CN1724551A - 一种α－熊果苷的制备方法 - Google Patents
一种α－熊果苷的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1724551A CN1724551A CN 200510027958 CN200510027958A CN1724551A CN 1724551 A CN1724551 A CN 1724551A CN 200510027958 CN200510027958 CN 200510027958 CN 200510027958 A CN200510027958 A CN 200510027958A CN 1724551 A CN1724551 A CN 1724551A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzyl
- alpha
- preparation
- glucopyranoside
- arbutin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种α－熊果苷的制备方法，其主要步骤是：首先在有惰性气体存在的条件下，将活性糖给体2，3，4，6－四－O－苄基－1－O－α－D－葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯溶于溶剂中，在Lewis酸催化下，与对苯二酚在－100℃～35℃进行糖基化反应，获得中间体4－羟基苯基－2’，3’，4’，6’－四－O－苄基－1’－O－α－D－吡喃葡萄糖苷，再对所得中间体4－羟基苯基－2’，3’，4’，6’－四－O－苄基－1’－O－α－D－吡喃葡萄糖苷进行氢解反应后获得目标产物。本发明的主要优点在于，所用起始原料易于制备，且起始原料的立体选择性易控制及目标产物的得率高于现有技术。
Description
技术领域
本发明涉及一种α-熊果苷的制备方法。
背景技术
熊果苷(Arbutin)，通常指的是4-羟基苯基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，广泛存在于杜鹃花科和蔷薇花科植物中。熊果苷除具有多种药理作用外，还是人黑色素细胞中酪氨酸酶的抑制剂，它与多巴共同竞争在酪氨酸酶上的接受位点，可明显减少黑色素的生成，避免表皮上的色素沉着，使皮肤白皙细嫩。因而是一种安全高效的美白剂。
α-熊果苷(α-Arbutin)，即4-羟基苯基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷。它对人体酪氨酸酶的抑制活性明显优于β-熊果苷，其IC50值(50％酶活性被抑制时的浓度)为2.1mM，而β-熊果苷的IC50值则大于30mM。此外，α-熊果苷在皮肤表面更易保持稳定状态，不易分解，这就预示着α-熊果苷在化妆品行业有着极大的应用潜力。
α-熊果苷的化学制备方法已见文献报道有：Kariyone Tatsuo等用ZnCl2作为催化剂，将五-O-乙酰基-β-D-葡萄糖苷与对苯二酚在20～5mm真空下，120～130℃反应，获得α-熊果苷，其产率为12％(Yakugaku Zasshi 72 13～16 1952)；Jun-ichi Onodera等以对甲苯磺酸(P-TsOH)为催化剂，将葡萄糖与对苯二酚在100℃下反应10h，获得α-熊果苷和β-熊果苷，产率分别为11％和4％(Chemistry Letters 1487～1488 1983)。由此可见，现有α-熊果苷的化学制备方法存在着目标产物产率较低的缺陷。鉴于此，探索一种具有高选择性制备α-熊果苷的新方法，具有重大的现实意义和工业实用价值。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种具有高选择性制备α-熊果苷的方法，以此克服现有技术中存在的缺陷。
2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯是一类十分有用的糖给体，主要用于寡糖的合成，近年来，糖化学界发现它对β-C-糖苷，尤其是芳香C-糖苷的合成显示很好的立体选择性。除此之外，通过实验发明人发现：它对一些芳香O-糖苷的合成也具有很高的立体选择性，而且这一糖给体较为稳定，在4℃下可以长期保存。因此，我们尝试采用苄基保护的三氯乙酰亚胺酯为糖给体，以Lewis酸为催化剂，在低温下与对苯二酚发生糖基化反应，高选择性制备四-O-苄基-α-熊果苷，继而在Pd-C作用下氢解获得α-熊果苷。
本发明所说的α-熊果苷的制备方法，其主要步骤是：
首先在有惰性气体[如(但不限于)氮气、氩气或氖气等]存在的条件下，将活性糖给体2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯溶于溶剂中，在Lewis酸催化下，与对苯二酚在-100℃～35℃进行糖基化反应，获得中间体4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，再对中间体4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1-O-α-D-吡喃葡萄糖苷采用现有氢解方法(如(但不限于)采用5～10wt％的Pd-C催化，在氢气中反应)进行氢解后获得目标产物(α-熊果苷)。
在本发明中，起始原料：活性糖给体2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯的合成参见(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19(9)，731-732，1980；Liebigs.Ann.Chem.1249-1256，1983；Bull.Chem.Soc.Jpn.49(9)，2639-2640，1976.)；2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯、对苯二酚和Lewis酸的摩尔比优选为1∶(1.2～3.0)∶(0.2～1.5)，最佳为1∶1.2∶0.2；推荐使用的Lewis酸为三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)、三氟化硼·乙醚(BF3·Et2O)、氯化铝(AlCl3)、氯化锌(ZnCl2)、四氯化锡(SnCl4)、对甲基苯磺酸(P-TSOH)或/和4分子筛(4Ms)，优选TMSOTf；糖基化反应温度以-80℃～30℃为宜；在糖基化反应中，推荐使用的溶剂为C1～C3的氯代烷[如(但不限于)：二氯甲烷(CH2Cl2)、三氯甲烷(CHCl3)或1，2-二氯乙烷(CH3ClCH3Cl)]、乙腈(CH3CN)、苯(C6H6)、甲苯、四氢呋喃或丙酮，优选二氯甲烷(CH2Cl2)。
本发明所述制备方法的反应式如下：
式中Bn表示苄基。
