CN101274951A - α-熊果苷中间体和1,2-顺式糖苷衍生物及其立体选择性合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α－熊果苷中间体和1，2－顺式糖苷衍生物及其立体选择性合成方法。本发明在室温条件下加入五苯甲酰基葡萄糖给体，对苯二酚或苯酚衍生物受体以及溶剂；冷却后，在不断搅拌条件下缓慢加入Lewis酸，升至室温；在回流温度下保温、搅拌反应；反应混合物经重结晶或硅胶柱分离，得到立体选择性合成的α－熊果苷中间体或其1，2－顺式糖苷衍生物。本发明由五苯甲酰基葡萄糖经一步法合成，糖基给体极其易得；在温和条件下进行反应，无须低温；糖苷化立体选择性高；多羟基酚类化合物无须对其它基团保护直接参加反应，克服了工艺路线长的弊病，减少合成步骤，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于精细化学品和糖化学技术，特别是一种立体选择性合成α-熊果苷中间体及其1，2-顺式糖苷类似物的新方法。
背景技术
熊果苷(β-arbutin，1)是一种从蓝莓叶中提取出来的天然产物，有着广泛的用途，可以作为相片色彩稳定剂，有一定的利尿、平喘的功效，其出色的美白功效(Maeda K，Fukuda M.Arbutin：Mechanism of Its Depigmenting Action in Human MelanocyteCulture[J].J Pharmacol.Exp.Ther.，1996，276：765-769)已经广泛应用于各种化妆品当中。近期α-熊果苷(α-arbutin，2)的生物活性再次引起了人们的关注，因为其IC50＝2.1远远低于β-熊果苷的IC50≥30，在具有很强的络氨酸氧化酶抑制作用的同时，较β-熊果苷更少地抑制正常细胞的生长(Sugimoto K，Nishimura T，Nomura K，et al.Syntheses ofArbutin-alpha-glycoside and a Comparison of Their Inhibitory Effects With Those ofAlpha-arbutin and Arbutin on Human Tyrosinase[J].Chem.Pharm.Bull.，2003，51：798-801)，应用于医药、化妆品等领域对人体更加安全可靠，如图1。因此α-熊果苷具有潜在的应用前景，研究其合成方法和新的工艺路线具有重要的实用价值。
β-熊果苷的化学合成已有大量的报道，如USP0053846等，而α-熊果苷的化学合成则报道较少，其合成方法主要有化学法和生物法。生物酶法虽然有较高的立体选择性(α-熊果苷选择性＞90％)，但考虑到菌体的耐受度(BT-112，氢醌48mmol/L)，所以大量制备受到限制，且它们大多实验条件要求高，原料制备复杂，分离困难，产率也不高。
化学合成法分别用五乙酰基葡萄糖、溴代糖、三氯乙酰亚胺酯等作为糖基给体，与对苯二酚偶联再经脱保护得到，反应步骤多，试剂价格贵，还要用到贵重金属催化剂或偶联剂。目前α-熊果苷的合成主要有如下几种方法：1)ZnCl2作为催化剂，以五乙酰基葡萄糖与氢醌在20mm～5mmHg真空下，120～130℃反应，得α-熊果苷，产率12％；2)p-TsOH作为催化剂，以葡萄糖和氢醌100℃下直接反应10h，得α-熊果苷，产率11％；3)Lewis酸作为催化剂，以四苄基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯和氢醌反应，得α-熊果苷，产率66％，与β-熊果苷较成熟的化学合成对比，α-熊果苷的化学合成主要有如下困难：
1)芳香环具有吸电性，导致酚类在酸性条件的亲核性较弱，苯环上羟基的供电性使得酚类的芳环也具有相当的亲核性(图2)，而导致碳苷的生成，因此芳苷较脂肪苷的生成更为困难；
2)制备C-2位无邻基参与基团的全保护或部分保护化合物通常需要多步反应，且得率较低。以最广泛应用的2，3，4，6-四苄基葡萄糖为例，从葡萄糖甲苷出发，经苄基化保护和水解两步，得率40～50％，且C-1羟基还需进一步活化，制备过程繁琐；
3)以四苄基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯作为糖基给体，需在-78℃下反应，反应要求苛刻。苄基的脱除需用到Pd/C，反应条件高，大量合成受到限制。
