CN100372861C

CN100372861C - 一种α-熊果苷的制备方法

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Publication number: CN100372861C
Application number: CNB2005100279580A
Authority: CN
Inventors: 陈国荣; 王朝霞; 施小新
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2005-07-21
Publication date: 2008-03-05
Anticipated expiration: 2025-07-21
Also published as: CN1724551A

Abstract

本发明涉及一种α-熊果苷的制备方法，其主要步骤是：首先在有惰性气体存在的条件下，将活性糖给体2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯溶于溶剂中，在Lewis酸催化下，与对苯二酚在-100℃～35℃进行糖基化反应，获得中间体4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，再对所得中间体4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷进行氢解反应后获得目标产物。本发明的主要优点在于，所用起始原料易于制备，且起始原料的立体选择性易控制及目标产物的得率高于现有技术。

Description

一种α-熊果苷的制备方法

技术领域

本发明涉及一种α-熊果苷的制备方法。

背景技术

熊果苷(Arbutin)，通常指的是4-羟基苯基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，广泛存在于杜鹃花科和蔷薇花科植物中。熊果苷除具有多种药理作用外，还是人黑色素细胞中酪氨酸酶的抑制剂，它与多巴共同竞争在酪氨酸酶上的接受位点，可明显减少黑色素的生成，避免表皮上的色素沉着，使皮肤白皙细嫩。因而是一种安全高效的美白剂。

α-熊果苷(α-Arbutin)，即4-羟基苯基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷。它对人体酪氨酸酶的抑制活性明显优于β-熊果苷，其IC₅₀值(50％酶活性被抑制时的浓度)为2.1mM，而β-熊果苷的IC₅₀值则大于30mM。此外，α-熊果苷在皮肤表面更易保持稳定状态，不易分解，这就预示着α-熊果苷在化妆品行业有着极大的应用潜力。

α-熊果苷的化学制备方法已见文献报道有：Kariyone Tatsuo等用ZnCl₂作为催化剂，将五-O-乙酰基-β-D-葡萄糖苷与对苯二酚在20～5mm真空下，120～130℃反应，获得α-熊果苷，其产率为12％(Yakugaku Zasshi7213～161952)；Jun-ichi Onodera等以对甲苯磺酸(P-TsOH)为催化剂，将葡萄糖与对苯二酚在100℃下反应10h，获得α-熊果苷和β-熊果苷，产率分别为11％和4％(Chemistry Letters1487～14881983)。由此可见，现有α-熊果苷的化学制备方法存在着目标产物产率较低的缺陷。鉴于此，探索一种具有高选择性制备α-熊果苷的新方法，具有重大的现实意义和工业实用价值。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种具有高选择性制备α-熊果苷的方法，以此克服现有技术中存在的缺陷。

2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯是一类十分有用的糖给体，主要用于寡糖的合成，近年来，糖化学界发现它对β-C-糖苷，尤其是芳香C-糖苷的合成显示很好的立体选择性。除此之外，通过实验发明人发现：它对一些芳香O-糖苷的合成也具有很高的立体选择性，而且这一糖给体较为稳定，在4℃下可以长期保存。因此，我们尝试采用苄基保护的三氯乙酰亚胺酯为糖给体，以Lewis酸为催化剂，在低温下与对苯二酚发生糖基化反应，高选择性制备四-O-苄基-α-熊果苷，继而在Pd-C作用下氢解获得α-熊果苷。

本发明所说的α-熊果苷的制备方法，其主要步骤是：

首先在有惰性气体[如(但不限于)氮气、氩气或氖气等]存在的条件下，将活性糖给体2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯溶于溶剂中，在Lewis酸催化下，与对苯二酚在-100℃～35℃进行糖基化反应，获得中间体4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，再对中间体4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷采用现有氢解方法(如(但不限于)采用5～10wt％的Pd-C催化，在氢气中反应)进行氢解后获得目标产物(α-熊果苷)。