本发明的主要优点在于，所用起始原料(活性糖给体2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯)易于制备，且起始原料的立体选择性易控制及目标产物的得率高于现有技术。
具体实施方式
本发明所说的α-熊果苷的制备方法包括如下步骤：
(1)4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷的合成：
在惰性气体保护下，将活性糖给体2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯溶于溶剂中，在Lewis酸催化下，与对苯二酚在-80℃-30℃下进行糖基化反应，获得中间体4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷；
其中：糖基化反应所用的溶剂为二氯甲烷(CH2Cl2)、三氯甲烷(CHCl3)、1，2-二氯乙烷(CH3ClCH3Cl)、乙腈(CH3CN)、苯(C6H6)、甲苯、四氢呋喃或丙酮；所说的Lewis酸为三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)、三氟化硼·乙醚(BF3·Et2O)、氯化铝(AlCl3)、氯化锌(ZnCl2)、四氯化锡(SnCl4)、对甲基苯磺酸(P-TsOH)或/和4分子筛(4Ms)；2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯、对苯二酚和Lewis酸的摩尔比为1∶(1.2～3.0)∶(0.2～1.5)。
(2)4-羟基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷的合成：
将步骤(1)所获得的中间体置于溶剂中，采用5～10wt％的Pd-C催化，在氢气中于20℃～30℃下搅拌反应1～2小时，获得目标产物；
其中氢解反应所用溶剂为由乙酸乙酯和乙醇组成的混和物。
以下将结合实施例对本发明的有关内容作进一步的阐明，但这些实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
将205.4mg(0.3mmol)2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯，49.5mg(0.45mmol)对苯二酚及适量4 MS加至15ml干燥的二氯甲烷中，搅拌15分钟后，冷却至-60℃，氩气保护下，滴加含29.0μl(33.3mg，0.15mmol)三甲基硅三氟甲烷磺酸酯的二氯甲烷液，20分钟滴加完毕，自然升温至20℃，继续反应约1.5小时，TLC检测，反应完全后，抽滤，加2ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，加饱和食盐水(10ml×3)洗涤，收集下层，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，旋蒸，柱层析分离，石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯＝9～7∶1洗脱，得122.7mg 4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，收率64.7％。Rf＝0.48(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。m.p.149-151℃。
元素分析：计算值C，75.95％，H，6.33％；实测值C，75.91％，H，6.09％。
ESIMS：m/z 632[M]+。
1H NMR(500.13MHz，CDCl3)：δ＝7.12-7.33(m，20H，4-Ar)，6.97(d，2H，J＝8.84Hz，2-H，6-H)，6.67(d，2H，J＝8.85Hz，3-H，5-H)，5.33(d，1H，J＝3.47Hz，1’-H)，4.40-5.05(m，8H，4-CH2)，4.17(dd，1H，J＝9.28Hz，J＝9.29Hz，3’-H)，3.57-3.92(m，4H，4’-H，5’-H，6’-H，6”-H)。同时，副产30.7mg 4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(白色雪花状晶体)，收率16.2％。Rf＝0.49(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。
1H NMR(500.13MHz，CDCl3)：δ＝7.12-7.33(m，20H，4-Ar)，6.97(d，2H，J＝8.84Hz，2-H，6-H)，6.67(d，2H，J＝8.85Hz，3-H，5-H)，5.05(d，1H，-CH2)，4.94(d，1H，J＝10.88Hz，1’-H)，4.40-4.89(m，7H，-CH2)，3.57-3.75(m，3’-H，4’-H，5’-H，6’-H，6”-H)。
将上述实验得到的4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷40.0mg(0.063mmol)，5wt％Pd-C 66.0mg放入由2ml乙酸乙酯和2ml乙醇组成的混合溶剂中，在氢气中于20℃～30℃下搅拌反应1.5小时，抽滤，旋蒸，即得到16.9mgα-熊果苷，产率98.6％。Rf＝0.16(乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1)，
1H NMR(500.13MHz，D2O)：δ＝6.97(d，2H，J＝8.96Hz，2-H，6-H)，6.76(d，2H，J＝8.96Hz，3-H，5-H)，5.35(d，1H，J＝3.71Hz，1’-H)，3.41-3.81(m，6H，2’-H，3’-H，4’-H，5’-H，6’-H，6”-H)。
实施例2
将136.9mg(0.2mmol)2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯，26.4mg(0.24mmol)对苯二酚及适量4 MS加至15ml干燥的二氯甲烷中，在30℃，氩气保护下，滴加含11.6μl(13.3mg，0.06mmol)三甲基硅三氟甲烷磺酸酯的二氯甲烷液，20分钟滴加完毕，继续反应约1小时，TLC检测，反应完全后，抽滤，加2ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，加饱和食盐水(10ml×3)洗涤，收集下层，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，旋蒸，柱层析分离，石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯＝9～7∶1洗脱，得72.1mg无色透明糖浆4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，收率57.0％，同时，副产36.0mg4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率28.5％。氢解过程同例1，α-熊果苷的得率为57.0％。
