KR20040065830A

KR20040065830A - 아르부틴 제조용 중간체의 제조방법

Info

Publication number: KR20040065830A
Application number: KR1020030003017A
Authority: KR
Inventors: 이동훈; 유용상; 이광덕
Original assignee: 주식회사 한솔케미칼
Priority date: 2003-01-16
Filing date: 2003-01-16
Publication date: 2004-07-23
Also published as: KR100460453B1

Abstract

본 발명은 아르부틴 제조용 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 1로 표시되는 베타-D-글루코스펜타아세테이트와 다음 화학식 2로 표시되는 모노 또는 다이 트리메틸실릴 하이드로퀴논을 루이스 산 촉매 존재 하에서 β-O-글리코실레이션 반응하여 다음 화학식 3으로 표시되는 아르부틴 제조용 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기에서, Ac는 아세틸 그룹을 나타내고; R은 트리메틸실릴 그룹이고 R₁과 R₂는 각각 수소원자 또는 트리메틸실릴 그룹을 나타내며, 단 R₁과 R₂둘 중의 적어도 하나는 트리메틸실릴 그룹이다.

Description

아르부틴 제조용 중간체의 제조방법{Process for preparing intermediates of arbutin}

아르부틴(Arbutin)은 칼라사진영상 안정제, 이뇨약(Merck Index: 12판, 816쪽)으로 사용되어 왔고, 근래에는 화장품 분야에서 미백제(K. maeda.,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 765~769, 1996)로 사용되기도 한다.

아르부틴(Arbutin)은 식물에서 추출한 천연물로서 식물에서 추출하는 방법이외에도 식물조직 배양법 그리고 유기합성법으로 제조되고 있고, 아르부틴의 대량생산방법으로는 유기합성법이 가장 유리하다.

아르부틴의 일반적 유기합성법에서는, 글루코스와 하이드로퀴논을 축합반응시켜 제조하는 것이다.

그러나, 상기한 일반적 제조방법에서 사용되는 원료물질은 2개 이상의 하이드록시기를 포함하고 있어 축합반응 결과로 다양한 부반응 물질이 생성되어 바람직하지 못하다. 이에, 반응물질로 사용되는 글루코스와 하이드로퀴논 각각의 하이드록시기에 적당한 보호기를 도입한 후에 반응을 수행하여 보호기가 결합된 아르부틴 중간체를 합성한 후에 다시 탈보호(deprotection)하여 아르부틴을 제조하고있다. 이와 관련하여서는 다수의 방법이 공지되어 있다[미국특허 제3,201,385호, 일본특허공개 소62-263194호 및 소62-226973호, 대한민국특허 제66098호, 대한민국특허공개 제2001-105119호].

미국특허 제3,201,385호에는 베타-D-글루코스펜타아세테이트와 하이드로퀴논모노벤질에테르를 포스포러스옥시클로라이드(POCl₃) 촉매 존재하에서 반응시켜 벤질아르부틴테트라아세테이트를 합성하고, 이를 메탄올 용매 내에서 나트륨으로 아세틸기를 제거한 다음 카본-팔라듐(Pt/C) 촉매하에서 수소반응시켜 아르부틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 전체 공정이 다단계 공정으로 복잡하고 제조단가가 상승되며, 특히 수소반응장치가 필요하므로 공업적 제조방법으로 적용하는데 제약이 따르는 단점이 있다.

일본특허공개 소62-263194호 및 소62-226973호의 방법은 보호기가 없는 하이드로퀴논을 사용하고 반응온도가 고온으로 유지되므로 부산물이 다량 생성되어 그 만큼 수율이 저하되는 단점이 있다. 특히나 부산물로 생성되는 옥타아세틸 디글루코실 하이드로퀴논은 목적하는 아르부틴과의 물성이 비슷하여 분리 제거가 용이하지 않은 문제가 있다.

대한민국특허 제66098호의 방법은 상기한 제조방법을 개선시킨 것으로, 베타-D-글루코스펜타아세테이트와 하이드로퀴논모노아세테이트를 유기술폰산 촉매 존재하에서 70 ℃, 감압조건(10∼20 mmHg)에서 반응시켜 아르부틴을 제조한다. 이 방법은 하이드로퀴논의 한쪽 하이드록시기가 아세틸기로 보호되어 있어 부산물의 생성을 줄이며 용매를 사용하지 않아 수율 향상과 원가절감의 효과를 가져 올 수 있다. 그러나, 반응 중에 생성되는 초산을 제거하기 위하여 70 ℃의 온도와 10 ∼ 20 mmHg의 감압 조건을 필요로 하는 바, 반응 중에 생성되는 초산 제거를 위한 온도와 감압 조건 유지가 아르부틴의 대량생산에 제한을 준다.