综上所述，在化学合成α-熊果苷的过程中涉及到1，2-顺式芳苷的立体选择性形成这一糖化学的基础问题和难点，目前的方法存在各种不足之处。
发明内容
本发明的目的在于提供一种α-熊果苷中间体及其立体选择性合成方法。
本发明的另一个目的在于提供一种1，2-顺式糖苷衍生物及其立体选择性合成方法。
实现本发明目的的技术解决方案为：一种α-熊果苷中间体，化学结构式为：
其中Bz为苯甲酰基。
一种立体选择性合成上述的α-熊果苷中间体的方法，包括以下步骤：
(1)在氮气保护下加入五苯甲酰基葡萄糖给体，对苯二酚受体以及溶剂；
(2)冷却后，在不断搅拌条件下缓慢加入Lewis酸，升至室温；
(3)保温、搅拌反应；
(4)反应混合物经重结晶或硅胶柱分离，得到立体选择性合成的α-熊果苷中间体。
一种1，2-顺式糖苷衍生物，化学结构式为：
其中：R为氢或苯甲酰基及其衍生物；R1、R2、R3、R4和R5分别或者同时为-H、-OH、-NH2、-NHR’、-NR’R”、-F、-Cl、-Br、烷氧基-OR’、烷基-R’；对于R2，R3和R4其中之一为-Bu-t、-NO2，或-CH2CN，其中R’和R”分别或者同时为烷基。
一种立体选择性合成上述的1，2-顺式糖苷衍生物的方法，包括以下步骤：
(1)在反应器中加入五苯甲酰基葡萄糖给体，苯酚衍生物受体以及溶剂；
(2)冷却后，在不断搅拌下缓慢加入Lewis酸，升至室温；
(3)保温、搅拌反应；
(4)反应混合物经重结晶或硅胶柱分离，得到立体选择性合成的α-熊果苷1，2-顺式糖苷衍生物。
本发明与现有技术相比，其显著优点：
(1)五苯甲酰基葡萄糖由一步法合成，糖基给体极其易得，不仅定量反应，转化率100％，得率超过99％，而且具有良好的化学稳定性，易于长时间室温保存，而现有文献报道的三氯乙酰亚胺酯，卤代糖等制备步骤多，得率低，而且稳定性差，不宜储存。其它糖基给体原料，如以最广泛应用的2，3，4，6-四苄基葡萄糖为例，从葡萄糖甲苷出发，经苄基化保护和水解两步，得率40～50％，且C-1羟基还需进一步活化，制备过程繁琐。
(2)在温和条件下进行反应，无需低温，而文献报道的三氯乙酰亚胺酯要求在-78℃反应；而本发明的合成方法简便易行，制备过程简单，原材料易得，降低了生产成本。
(3)糖苷化立体选择性高于现有化学合成方法的文献数据。例如：其中对于α-熊果苷中间体的合成，α/β产物之比大于6(对于α-熊果苷中间体的合成文献α/β产物之比最高为5.1)。而对于中间体衍生物四苯甲酰基葡萄糖对乙腈基苯苷的α选择性大于95％。
(4)多羟基酚类化合物无须保护直接参加反应，克服了工艺路线长的弊病，减少合成步骤，降低了生产成本。
因此，本发明利用五苯甲酰基葡萄糖与糖基受体的反应，立体选择性地合成了α-熊果苷中间体和一系列具有生物活性的芳苷中间体。中间体产品纯度高，为制备α-熊果苷和一系列具有生物活性的芳苷提供了新的技术支持，在合成表面活性剂、化妆品添加剂、食品添加剂、原料药和杀虫剂等领域具有良好的应用前景。
下面结合附图对本发明作进一步详细描述。
附图说明
图1是α-和β-熊果苷的化学结构式。
图2是酚类物质两亲结构示意图。
图3是本发明的制备方法的反应过程。
具体实施方式
结合图3，本发明α-熊果苷中间体的立体选择性合成方法，包括以下步骤：
(1)在氮气保护下加入五苯甲酰基葡萄糖给体(化学结构式：)，
对苯二酚受体以及溶剂；其中，糖基给体五苯甲酰基葡萄糖与受体对苯二酚的摩尔比例为1∶1.5～4，溶剂的用量是五苯甲酰基葡萄糖的8～20倍；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。
(2)冷却至-5～5℃后，搅拌下缓慢加入Lewis酸，升至室温。其中，Lewis酸为BF3·Et2O、TMSOTf、AlCl3或FeCl3。
(3)在40～60℃下保温、搅拌24～72h。
(4)反应混合物经重结晶或硅胶柱分离，其中硅胶柱分离的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，其体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6～1∶1，得到立体选择性合成的α-熊果苷中间体，其化学结构式为：
其中Bz为苯甲酰基。
结合图3，本发明的1，2-顺式糖苷衍生物的立体选择性合成方法，包括以下步骤：
(1)在反应器中加入五苯甲酰基葡萄糖给体，苯酚衍生物受体(化学结构式：)