实施例3
将171.1mg(0.25mmol)2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯，36.3mg(0.33mmol)对苯二酚及适量4 MS加至15ml干燥的二氯甲烷中，在30℃，氩气保护下，滴加含催化量三氟化硼·乙醚的二氯甲烷液，10分钟滴加完毕，继续反应约1小时，TLC检测，反应完全后，抽滤，加2ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，加饱和食盐水(10ml×3)洗涤，收集下层，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，旋蒸，柱层析分离，石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯＝9～7∶1洗脱，得80.8mg无色透明糖浆4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，收率51.1％，同时，副产53.8mg4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率34.1％。氢解过程同例1，α-熊果苷的得率为51.1％。
实施例4
将205.4mg(0.3mmol)2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯，42.9mg(0.39mmol)对苯二酚加至15ml干燥的二氯甲烷中，冷却至-80℃，氩气保护下，滴加含17.4μl(20.0mg，0.09mmol)三甲基硅三氟甲烷磺酸酯的二氯甲烷液，20分钟滴加完毕，自然升温至20℃，继续反应约1.5小时，TLC检测，反应完全后，抽滤，加2ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟，加饱和食盐水(10ml×3)洗涤，收集下层，无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，旋蒸，柱层析分离，石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯＝9～7∶1洗脱，得124.0mg无色透明糖浆4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，收率65.4％，同时，副产24.8mg4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，收率13.1％。氢解过程同例1，α-熊果苷的得率为65.4％。
Claims (6)
1、一种α-熊果苷的制备方法，其特征在于，所说制备方法的其主要步骤是：首先在有惰性气体存在的条件下，将活性糖给体2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯溶于溶剂中，在Lewis酸催化下，与对苯二酚在-100℃～35℃进行糖基化反应，获得中间体4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷，再对所得中间体4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷进行氢解反应后获得目标产物。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯、对苯二酚和Lewis酸的摩尔比为1∶(1.2～3.0)∶(0.2～1.5)。
3、如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，其中所说的Lewis酸为三甲基硅三氟甲烷磺酸酯、三氟化硼·乙醚、氯化铝、氯化锌、四氯化锡、对甲基苯磺酸或/和4分子筛。
4、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中在糖基化反应中使用的溶剂为C1～C3的氯代烷、乙腈、苯、甲苯、四氢呋喃或丙酮。
5、如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中糖基化反应温度为-80℃～30℃。
6、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中氢解反应主要步骤是：将4-羟基苯基-2’，3’，4’，6’-四-O-苄基-1’-O-α-D-吡喃葡萄糖苷溶于由乙酸乙酯和乙醇组成的混合溶剂中，采用5～10wt％的Pd-C催化，在氢气环境中于20℃～30℃下搅拌反应1～2小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100279580A CN100372861C (zh) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | 一种α-熊果苷的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100279580A CN100372861C (zh) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | 一种α-熊果苷的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1724551A true CN1724551A (zh) | 2006-01-25 |
| CN100372861C CN100372861C (zh) | 2008-03-05 |
Family
ID=35924194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2005100279580A Expired - Fee Related CN100372861C (zh) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | 一种α-熊果苷的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100372861C (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102040636A (zh) * | 2010-12-28 | 2011-05-04 | 北京贝丽莱斯生物化学有限公司 | α-D-葡萄糖五乙酸酯合成β-熊果苷 |