대한민국특허공개 제2001-105119호에서는 베타-D-글루코스펜타아세테이트와 하이드로퀴논 혹은 모노 보호기(이때, 보호기는 사이클로 알킬기 또는 아실기)를 갖는 하이드로퀴논을 반응촉매로서 루이스 산과 염기를 동시에 사용하는 조건에서 반응시켜 아르부틴을 제조하는 방법이 공지되어 있다. 이 방법은 비교적 수율은 높으나 촉매로서 당량 이상의 루이스 산을 사용하므로 제조단가가 상승하고, 그리고 원료물질로 사용되는 모노 보호기를 가진 하이드로퀴논을 제조하는 과정에서는 다이 보호기를 가진 하이드로퀴논이 생성되어 이의 분리공정이 추가로 필요한 단점이 있다.

따라서, 현재까지 알려진 기존 제조방법은 반응 특성상 부산물이 다량 생성되고 이의 분리를 위한 별도의 공정이 추가되거나 고가의 촉매를 사용하는등 아르부틴의 경제적 생산에 한계가 있다.

이에 본 발명자는 상기와 같은 종래 방법의 단점을 해결하고, 좀 더 경제적으로 아르부틴을 합성할 수 있는 새로운 제조방법을 모색하던 중, 반응 원료물질로 사용되는 하이드로퀴논의 보호기로서 트리메틸실릴기가 보호기 도입 및 탈보호가용이한 장점이 있고, 보호기로서 트리메틸실릴기가 모노 혹은 디 치환된 하이드로퀴논을 모두 원료물질로 사용할 수 있어 원료물질의 제조단가를 크게 낮추는 것은 물론 부산물로서 옥타아세틸 디글루코실 하이드로퀴논이 생성되지 않는 등의 장점이 있음을 알게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 아르부틴의 대량 생산에 유용한 중간체로서 상기 화학식 1로 표시되는 베타-D-트리메틸실릴테트라아세틸아르부틴의 개선된 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 베타-D-글루코스펜타아세테이트와 다음 화학식 2로 표시되는 모노 또는 다이 트리메틸실릴 하이드로퀴논을 루이스 산 촉매 존재하에서 반응시켜 아르부틴 합성용 중간체로서 유용한 다음 화학식 3으로 표시되는 베타-D-테트라아세틸아르부틴 유도체를 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.

상기 반응식 1에서, Ac는 아세틸 그룹을 나타내고; R은 트리메틸실릴 그룹이고 R₁과 R₂는 각각 수소원자 또는 트리메틸실릴 그룹을 나타내며, 단 R₁과 R₂둘 중의 적어도 하나는 트리메틸실릴 그룹이다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

베타-D-글루코스펜타아세테이트와 보호된 하이드로퀴논을 루이스 산 촉매 존재 하에서 β-O-글리코실레이션 반응하여 아르부틴 제조용 중간체로서 베타-D-테트라아세틸아르부틴 유도체를 제조하는 일반적 제조방법을 수행함에 있어, 본 발명에서는 상기한 보호된 하이드로퀴논으로서 상기 화학식 2로 표시되는 모노 또는 다이 트리메틸실릴 하이드로퀴논을 선택 사용한 데 가장 큰 특징이 있다. 이로써, 모노 혹은 다이 보호된 하이드로퀴논이 둘 다 반응물질로 사용될 수 있어 원료물질의 제조단가를 크게 낮출 수 있었고, 통상적으로 생성되리라 예측되는 옥타아세틸 디글루코실 하이드로퀴논이 생성되지 않아 90% 이상의 고 수율로 목적물을 수득할 수 있어 공업적으로 적용하는데 전혀 문제가 없다.

본 발명이 반응물질로 사용하는 상기 화학식 1로 표시되는 베타-D-글루코스펜타아세테이트는 공지된 물질로서 글루코스와 무수 초산을 반응시켜 쉽게 얻을 수 있다. 또 다른 반응물질로서 상기 화학식 2로 표시되는 하이드로퀴논모노실릴레이트, 하이드로퀴논다이실릴레이트 또는 이들의 혼합물은 하이드로퀴논과 실리화 시약인 트리메틸실릴클로라이드 또는 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔과 반응시켜 쉽게 얻을 수 있다.

본 발명에서는 반응촉매로서 사염화 주석, 삼플루오르화 붕소, 삼염화 붕소, 염화아연, 삼염화철, 트리메틸실릴트리플로로메탄술포네이트 등 중에서 선택된 1종 또는는 2종 이상의 루이스 산촉매를 사용하며, 바람직하기로는 사염화주석을 촉매로 사용하는 것이다. 상기 촉매는 베타-D-글루코스펜타아세테이트에 대하여0.01 ∼ 2 당량비 범위, 바람직하기로는 0.01 ∼ 0.5 당량비 범위로 사용하는 것이다.