在本发明中，起始原料：活性糖给体2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯的合成参见(Angew.Chem.Int.Ed.Eng1.19(9)，731-732，1980；Liebigs.Ann.Chem.1249-1256，1983；Bull.Chem.Soc.Jpn.49(9)，2639-2640，1976.)；2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯、对苯二酚和Lewis酸的摩尔比优选为1∶(1.2～3.0)∶(0.2～1.5)，最佳为1∶1.2∶0.2；推荐使用的Lewis酸为三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)、三氟化硼·乙醚(BF₃·Et₂O)、氯化铝(AlCl₃)、氯化锌(ZnCl₂)、四氯化锡(SnCl₄)、对甲基苯磺酸(P-TsOH)或/和4分子筛(4Ms)，优选TMSOTf；糖基化反应温度以-80℃～30℃为宜；在糖基化反应中，推荐使用的溶剂为C₁～C₃的氯代烷[如(但不限于)：二氯甲烷(CH₂Cl₂)、三氯甲烷(CHCl₃)或1，2-二氯乙烷(CH₃ClCH₃Cl)]、乙腈(CH₃CN)、苯(C₆H₆)、甲苯、四氢呋喃或丙酮，优选二氯甲烷(CH₂Cl₂)。

本发明所述制备方法的反应式如下：

式中Bn表示苄基。

本发明的主要优点在于，所用起始原料(活性糖给体2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯)易于制备，且起始原料的立体选择性易控制及目标产物的得率高于现有技术。

具体实施方式

本发明所说的α-熊果苷的制备方法包括如下步骤：

(1)4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷的合成：

在惰性气体保护下，将活性糖给体2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯溶于溶剂中，在Lewis酸催化下，与对苯二酚在-80℃-30℃下进行糖基化反应，获得中间体4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷；

其中：糖基化反应所用的溶剂为二氯甲烷(CH₂Cl₂)、三氯甲烷(CHCl₃)、1，2-二氯乙烷(CH₃ClCH₃Cl)、乙腈(CH₃CN)、苯(C₆H₆)、甲苯、四氢呋喃或丙酮；所说的Lewis酸为三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)、三氟化硼·乙醚(BF₃·Et₂O)、氯化铝(AlCl₃)、氯化锌(ZnCl₂)、四氯化锡(SnCl₄)、对甲基苯磺酸(P-TsOH)或/和4分子筛(4Ms)；2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯、对苯二酚和Lewis酸的摩尔比为1∶(1.2～3.0)∶(0.2～1.5)。

(2)4-羟基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷的合成：

将步骤(1)所获得的中间体置于溶剂中，采用5～10wt％的Pd-C催化，在氢气中于20℃～30℃下搅拌反应1～2小时，获得目标产物；

其中氢解反应所用溶剂为由乙酸乙酯和乙醇组成的混和物。

以下将结合实施例对本发明的有关内容作进一步的阐明，但这些实施例并不限制本发明的保护范围。

实施例1

将205.4mg(0.3mmol)2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯，49.5mg(0.45mmol)对苯二酚及适量4MS加至15ml干燥的二氯甲烷中，搅拌15分钟后，冷却至—60℃，氩气保护下，滴加含29.0μl(33.3mg，0.15mmol)三甲基硅三氟甲烷磺酸酯的二氯甲烷液，20分钟滴加完毕，自然升温至20℃，继续反应约1.5小时，TLC检测，反应完全后，抽滤，加2ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，加饱和食盐水(10ml x3)洗涤，收集下层，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，旋蒸，柱层析分离，石油醚(60～90℃)：乙酸乙酯＝9～7∶1洗脱，得122.7mg4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，收率64.7％。Rf＝0.48(石油醚：乙酸乙酯＝3∶1)。m.p.149-151℃。

元素分析：计算值C，75.95％，H，6.33％；实测值C，75.91％，H，6.09％。

ESIMS：m/z632[M]⁺。

¹H NMR(500.13MHz，CDCl₃)：δ＝7.12-7.33(m，20H，4-Ar)，6.97(d，2H，J＝8.84Hz，2-H，6-H)，6.67(d，2H，J＝8.85Hz，3-H，5-H)，5.33(d，1H，J＝3.47Hz，1’-H)，4.40-5.05(m，8H，4-CH2)，4.17(dd，1H，J＝9.28Hz，J＝9.29Hz，3’-H)，3.57-3.92(m，4H，4’-H，5’-H，6’-H，6”-H)。同时，副产30.7mg4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(白色雪花状晶体)，收率16.2％。Rf＝0.49(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。