以及溶剂；其中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯；糖基给体与受体的摩尔比例为1∶1.5～4，溶剂的用量是五苯甲酰基葡萄糖的8～20倍。
(2)冷却至-5～5℃后，搅拌下缓慢加入Lewis酸，升至室温；其中，Lewis酸为BF3·Et2O、TMSOTf、AlCl3或FeCl3。
(3)在40～60℃下保温、搅拌24～72h。针对苯酚衍生物中的多羟基酚，如对苯二酚、间苯二酚、邻苯二酚或三元酚等选用不同溶剂时，反应温度为40-50℃。
(4)反应混合物经重结晶或硅胶柱分离，其中硅胶柱分离的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，其体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6～1∶1，得到立体选择性合成的1，2-顺式糖苷衍生物，其化学结构式为：
其中：R为苯甲酰基及其衍生物；R1、R2、R3、R4和R5可以分别或者同时为-H、-OH、-NH2、-NHR’、-NR’R”、-F、-Cl、-Br、-I、烷氧基-OR’、烷基-R’，其中R’和R”分别或者同时为烷基，如-Me、-Et等，烷氧基-OR’如-OMe等，烷基-R’如-Me、-Et等；对于R2、R3和R4其中之一为-Bu-t、-NO2和-CH2CN等。
上述α-熊果苷中间体和1，2-顺式糖苷衍生物之间具有单一性，即当R为苯甲酰基，R1、R2、R4和R5为-H以及R3为-OH时，即该衍生物为α-熊果苷中间体。
实施例1：对羟基苯基-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-D-葡萄糖苷的合成
1.1五苯甲酰基葡萄糖∶对苯二酚∶BF3·Et2O＝1∶2∶4(摩尔比)，二氯甲烷回流反应48h。
在50ml三口烧瓶中加入2.5g(3.6mmol)五苯甲酰基葡萄糖，0.79g对苯二酚(7.2mmol)，充入氮气保护，冰浴下搅拌冷却至0℃，然后分别加入25ml干燥的二氯甲烷和1.9ml(14.4mmol)三氟化硼乙醚溶液，2h内自然升温至室温，再油浴加热至40～50℃，回流48h。反应结束，加入10ml二氯甲烷稀释，20ml冰水搅拌，然后依次用20ml×2饱和碳酸钠溶液洗，20ml冰水洗，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到淡黄色固体，粗品得率92％。
取1.3g粗品经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2.5～1∶1)，得1.1g糖苷化产物，糖苷化产率85％，α、β混合物经1H-NMR确定C-1质子积分比α/β＝6.14。对羟基苯基-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-α-D-葡萄糖苷，m.p.：173-174℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.48-4.60(m，3H，H-5，H-6a，H-6b)，5.43-5.47(dd，1H，H-2)，5.70-5.76(t，1H，H-4)，5.87-5.88(d，1H，J＝3.66，H-1)，6.35-6.42(t，1H，H-3)，6.65-6.68(d，2H，Ar’H)，7.00-7.03(d，2H，Ar’H)，7.26-7.56(m，12H，ArH)，7.89-8.01(m，8H，ArH)；对羟基苯基-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-β-D-葡萄糖苷，m.p.：150-151℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.26-4.79(m，3H，H-5，H-6a，H-6b)，5.24-5.26(d，1H，J＝7.74，H-1)，5.67-5.79(m，2H，H-2，H-4)，5.93-6.00(t，1H，H-4)，6.59-6.62(d，2H，Ar’H)，6.88-6.91(d，2H，Ar’H)，7.26-7.57(m，12H，ArH)，7.84-8.04(m，8H，ArH)。
1.2五苯甲酰基葡萄糖∶对苯二酚∶BF3·Et2O＝1∶1.5∶6(摩尔比)，二氯甲烷回流反应24h。