본 발명의 반응용매로는 톨루엔, 키실렌, 벤젠, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 헥산, 시클로헥산 또는 이들의 혼합물도 사용 가능하다. 반응온도는 20 ∼ 100 ℃ 범위, 바람직하기로는 20 ∼ 50 ℃ 범위를 유지하는 것이다. 반응시간은 2 ∼ 72 시간, 바람직하기로는 30 ∼ 36 시간동안 수행한다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 :베타-D-트리메틸실릴테트라아세틸아르부틴의 제조

질소 존재 하에서 다이-트리메틸실릴하이드로퀴논 18.0 g(70.7 mmol)과 모노-트리메틸실릴하이드로퀴논 1.0 g(5.5 mmol)의 혼합물에 베타-D-글루코스펜타아세테이트 9.9 g(25.4 mmol), 건조 메틸렌클로라이드(150 ml) 혼합용액을 250 mL 플라스크에 넣고 사염화주석 0.23 mL(1.3mmol)을 천천히 가하였다. 교반하면서 반응온도를 40 ℃로 올려 환류하면서 30시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 10% Na₂CO₃수용액 150 mL를 가하고 30분간 교반한 후 유기층을 분리하여 물(100 mL×2)로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 용매를 제거하여 베타-D-트리메틸실릴테트라아세틸아르부틴(12.0 g, 92% 수율)을 얻었다.

실시예 2 :베타-D-트리메틸실릴테트라아세틸아르부틴의 제조

질소 존재 하에서 다이-트리메틸실릴하이드로퀴논 19.0 g(75 mmol)과 베타-D-글루코스펜타아세테이트 9.7 g(25 mmol), 건조 메틸렌클로라이드(150 mL) 혼합용액을 250 mL 플라스크에 넣고 사염화주석 0.23 mL(1.3 mmol)을 천천히 가하였다. 교반하면서 반응온도를 40 ℃로 올려 환류하면서 30시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 10% Na₂CO₃수용액 150 mL를 가하고 30분간 교반한 후 유기층을 분리하여 물(100 mL×2)로 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 용매를 제거하여 베타-D-트리메틸실릴테트라아세틸아르부틴(11.9 g, 93% 수율)을 얻었다.

실시예 3 :베타-D-트리메틸실릴테트라아세틸아르부틴의 제조

질소 존재 하에서 다이-트리메틸실릴하이드로퀴논 19.0 g(75 mmol)과 베타-D-글루코스펜타아세테이트 9.7 g(25 mmol), 건조 메틸렌클로라이드(150 mL) 혼합용액을 250 mL 플라스크에 넣고 트리메틸실릴트리플로로메탄술포네이트 0.24 mL(1.3 mmol)를 천천히 가하였다. 교반하면서 반응온도를 40 ℃로 올려 환류하면서 30시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 10% Na₂CO₃수용액 150 mL를 가하고 30분간 교반한 후 유기층을 분리하여 물(100 mL×2)로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 용매를 제거하여 베타-D-트리메틸실릴테트라아세틸아르부틴(11.7 g, 92% 수율)을 얻었다.

실시예 4 :베타-D-트리메틸실릴테트라아세틸아르부틴의 제조

질소 존재 하에서 모노-트리메틸실릴하이드로퀴논 14.1 g(75 mmol)과 베타-D-글루코스펜타아세테이트 9.7 g(25 mmol), 건조 메틸렌클로라이드(150 mL) 혼합용액을 250 mL 플라스크에 넣고 사염화주석 0.23 mL(1.3 mmol)를 천천히 가하였다. 교반하면서 반응온도를 40 ℃로 올려 환류하면서 30시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 10% Na₂CO₃수용액 150 mL를 가하고 30분간 교반한 후 유기층을 분리하여 물(100 mL×2)로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 용매를 제거하여 베타-D-트리메틸실릴테트라아세틸아르부틴(11.3 g, 90% 수율)을 얻었다.

실시예 5 :베타-D-테트라아세틸아르부틴의 제조

질소 존재 하에서 다이-트리메틸실릴하이드로퀴논 18.0 g(70.7 mmol)과 모노-트리메틸실릴하이드로퀴논 1.0 g(5.5 mmol)의 혼합물에 베타-D-글루코스펜타아세테이트 9.9 g(25.4 mmol), 건조 메틸렌클로라이드(150 mL) 혼합용액을 250 mL 플라스크에 넣고 사염화주석 0.23 mL(1.3mmol)을 천천히 가하였다. 교반하면서 반응온도를 40℃로 올려 환류하면서 30시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 0.1N HCl 수용액 100 mL를 가한 후 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 얻어 10%Na₂CO₃수용액 150 mL를 가하고 30분간 교반한 후 유기층을 분리하여 물(100 mL×2)로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 용매를 제거하여 베타-D-테트라아세틸아르부틴(10.2 g, 91% 수율)을 얻었다.