¹H NMR(500.13MHz，CDCl₃)：δ＝7.12-7.33(m，20H，4-Ar)，6.97(d，2H，J＝8.84Hz，2-H，6-H)，6.67(d，2H，J＝8.85Hz，3-H，5-H)，5.05(d，1H，-CH₂)，4.94(d，1H，J＝10.88Hz，1’-H)，4.40-4.89(m，7H，-CH₂)，3.57-3.75(m，3’-H，4’-H，5’-H，6’-H，6”-H)。

将上述实验得到的4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷40.0mg(0.063mmol)，5wt％Pd-C66.0mg放入由2ml乙酸乙酯和2ml乙醇组成的混合溶剂中，在氢气中于20℃～30℃下搅拌反应1.5小时，抽滤，旋蒸，即得到16.9mgα-熊果苷，产率98.6％。Rf＝0.16(乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1)，

¹H NMR(500.13MHz，D₂O)：δ＝6.97(d，2H，J＝8.96Hz，2-H，6-H)，6.76(d，2H，J＝8.96Hz，3-H，5-H)，5.35(d，1H，J＝3.71Hz，1’-H)，3.41-3.81(m，6H，2’-H，3’-H，4’-H，5’-H，6’-H，6”-H)。

实施例2

将136.9mg(0.2mmol)2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯，26.4mg(0.24mmol)对苯二酚及适量4MS加至15ml干燥的二氯甲烷中，在30℃，氩气保护下，滴加含11.6μl(13.3mg，0.06mmol)三甲基硅三氟甲烷磺酸酯的二氯甲烷液，20分钟滴加完毕，继续反应约1小时，TLC检测，反应完全后，抽滤，加2ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，加饱和食盐水(10ml x3)洗涤，收集下层，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，旋蒸，柱层析分离，石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯＝9～7∶1洗脱，得72.1mg无色透明糖浆4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，收率57.0％，同时，副产36.0mg4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率28.5％。氢解过程同例1，α-熊果苷的得率为57.0％。

实施例3

将171.1mg(0.25mmol)2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯，36.3mg(0.33mmol)对苯二酚及适量4???MS加至15ml干燥的二氯甲烷中，在30℃，氩气保护下，滴加含催化量三氟化硼·乙醚的二氯甲烷液，10分钟滴加完毕，继续反应约1小时，TLC检测，反应完全后，抽滤，加2ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，加饱和食盐水(10mlx3)洗涤，收集下层，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，旋蒸，柱层析分离，石油醚(60～90℃)：乙酸乙酯＝9～7∶1洗脱，得80.8mg无色透明糖浆4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，收率51.1％，同时，副产53.8mg4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率34.1％。氢解过程同例1，α-熊果苷的得率为51.1％。

实施例4

将205.4mg(0.3mmol)2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯，42.9mg(0.39mmol)对苯二酚加至15ml干燥的二氯甲烷中，冷却至—80℃，氩气保护下，滴加含17.4μl(20.0mg，0.09mmol)三甲基硅三氟甲烷磺酸酯的二氯甲烷液，20分钟滴加完毕，自然升温至20℃，继续反应约1.5小时，TLC检测，反应完全后，抽滤，加2ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，加饱和食盐水(10ml×3)洗涤，收集下层，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，旋蒸，柱层析分离，石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯＝9～7∶1洗脱，得124.0mg无色透明糖浆4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，收率65.4％，同时，副产24.8mg4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率13.1％。氢解过程同例1，α-熊果苷的得率为65.4％。

Claims

1.一种α-熊果苷的制备方法，其特征在于，所说制备方法的其主要步骤是：首先在有惰性气体存在的条件下，将活性糖给体2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯溶于溶剂中，在Lewis酸催化下，与对苯二酚在-100℃～35℃进行糖基化反应，获得中间体4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，再对所得中间体4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷进行氢解反应后获得目标产物。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯、对苯二酚和Lewis酸的摩尔比为1∶(1.2～3.0)∶(0.2～1.5)。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，其中所说的Lewis酸为三甲基硅三氟甲烷磺酸酯、三氟化硼·乙醚、氯化铝、氯化锌、四氯化锡、对甲基苯磺酸或4分子筛。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中在糖基化反应中使用的溶剂为C₁～C₃的氯代烷、乙腈、苯、甲苯、四氢呋喃或丙酮。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中糖基化反应温度为-80℃～30℃。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中氢解反应主要步骤是：将4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷溶于由乙酸乙酯和乙醇组成的混合溶剂中，采用5～10wt％的Pd-C催化，在氢气环境中于20℃～30℃下搅拌反应1～2小时。