| CN103159805A (zh) * | 2011-12-14 | 2013-06-19 | 南京华狮化工有限公司 | 一种α-熊果苷的合成方法 |
| CN103923133A (zh) * | 2014-01-17 | 2014-07-16 | 中国科学院昆明植物研究所 | 一种制备α-熊果苷的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07224083A (ja) * | 1994-02-08 | 1995-08-22 | Pola Chem Ind Inc | アルブチンの製造法 |
| US7033800B2 (en) * | 2000-03-28 | 2006-04-25 | Ezaki Glico Co., Ltd. | Glycosyl transfer product |
| KR100460453B1 (ko) * | 2003-01-16 | 2004-12-08 | 주식회사 한솔케미칼 | 아르부틴 제조용 중간체의 제조방법 |
| CN1279163C (zh) * | 2004-11-15 | 2006-10-11 | 刘春巧 | 发酵生产α－熊果苷的方法 |
-
2005
- 2005-07-21 CN CNB2005100279580A patent/CN100372861C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102040636A (zh) * | 2010-12-28 | 2011-05-04 | 北京贝丽莱斯生物化学有限公司 | α-D-葡萄糖五乙酸酯合成β-熊果苷 |
| CN102040636B (zh) * | 2010-12-28 | 2013-05-29 | 北京贝丽莱斯生物化学有限公司 | α-D-葡萄糖五乙酸酯合成β-熊果苷 |
| CN103159805A (zh) * | 2011-12-14 | 2013-06-19 | 南京华狮化工有限公司 | 一种α-熊果苷的合成方法 |
| CN103923133A (zh) * | 2014-01-17 | 2014-07-16 | 中国科学院昆明植物研究所 | 一种制备α-熊果苷的方法 |
| CN103923133B (zh) * | 2014-01-17 | 2016-08-31 | 大兴安岭林格贝寒带生物科技股份有限公司 | 一种制备α-熊果苷的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100372861C (zh) | 2008-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201911245T4 (tr) | Yeni hidroksamik asit türevi veya bunun tuzu. | |
| CN100372861C (zh) | 一种α-熊果苷的制备方法 | |
| CN113061077B (zh) | α,α-二氘代醇类化合物、氘代药物及其制备方法 | |
| JP2006143716A (ja) | ２−チアキノリジジン化合物およびその製造方法 | |
| CN107501372A (zh) | 手性氮杂环卡宾金化合物及其制备方法和用途 | |
| Björk et al. | Improved syntheses of thieno [2, 3‐b]‐and [3, 2‐b]‐fused naphthyridines | |
| KR900006235B1 (ko) | 4'-데스히드록시에피포도필로톡신 배당체 및 그 합성방법 및 그 용도 | |
| CN109438448A (zh) | 一种吲哚并七元环化合物及其制备方法和用途 | |
| CN111362962B (zh) | 去甲斑蝥素羧酸四氟苄酯及其合成方法 | |
| Harding et al. | Solution conformation of the antitumor drug streptonigrin | |
| CN103086885B (zh) | 一种泊沙康唑中间体的制备方法 | |
| Hou et al. | [26] Glyco-S-nitrosothiols: Sugar-SNAP, a new type of nitric oxide donor | |
| CN107513083B (zh) | 糖基萘酰亚胺类化合物的制备方法与应用 | |
| Furutachi et al. | Preparation of novel bivalent linker mode phenylboronic acid derivatives and their biological evaluation | |
| CN116397244B (zh) | 一种电化学合成3-叠氮-2-(2,2,6,6-四甲基哌啶)-糖苷衍生物的方法 | |
| CN114437106B (zh) | 连续一锅法制备1,3-恶嗪-2-酮衍生物的方法 | |
| CN116120299B (zh) | 一种1-c-取代苯基吡喃葡萄糖碳苷的制备方法 | |
| CN101497582A (zh) | N-取代-1-脱氧野尻霉素类化合物及其制备方法 | |
| CN109970632B (zh) | 具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物及制备法和用途 | |
| JP2009215175A (ja) | ピラノシドジエステル化合物及びその製造方法 | |
| CN111153946B (zh) | N-叠氮基乙酰-d-甘露糖胺衍生物及其制备方法和在检测硝基还原酶中的应用 | |
| CN101058593A (zh) | 对硝基苯基α－L－鼠李糖苷的合成 | |
| JP4115066B2 (ja) | 糖質アミジン誘導体 | |
| HU208019B (en) | Process for producing alkoxy-methyliden-epi-podofillotoxin-glucosides and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2654680B2 (ja) | ３−デオキシ−ｄ−グリセロ−ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸誘導体及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080305 Termination date: 20100721 |