실시예 6 :베타-D-테트라아세틸아르부틴의 제조

질소 존재 하에서 다이-트리메틸실릴하이드로퀴논 19.0 g(75 mmol)과 베타-D-글루코스펜타아세테이트 9.7 g(25 mmol), 건조 메틸렌클로라이드(150 mL) 혼합용액을 500 mL 플라스크에 넣고 사염화주석 0.23 mL(1.3 mmol)을 천천히 가하였다. 교반하면서 반응온도를 40 ℃로 올려 환류하면서 30시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 0.1N HCl 수용액 100 mL를 가한 후 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 얻어 10% Na₂CO₃수용액 150 mL를 가하고 30분간 교반한 후 유기층을 분리하여 물(100 mL×2)로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 용매를 제거하여 베타-D-테트라아세틸아르부틴(10.0 g, 90% 수율)을 얻었다.

실시 예 7 :베타-D-테트라아세틸아르부틴의 제조

질소 존재 하에서 다이-트리메틸실릴하이드로퀴논 19.0 g(75 mmol)과 베타-D-글루코스펜타아세테이트 9.7 g(25 mmol), 건조 메틸렌클로라이드(150 mL) 혼합용액을 500 mL 플라스크에 넣고 트리메틸실릴트리플로로메탄술포네이트 0.24mL(1.3 mmol)를 천천히 가하였다. 교반하면서 반응온도를 40 ℃로 올려 환류하면서 30시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 0.1N HCl 수용액 100 mL를 가한 후 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 얻어 10% Na₂CO₃수용액 150 mL를 가하고 30분간 교반한 후 유기층을 분리하여 물(100 mL×2)로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 용매를 제거하여 베타-D-테트라아세틸아르부틴(10.0 g, 90% 수율)을 얻었다.

실시 예 8 :베타-D-테트라아세틸아르부틴의 제조

질소 존재 하에서 모노-트리메틸실릴하이드로퀴논 14.1 g(75 mmol)과 베타-D-글루코스펜타아세테이트 9.7 g(25 mmol), 건조 메틸렌클로라이드(150 mL) 혼합용액을 500 mL 플라스크에 넣고 사염화주석 0.23 mL(1.3mmol)을 천천히 가하였다. 교반하면서 반응온도를 40 ℃로 올려 환류하면서 30시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 0.1N HCl 수용액 100 mL를 가한 후 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 얻어 10% Na₂CO₃수용액 150 mL를 가하고 30분간 교반한 후 유기층을 분리하여 물(100 mL×2)로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 용매를 제거하여 베타-D-테트라아세틸아르부틴(10.0 g, 90% 수율)을 얻었다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법은 다음과 같은 우수성이 있다: (1) 기존 제조방법에서 문제가 되는 옥타아세틸 디글루코실 하이드로퀴논이 생성되지 않는다. (2) 하이드로퀴논에 보호기로 트리메틸실릴기를 도입하므로써 모노 보호된 하이드로퀴논 뿐만 아니라 다이 보호된 하이드로퀴논까지도 β-O-글리코실레이션 반응을 진행시킬수 있어 원료물질의 제조 단가를 절감하는 효과를 가져온다. (3) 90% 이상의 높은 수율로 화학식 3의 베타-D-테트라아세틸아르부틴 혹은 모노 보호기를 갖는 베타-D-테트라아세틸아르부틴을 얻을 수 있다.

Claims

다음 화학식 1로 표시되는 베타-D-글루코스펜타아세테이트와 다음 화학식 2로 표시되는 모노 또는 다이 트리메틸실릴 하이드로퀴논을 루이스 산 촉매 존재하에서 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 베타-D-테트라아세틸아르부틴 유도체 제조하는 것을 특징으로 하는 아르부틴 합성용 중간체의 제조방법 :

상기에서, Ac는 아세틸 그룹을 나타내고; R은 트리메틸실릴 그룹이고 R₁과 R₂는 각각 수소원자 또는 트리메틸실릴 그룹을 나타내며, 단 R₁과 R₂둘 중의 적어도 하나는 트리메틸실릴 그룹이다.
제 1 항에 있어서, 상기 반응은 20 ∼ 100 ℃의 범위에서 2 ∼ 72시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 반응용매는 톨루엔, 키실렌, 벤젠, 디클로로메탄,디클로로에탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 헥산, 시클로헥산 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 루이스 산은 사염화 주석, 삼플루오르화 붕소, 삼염화 붕소, 염화아연, 삼염화철 및 트리메틸실릴트리플로로메탄술포네이트 중에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 4 항에 있어서, 상기 루이스 산은 베타-D-글루코스펜타아세테이트에 대해 0.01 ∼ 2.0 당량비 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.