在50ml三口烧瓶中加入2.5g五苯甲酰基葡萄糖，0.59g对苯二酚，充入氮气保护，冰浴下搅拌冷却至0℃，然后分别加入25ml干燥的二氯甲烷和2.3ml三氟化硼乙醚溶液，2h内自然升温至室温，再油浴加热至40-50℃，回流48h。反应结束，加入10ml二氯甲烷稀释，20ml冰水搅拌，然后依次用20ml×2饱和碳酸钠溶液洗，20ml冰水洗，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到黄色固体，粗品得率73％。
1.3五苯甲酰基葡萄糖∶对苯二酚∶AlCl3＝1∶4∶4(摩尔比)，二氯甲烷回流反应72h。
在50ml三口烧瓶中加入2.5g五苯甲酰基葡萄糖，1.58g对苯二酚，充入氮气保护，冰浴下搅拌冷却至0℃，然后分别加入30ml干燥的二氯甲烷和2g粉末状的无水AlCl3，2h内自然升至室温，再油浴加热至40-50℃，回流48h。反应结束，加入10ml二氯甲烷稀释，20ml冰水搅拌，然后依次用20ml×2饱和碳酸钠溶液洗，20ml冰水洗，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得黄色固体，粗品得率56％。
实施例2：对叔丁基苯基-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-D-葡萄糖苷的合成
在50ml三口烧瓶中于室温条件下加入2.0g五苯甲酰基葡萄糖，0.86g对叔丁基苯酚，冰浴下搅拌冷却至-5℃，然后分别加入20ml干燥的二氯甲烷和1.52ml三氟化硼乙醚溶液，2h内自然升至室温，再油浴加热至40～50℃，回流48h。反应结束，加入10ml二氯甲烷稀释，20ml冰水搅拌，然后依次用20ml×2饱和碳酸钠溶液洗，20ml冰水洗，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到淡黄色糖浆2.17g。取0.25g糖浆经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4～1∶2)，得0.22g糖苷化产物，糖苷化产率93％，经1H-NMR确定C-1质子积分比α/β＝3。
对叔丁基苯基-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-α-D-葡萄糖苷：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.40-1.43(d，9H，PhC(CH3)3)，4.60-4.78(m，3H，H-5，H-6a，H-6b)，5.59-5.64(dd，1H，H-2)，5.86-5.92(t，1H，H-4)，6.0-6.08(d，1H，J＝3.48，H-1)，6.51-6.58(t，1H，H-3)，6.89-6.93(d，2H，Ar’H)，7.22-7.24(d，2H，Ar’H)，7.40-7.74(m，12H，ArH)，8.03-8.17(m，8H，ArH)；
对叔丁基苯基-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-β-D-葡萄糖苷：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.40-1.43(d，9H，PhC(CH3)3)，4.60-4.78(m，3H，H-5，H-6a，H-6b)，5.51-5.49(d，1H，J＝7.68，H-1)，5.59-5.64(dd，1H，H-2)，5.86-5.92(t，1H，H-4)，6.51-6.58(t，1H，H-3)，7.05-7.08(d，2H，Ar’H)，7.27-7.38(d，2H，Ar’H)，7.40-7.74(m，12H，ArH)，8.03-8.17(m，8H，ArH)。
实施例3：对叔丁基苯基-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-D-葡萄糖苷的合成
