CN103923133B - 一种制备α-熊果苷的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种制备α‑熊果苷的方法。以2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅烷基‑1‑碘‑α‑D‑葡萄糖作为糖基给体，与对苯二酚及其衍生物进行糖苷化反应，再在酸性或者碱性条件下脱去保护基，得到纯的α‑熊果苷。与现有制备α‑熊果苷方法相比，该方法实现了一锅法合成α‑熊果苷，能够在简便、温和的条件下高选择性、高产率得到α‑熊果苷。

Description

一种制备α-熊果苷的方法

发明领域

本发明属于化学化工方法领域，具体地，涉及一种制备α-熊果苷的方法，即本发明以2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖作为糖基给体，与对苯二酚及其衍生物进行糖苷化反应合成了α-熊果苷。

背景技术

熊果苷，亦称熊果素，是一种具有生物活性的天然产物，最初被应用于药物中，发现其具有利尿、抗炎抗菌、镇咳、平喘、祛痰等作用。此外，熊果苷是一种酪氨酸酶的竞争抑制剂，通过竞争多巴的结合位点阻断多巴及多巴醌的合成，熊果苷能有效抑制黑色素形成过程中关键酶酪氨酸酶的活性，因而具有美白作用，目前已成为国际上流行的新型美白添加剂。熊果苷有两种差向异构体，即α-熊果苷和β-熊果苷。研究表明，α-熊果苷抑制酪氨酸酶的强度和安全性大大优于β-熊果苷，这使得α-熊果苷成为更加理想的美白产品添加剂。不过，与生产工艺比较成熟的β-熊果苷相比，目前α-熊果苷的合成方法主要通过生物发酵合成，合成收率较低，生产成本高。而α-熊果苷化学合成方法的报道还相对较少，如早期报道的利用五-O-乙酰基-β-D-葡萄糖做糖基供体与对苯二酚在ZnCl₂催化、120℃-130℃条件下反应得到α-熊果苷，其产率仅为12%(见Yakugaku Zasshi.1952,72,13-16.)；2006年报道了2,3,4,6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯作为糖基给体与对苯二酚在Lewis酸催化下得到了α-熊果苷和β-熊果苷，其中α/β=5:1（见Carbohydrate Research.2006,341,1945-1947.）。1,2-顺式糖苷键结构的形成以及酚的弱亲核性是α-熊果苷的合成过程中的两大难题，而邻位效应、溶剂效应、反应温度、空间位阻同样会影响反应的选择性。现有制备α-熊果苷的化学合成方法得到的均为α-熊果苷和β-熊果苷的混合物，因此，开发一种新型的、高选择性的纯α-熊果苷的制备方法，在工业生产和方法学上都有重要意义。

发明内容

针对现有制备α-熊果苷方法的不足之处，本发明的目的在于提供一种制备α-熊果苷的方法，应用该方法可以实现在简便、温和的条件下获得高选择性的α-熊果苷产品。

本发明的上述目的是通过下述的技术方案加以实现的：

一种制备α-熊果苷的方法，包含下列步骤：

（1）将四丁基碘化铵、碱、对苯二酚或对苯二酚衍生物溶解于有机溶剂中，并加入分子筛；

（2）在惰性气体气氛下，将2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖溶液加入到上述反应液中；

（3）将上述反应液保持在一定温度下搅拌至原料反应完全；

（4）将上述反应液过滤、水洗并浓缩后重新用溶剂溶解，加入酸、碱或氢化脱去保护基；

（5）将上述反应液pH值调至中性后浓缩，加入低极性有机溶剂沉淀析出产品，过滤收集粗品；

（6）将得到的粗品溶解在溶剂中，重结晶、过滤、洗涤并干燥后得到α-熊果苷产品。

所述的制备α-熊果苷的方法，步骤（1）中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。

所述的制备α-熊果苷的方法，步骤（1）的对苯二酚衍生物为对4-苄氧基苯酚、4-甲酰氧基苯酚、4-乙酰氧基苯酚、4-丙酰氧基苯酚、4-异丙酰氧基苯酚、4-丁酰氧基苯酚、4-异丁酰氧基苯酚、4-特戊酰氧基苯酚、4-苯甲酰氧基苯酚、4-三甲基硅氧基苯酚、4-三乙基硅氧基苯酚、4-三异丙基硅氧基苯酚、4-叔丁基二甲基硅氧基苯酚、4-叔丁基二苯基硅氧基苯酚。

所述的制备α-熊果苷的方法，步骤（1）的碱为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-四甲基乙二胺、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉、咪唑、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,4,6-三叔丁基吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、异喹啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、氧化钙。

所述的制备α-熊果苷的方法，步骤（2）的2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖与四正丁基碘化铵比例为1:（0-10）；2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖与碱的比例为1:（0.2-8）；2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖与对苯二酚或其衍生物的比例为1:（0.2-8）。

