，通过测定黑色素指数，对皮肤颜色的改善程度进行评价。实验组及对照组的黑色素指数在各时间点的评价结果如9所示。

[表9]

实验组与对照组的黑色素指数

各时间段黑色素指数的分析结果如下：使用了添加熊果苷衍生物剂型的实验组，相对于对照组来说，黑色素指数减小了。

剂型例1:柔软化妆水(柔肤水)

如下所示，按照通常的方法，制造了含有实施例1中获取的的熊果苷衍生物的柔软化妆水(柔肤水)。

[表10]

剂型例2:营养化妆水(乳液)

如下所示，按照通常的方法，制造了含有实施例1中获取的的熊果苷衍生物的营养化妆水(乳液)。

[表11]

编号	原料	含量
			1	实施例1	1.0
2	谷甾醇	1.70
			3	甘油-2油酸酯	1.50
4	鲸蜡硬脂醇聚醚-4	1.2
			5	胆固醇	1.5
6	双十六烷基磷酸	0.4
			7	浓甘油	5.0
8	葵花籽油	10.0
			9	羧基乙烯聚合物	0.2
10	黄原胶	0.3
			11	防腐剂	微量
12	香料	微量
			13	超纯水	余量

剂型例3:营养霜

如下所示，按照通常的方法，制造了含有实施例1中的熊果苷衍生物的营养霜。

[表12]

编号	原料	含量
			1	实施例1	1.0
2	谷甾醇	4.0
			3	甘油-2油酸酯	3.0
4	鲸蜡硬脂醇聚醚-4	2.0
			5	胆固醇	3.0
6	双十六烷基磷酸	0.4
			7	浓甘油	5.0
8	葵花籽油	22.0
			9	羧基乙烯聚合物	0.5
10	三乙醇胺	0.5
			11	防腐剂	微量
12	香料	微量
			13	超纯水	余量

剂型例4:精华素

如下所示，按照通常的方法，制造了含有实施例1中所获取的熊果苷衍生物的精华素。

[表13]

编号	原料	含量
			1	实施例1	1.0
2	谷甾醇	1.70
			3	甘油-2油酸酯	1.50
4	鲸蜡硬脂醇聚醚-4	2.0
			5	胆固醇	3.0
6	双十六烷基磷酸	0.4
			7	浓甘油	5.0
8	葵花籽油	22.0
			9	羧基乙烯聚合物	0.5
10	三乙醇胺	0.5
			11	防腐剂	微量
12	香料	微量
			13	超纯水	余量

剂型例5:粉底霜

如下所示，按照通常的方法，制造了含有实施例1中所获取的熊果苷衍生物的粉底霜。

[表14]

编号	原料	含量
			1	实施例1	1.0
2	蜜蜡	2.0
			3	环甲硅油	2.0
4	液状石蜡	5.0
			5	角鲨烷	5.0
6	硬脂酸	2.0
			7	亲油性的单硬脂酸甘油	3.0
8	辛酸/癸酸三酸甘油酯	4.0
			9	甘油	4.0
10	丙二醇	3.0
			11	丁二醇	3.0
12	三乙醇胺	1.0
			13	硅酸镁铝	0.5
14	颜料	12
			15	防腐剂	微量
16	香料	微量
			17	超纯水	余量

剂型例6:亲水性软膏

如下所示，按照通常的方法，制造了含有实施例1中所获取的熊果苷衍生物的亲水性软膏。

[表15]

编号	原料	含量(重量％)
			1	实施例1	0.5
2	白凡士林	250
			3	硬脂醇	220
4	对羟基苯甲酸乙酯(或甲酯)	0.25
			5	丙二醇	120
6	十二烷基硫酸钠	15
			7	Propyl p-oxybenzoate	0.15

以上仅为本发明含有本发明的化合物的化妆品原料组合物及药学组合物的剂型例的说明,本发明并不局限于此。

Claims (9)

1.含有下述化学式(1)的熊果苷衍生物的有效成分的皮肤美白用化妆品原料组合物。

2.根据权利要求1所述的皮肤美白用化妆品原料组合物，其特征在于，所述熊果苷衍生物的重量占组合物总重量的0.1～5重量％。

3.根据权利要求1所述的皮肤美白用化妆品原料组合物，其特征在于，所述熊果苷衍生物能够妨碍酪氨酸酶的活性或者抑制黑色素的生物合成，具有皮肤美白效果。

4.根据权利要求1所述的皮肤美白用化妆品原料组合物，其特征在于，所述化妆品原料组合物适用于从化妆水,柔肤水,爽肤水,敛肤水,乳液,牛奶乳液,保湿乳液,营养乳液,按摩膏,营养霜,保湿霜,护手霜,粉底,精华,营养精华,面膜,肥皂,洗面奶,洁面乳,洁面霜,润体乳或者沐浴露组成的群组中任意选取的一款剂型。

5.含有下述化学式(1)的熊果苷衍生物的有效成分并用于治疗及预防皮肤色素沉着疾病的药学组合物。

6.根据权利要求5所述的治疗及预防皮肤色素沉着疾病的药学组合物，其特征在于，所述皮肤色素沉着疾病是由于黑色素的合成增加,在皮肤局部发生的,由痣,雀斑,黑点,胎记,药物产生的色素沉着，炎症后的色素沉着及由皮肤炎而产生的过色素沉着中所选择的一种以上的疾病。

7.根据权利要求5所述的治疗及预防皮肤色素沉着疾病的药学组合物，其特征在于，可用于霜,凝胶,贴片,喷雾,软膏,硬膏,乳液,搽剂,糊剂或泥敷剂的剂型。

8.含有下述化学式(1)的熊果苷衍生物的皮肤美白用途。

9.投入含有下述化学式(1)的熊果苷衍生物有效量的皮肤色素疾病治疗或预防方法。