在50ml三口烧瓶中加入2.0g五苯甲酰基葡萄糖，0.86g对叔丁基苯酚，充入氮气保护，搅拌冷却至0℃，然后分别加入20ml干燥的甲苯和1.52ml三氟化硼乙醚溶液，2h内自然升至室温，再油浴加热至50～60℃，保温48h。反应结束，加入10ml甲苯稀释，20ml冰水搅拌，然后依次用20ml×2饱和碳酸钠溶液洗，20ml冰水洗，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到淡黄色糖浆2.16g。取0.24g糖浆经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4～1∶2)，得0.21g糖苷化产物，糖苷化产率91％，经1H-NMR确定C-1质子积分比α/β＝3。
实施例4：对乙腈基苯基-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-D-葡萄糖苷的合成
在50ml三口烧瓶中加入2.0g五苯甲酰基葡萄糖，0.79g对羟基苯乙睛，充入氮气保护，冰浴下搅拌冷却至0℃，然后分别加入20ml干燥的二氯甲烷和1.52ml三氟化硼乙醚溶液，2h内自然升至室温，再油浴加热至40～50℃，回流48h。反应结束，加入10ml二氯甲烷稀释，20ml冰水搅拌，然后依次用20ml×2饱和碳酸钠溶液洗，20ml冰水洗，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到淡黄色糖浆2.32g，取0.30g糖浆经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6～1∶2)，得0.90g糖苷化产物，糖苷化产率63％，经1H-NMR确定α≥95％。对乙腈基苯基-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-α-D-葡萄糖苷：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.62(s，1H，-CH2-)，4.51-4.54(m，3H，H-5，H-6a，H-6b)，5.45-5.50(dd，1H，H-2)，5.71-5.77(t，1H，H-4)，5.98-6.00(d，1H，J＝3.66，H-1)，6.36-6.43(t，1H，H-3)，6.82-7.18(m，4H，Ar’H)，7.26-7.58(m，12H，ArH)，7.89-7.99(m，8H，ArH)。
实施例5：对甲氧基苯基-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-D-葡萄糖苷的合成
在50ml三口烧瓶中加入2.5g五苯甲酰基葡萄糖，0.87g对甲氧基苯酚，充入氮气保护，搅拌冷却至1℃，然后分别加入25ml干燥的二氯甲烷和1.9ml三氟化硼乙醚溶液，2h内自然升温至室温，再油浴加热40～50℃回流24h。反应结束，加入10ml二氯甲烷稀释，20ml冰水搅拌，然后依次用20ml×2饱和碳酸钠溶液洗，20ml冰水洗，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得淡黄色糖浆3.27g。取0.20g糖浆经硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4～1∶2)，得0.13g糖苷化产物，糖苷化产率85％，经1H-NMR确定C-1质子积分比α/β＝2.0。
β：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.72(s，1H，-CH3)，4.28-4.69(m，3H，H-5，H-6a，H-6b)，4.25-4.28(d，1H，J＝7.74，H-1)，5.67-5.80(m，2H，H-2，H-4)，5.94-6.00(t，1H，H-3)，6.65-6.97(m，4H，Ar’H)，7.26-7.58(m，12H，ArH)，7.85-8.05(m，8H，ArH)
实施例6：对氯苯基-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-D-葡萄糖苷的合成
在50ml三口烧瓶中于室温条件下加入2.0五苯甲酰基葡萄糖，0.74g对氯苯酚(2N)，冰浴下搅拌冷却至5℃，然后分别加入20ml干燥的三氯甲烷(氯仿)和1.52ml(4N)三氟化硼乙醚溶液，2h内自然升至室温，再油浴加热至60℃，回流48h。反应结束，加入5ml氯仿稀释，20ml冰水搅拌，然后依次用20ml×2饱和碳酸钠溶液洗，20ml冰水洗，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得白色固体1.98g，糖苷化产率96％，m.p.：166-167℃，经1H-NMR确定C-1质子积分比α≥95％。