所述的制备α-熊果苷的方法，步骤（3）的反应温度为零下40℃至零上80℃。

所述的制备α-熊果苷的方法，步骤（4）中的溶剂为水、C1～C10个碳的直链或支链的醇、C3～C10个碳的直链或支链的酮、C1-C10个碳的直链或支链的羧酸、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇，及以上溶剂的混合溶剂。

所述的制备α-熊果苷的方法，步骤（4）中的碱为氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、氨水、乙醇钠、甲醇钠、四正丁基氟化铵、氢氟酸吡啶盐、氟化钾。

所述的制备α-熊果苷的方法，步骤（4）中的酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、氢氟酸、稀盐酸、稀硫酸、阳离子交换树脂。

所述的制备α-熊果苷的方法，步骤（5）中的有机溶剂为乙醚、C3～C10个碳的直链或支链酮、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙腈、羧酸酯。

所述的制备α-熊果苷的方法，所述的羧酸酯为由C1～C10个碳的直链或支链羧酸与C1～C10个碳的直链或支链醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基团的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基团的醇形成的酯。

所述的制备α-熊果苷的方法，步骤（6）中的溶剂为水、C1～C10个碳的直链或支链的醇、C3～C10个碳的直链或支链的酮、乙二醇，及以上溶剂按不同比例获得的混合溶剂。

现有制备α-熊果苷的化学合成方法得到的均为α-熊果苷和β-熊果苷的混合物，本发明提供了一种纯α-熊果苷的制备方法。本发明选取2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖作为糖基给体与对苯二酚及其衍生物在碱性条件进行糖苷化反应合成了α-熊果苷。该方法实现了一锅法合成α-熊果苷，能够在简便、温和的条件下得到高选择性α-熊果苷的产品。

附图说明

图1为本发明的制备工艺流程图。

具体实施方式

下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。

实施例1：

将10克四正丁基碘化铵、3克4-乙酰氧基苯酚、5毫升二异丙基乙基胺加入到100毫升的二氯甲烷中搅拌溶解，然后在氩气气氛下，将11.5克2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖的二氯甲烷溶液加入上述溶液中，零℃反应36小时。反应结束后过滤、水洗并旋干溶剂，得到的油状液体加入甲醇溶解，加入阳离子交换树脂，室温搅拌2小时，反应结束后过滤并将溶剂浓缩，加入乙醚沉淀，过滤，用乙醚洗涤三次，将滤饼溶解于乙醇，重结晶、过滤、洗涤，得到白色α-熊果苷固体。

实施例2：

将29.2克四正丁基碘化铵、6克4-丁酰氧基苯酚、10毫升N-甲基吗啡啉加入到100毫升的N,N-二甲基甲酰胺中搅拌溶解，再加入5克分子筛。然后在氩气气氛下，将11.5克2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖的二氯甲烷溶液滴加到上述反应液中，零下40℃反应48小时。反应结束后将反应液过滤、水洗并旋干溶剂。得到的油状液体用异丙醇溶解，加入氨水，室温搅拌5小时。反应结束后过滤并将溶剂浓缩，加入氯仿沉淀得到白色固体，过滤，用氯仿洗涤三次。将滤饼溶解于异丙醇重结晶，过滤、干燥，即得到白色α-熊果苷固体。

实施例3：

将11克四正丁基碘化铵、4.4克对苯二酚、5.7克2,6-二叔丁基吡啶加入到100毫升的乙腈中搅拌溶解，再加入5克分子筛。然后在氩气气氛下，将11.5克2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖的乙腈溶液滴加到上述反应液中，室温搅拌24小时。反应结束后将反应液过滤、水洗并加入三氟乙酸，室温搅拌2小时。反应结束将溶剂浓缩，加入乙酸乙酯沉淀得到白色固体，过滤，用乙酸乙酯洗涤三次。将滤饼溶解于异丙醇重结晶，过滤、干燥，即得到白色α-熊果苷固体。

实施例4：

将4克4-苄氧基苯酚、4毫升喹啉、加入到100毫升的甲苯中搅拌溶解，再加入5克分子筛。然后在氩气气氛下，将11.5克2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖的甲苯溶液加入反应液中，80℃反应10小时。反应结束后过滤、水洗并旋干溶剂，得到的油状液体加入甲醇溶解，加入钯碳，氢气气氛下反应2小时，将钯碳过滤，在溶液中加入乙酸，室温搅拌2小时，反应结束后将溶剂浓缩，加入丙酮沉淀得到白色固体，过滤，用丙酮洗涤三次，将滤饼溶解于水和丙酮的混合溶剂重结晶，过滤、干燥，即得到白色α-熊果苷固体。

实施例5：

将22克四正丁基碘化铵、3.6克4-二甲基叔丁基硅氧基苯酚、8.3克碳酸钾加入到100毫升的乙腈中搅拌溶解，然后在氩气气氛下，将11.5克2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖的乙腈溶液加入上述溶液中，室温搅拌24小时。反应结束后过滤、水洗并旋干溶剂，得到的油状液体加入甲醇溶解，在溶液中加入氟化钾，室温搅拌2小时，反应结束后过滤并将溶剂浓缩，加入乙醚沉淀，过滤，用乙醚洗涤三次，将滤饼溶解于乙醇重结晶，过滤、干燥得到白色α-熊果苷固体。

实施例6：

将22克四正丁基碘化铵、4.4克对苯二酚、4毫升喹啉加入到100毫升的四氢呋喃中搅拌溶解，然后在氩气气氛下，将11.5克2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-1-碘-α-D-葡萄糖的四氢呋喃溶液加入上述反应液中，室温反应24小时。反应结束后过滤、水洗并旋干溶剂，得到的油状液体加入丙酮和水溶解，加入阳离子交换树脂，室温搅拌2小时，反应结束后过滤并将溶剂浓缩，加入乙醚沉淀，过滤，用乙醚洗涤三次，将滤饼溶解于乙醇重结晶，过滤、干燥得到白色α-熊果苷固体。

Claims (7)

1.一种制备α‐熊果苷的方法，包含下列步骤：

(1)将四丁基碘化铵、碱、对苯二酚或对苯二酚衍生物溶解于有机溶剂中，并加入分子筛；

(2)在惰性气体气氛下，将2,3,4,6‐四‐O‐三甲基硅烷基‐1‐碘‐α‐D‐葡萄糖溶液加入到上述反应液中；

(3)将上述反应液保持在零下40℃至零上80℃搅拌至原料反应完全；

(4)将上述反应液过滤、水洗并浓缩后重新用溶剂溶解，加入酸、碱或氢化脱去保护基；

(5)将上述反应液pH值调至中性后浓缩，加入低极性有机溶剂沉淀析出产品，过滤收集粗品；

(6)将得到的粗品溶解在溶剂中，重结晶、过滤、洗涤并干燥后得到α‐熊果苷；

所述步骤(1)中的对苯二酚衍生物为4‐苄氧基苯酚、4‐甲酰氧基苯酚、4‐乙酰氧基苯酚、4‐丙酰氧基苯酚、4‐异丙酰氧基苯酚、4‐丁酰氧基苯酚、4‐异丁酰氧基苯酚、4‐特戊酰氧基苯酚、4‐苯甲酰氧基苯酚、4‐三甲基硅氧基苯酚、4‐三乙基硅氧基苯酚、4‐三异丙基硅氧基苯酚、4‐叔丁基二甲基硅氧基苯酚、4‐叔丁基二苯基硅氧基苯酚；

所述步骤(1)中的碱为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N‐四甲基乙二胺、N‐甲基吗啡啉、N‐乙基吗啡啉、咪唑、吡啶、4‐二甲基氨基吡啶、2,6‐二甲基吡啶、2,6‐二乙基吡啶、2,6‐二叔丁基吡啶、2,4,6‐三甲基吡啶、2,4,6‐三叔丁基吡啶、2,6‐二叔丁基‐4‐甲基吡啶、喹啉、异喹啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、氧化钙；

所述步骤(2)中的2,3,4,6‐四‐O‐三甲基硅烷基‐1‐碘‐α‐D‐葡萄糖与四正丁基碘化铵比例为1:(0‐10)；2,3,4,6‐四‐O‐三甲基硅烷基‐1‐碘‐α‐D‐葡萄糖与碱的比例为1:(0.2‐8)；2,3,4,6‐四‐O‐三甲基硅烷基‐1‐碘‐α‐D‐葡萄糖与对苯二酚或其衍生物的比例为1:(0.2‐8)。

2.如权利要求1所述的制备α‐熊果苷的方法，其特征在于步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2‐二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4‐二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、N,N‐二甲基甲酰胺。

3.如权利要求1所述的制备α‐熊果苷的方法，其特征在于步骤(4)中的溶剂为水、C1～C10的直链或支链的醇、C3～C10的直链或支链的酮、C1‐C10的直链或支链的羧酸、乙腈、四氢呋喃、1,4‐二氧六环、乙二醇，及以上溶剂的混合溶剂。

4.如权利要求1所述的制备α‐熊果苷的方法，其特征在于步骤(4)中的碱为氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、氨水、乙醇钠、甲醇钠。

5.如权利要求1所述的制备α‐熊果苷的方法，其特征在于步骤(4)中的酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、氢氟酸、稀盐酸、稀硫酸、阳离子交换树脂。

6.如权利要求1所述的制备α‐熊果苷的方法，其特征在于步骤(5)中的有机溶剂为乙醚、C3～C10的直链或支链酮、二氯甲烷、氯仿、1,2‐二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙腈、羧酸酯，所述的羧酸酯为由C1～C10的直链或支链羧酸与C1～C10的直链或支链醇形成的羧酸酯。

7.如权利要求1所述的制备α-熊果苷的方法，其特征在于步骤(6)中的溶剂为水、C1～C10的直链或支链的醇、C3～C10的直链或支链的酮、乙二醇，及以上溶剂按不同比例获得的混合溶剂。