对氯苯基-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-α-D-葡萄糖苷：1H-NMR(500MHz，CDCl3)：4.50-4.58(m，3H，H-5，H-6a，H-6b)，5.49-5.51(dd，1H，，H-2)，5.73-5.80(t，1H，H-4)，6.00-6.01(d，1H，J＝3，H-1)，6.39-6.43(t，1H，H-3)，7.11-7.13(d，2H，Ar’H)，7.18-7.20(d，2H，Ar’H)，7.29-7.55(m，12H，ArH)，7.92-8.02(m，8H，ArH)。
除了羟基-OH、-Cl、-CH2CN、烷氧基-OR’、烷基-R’等，其他的苯甲酰基及其衍生物如-H、-NH2、-NHR’、-NR’R”、-F、-Br、-I、-NO2，等按照上述步骤可以得到更多的立体选择性合成的α-熊果苷1，2-顺式糖苷衍生物。
Claims (10)
1、一种α-熊果苷中间体，其特征在于化学结构式为：
其中Bz为苯甲酰基。
2、一种立体选择性合成权利要求1所述的α-熊果苷中间体的方法，包括以下步骤：
(1)在氮气保护下加入五苯甲酰基葡萄糖给体，对苯二酚受体以及溶剂；
(2)冷却后，在不断搅拌条件下缓慢加入Lewis酸，升至室温；
(3)保温、搅拌反应；
(4)反应混合物经重结晶或硅胶柱分离，得到立体选择性合成的α-熊果苷中间体。
3、根据权利要求2所述的α-熊果苷中间体的立体选择性合成方法，其特征在于糖基给体五苯甲酰基葡萄糖与受体对苯二酚的摩尔比例为1∶1.5～4，溶剂的用量是五苯甲酰基葡萄糖的8～20倍。
4、根据权利要求2所述的α-熊果苷中间体的立体选择性合成方法，其特征在于溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯；冷却温度为-5～5℃；Lewis酸为BF3·Et2O、TMSOTf、AlCl3或FeCl3。
5、根据权利要求2所述的α-熊果苷中间体的立体选择性合成方法，其特征在于40～60℃下保温、反应24～72h。
6、根据权利要求2所述的α-熊果苷中间体的立体选择性合成方法，其特征在于硅胶柱分离的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，其体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6～1∶1。
7、一种1，2-顺式糖苷衍生物，其特征在于化学结构式为：
其中：R为氢或苯甲酰基及其衍生物；R1、R2、R3、R4和R5分别或者同时为-H、-OH、-NH2、-NHR’、-NR’R”、-F、-Cl、-Br、烷氧基-OR’、烷基-R’；对于R2，R3和R4其中之一为-Bu-t、-NO2，或-CH2CN，其中R’和R”分别或者同时为烷基。
8、一种立体选择性合成权利要求7所述的1，2-顺式糖苷衍生物的方法，包括以下步骤：
(1)在反应器中加入五苯甲酰基葡萄糖给体，苯酚衍生物受体以及溶剂；
(2)冷却后，在不断搅拌下缓慢加入Lewis酸，升至室温；
(3)保温、搅拌反应；
(4)反应混合物经重结晶或硅胶柱分离，得到立体选择性合成的α-熊果苷1，2-顺式糖苷衍生物。
9、根据权利要求8所述的1，2-顺式糖苷衍生物的立体选择性合成方法，其特征在于：溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯；糖基给体与受体的摩尔比例为1∶1.5～4，溶剂的用量是五苯甲酰基葡萄糖的8～20倍；冷却温度为-5～5℃；Lewis酸为BF3·Et2O、TMSOTf、AlCl3或FeCl3；40～60℃下保温、反应24～72h；硅胶柱分离的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，其体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6～1∶1。
10、根据权利要求8所述的1，2-顺式糖苷衍生物的立体选择性合成方法，其特征在于：针对苯酚衍生物中的多羟基酚，反应温度为40～50℃。
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