CN101541776B - 一种抗坏血酸衍生物、其制备方法和所涉及的中间产物以及该衍生物在化妆品中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗坏血酸衍生物3-O-糖基-L-抗坏血酸、其制备方法和所涉及的中间产物以及该衍生物在化妆品中的应用。该衍生物作为维生素C前体，具有优于2-O-α-D-吡喃葡萄糖基抗坏血酸(AA-2G)的生理作用，而且稳定性更好，可用于化妆品、药品、食品和饲料等领域，特别是作为美白剂用于化妆品中。其制备方法是先将抗坏血酸的5，6-位两羟基保护，再将其与1-卤代酰基糖偶联，得到中间产物3-O-(酰基糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸，中间产物脱异丙叉、脱酰基而得到目标物。

Description

一种抗坏血酸衍生物、其制备方法和所涉及的中间产物以及该衍生物在化妆品中的应用
技术领域
本发明涉及一种抗坏血酸衍生物、其制备方法和所涉及的中间产物及该衍生物在化妆品中的应用；尤其是特别涉及3-O-糖基-L-抗坏血酸、其制备方法和所涉及的中间产物，以及该衍生物在化妆品中的应用。
背景技术
L-抗坏血酸，即维生素C(简称VC)，参与人或动物体内的很多生理活动。由于缺乏合成抗坏血酸的酶类，维生素C不能由人或动物体内自身合成，必须靠食物供给，因此它被列为人或动物的必需营养元素，在保护人类健康和动物生长过程中起到不可代替的重要作用。在临床上，抗坏血酸主要用于防治坏血病和抵抗传染疾病，促进创伤和骨折的愈合，并被作为辅助药物用于治疗和保健药品中。缺乏L-抗坏血酸会造成坏血病，导致毛细血管破裂，以皮肤虚弱、齿龈松动出血和骨骼脆弱易折断等为标志。除临床应用外，由于VC本身的化学结构和生理活性，它可作为酸味剂、还原剂/抗氧化剂、漂白剂和稳定剂等，用于化妆品、食品、药品和饲料中。例如，在化妆品中用作还原剂、紫外线吸收剂和黑色素形成抑制剂。在实际动物饲养中，VC具有合成胶原、防止鱼虾坏血病及黑死病、提高幼体成活率、满足畜禽应激、防止鱼骨骼异常出血和糜烂等功能。
但作为水溶性维生素，VC在水溶液中极不稳定，易被热或空气中的氧及其它氧化剂分解氧化而破坏；特别是光、微量重金属元素(如Fe2+，Cu2+)和荧光物质等更能促进其氧化，生成的脱氢抗坏血酸会迅速、不可逆地进一步氧化或分解成古洛糖酸或其它氧化产物，丧失VC活性；若暴露于中性pH、热、光和重金属下，将导致其快速降解。这使得其在应用上受到了很大的限制。因此，如何增强抗坏血酸的稳定性是目前国内外学者所关心的问题。从20世纪70年代以来，人们一直从事抗坏血酸的各种衍生物的研究，希望能找到新的抗坏血酸衍生物，它既能克服抗坏血酸不稳定的缺点，又能更好地发挥出抗坏血酸的生理功能。
抗坏血酸的衍生物可分为抗坏血酸的盐类衍生物、酯类衍生物和糖类衍生物。抗坏血酸的糖类衍生物是一类重要的抗坏血酸衍生物，目前国内外已有大量的文献报道各种抗坏血酸糖类衍生物。人们通过不同的生化合成途径或有机合成等方法，分别对抗坏血酸的2-、3-、5-及6-位羟基进行化学修饰，合成了多种抗坏血酸衍生物，这类抗坏血酸衍生物不仅克服了一般抗坏血酸易被氧化的缺点，而且能更好地为人体及动物所吸收和利用。
6-O-α-吡喃葡萄糖基抗坏血酸(AA-6G)是人们发现的最早的抗坏血酸衍生物。早在1971年，Suzuki等人利用由黑曲霉(Aspergillus niger)产生的α-葡糖苷酶(α-glucosidase)将麦芽糖上的葡糖基转移至抗坏血酸，而葡糖基的具体位置直到近几年才确定。与抗坏血酸相比较而言，AA-6G有较强的稳定性，并具有还原活性。
还有一类5-O-α-D-吡喃葡萄糖基抗坏血酸(AA-5G)，可被用于食品品质改善剂和紫外吸收剂。在临床上，用以预防或治疗易感染的疾病，如病毒性疾病、细菌性疾病和恶性肿瘤。在化妆品行业中，它可用于皮肤修复剂和增白剂。
2-O-α-D-吡喃葡萄糖基抗坏血酸(AA-2G)，是由日本林原生物化学研究所与冈山大学药学系共同发现的，并已确定大量合成这种维生素C衍生物的方法。这种化合物由于在2-位上有葡萄糖掩蔽，不会发生氧化反应。它在水溶液中特别稳定，本身并无直接还原性。AA-2G在进入细胞时可由细胞膜上α-葡萄糖苷酶水解，产生的VC则被转运到体内，在体内发挥VC的多种生理功能。AA-2G可由生物转化法合成，安全无毒，可作为稳定剂、品质改良剂、生理活性剂、紫外线吸收剂、化学和医药原料用于食品、饮料、医药工业中。目前，AA-2G只能由生物转化法来生产，所用酶类为糖基转移酶，主要有α-葡萄糖苷酶，α-环麦芽糊精葡聚糖转移酶和α-淀粉酶。
随着对AA-2G的深入研究，日本三得利公司对其β-异构体2-O-β-D-吡喃葡萄糖基抗坏血酸也进行了研究，并通化过学合成方法而制得(J.Agric.Food Chem.2004，52，2092-2096)。
在AA-2G的基础上通过对其分子进行进一步的化学修饰，得到的另一类衍生物是6-O-酰基-2-O-α-D-吡喃葡萄糖基抗坏血酸，它们能提高膜通透性，促进抗坏血酸衍生物的有效转运。这类衍生物有：6-丁酰基-M-2G，6-己酰基-AA-2G，6-辛酰基-AA-2G，6-癸酰基-AA-2G，6-十二酰基-AA-2G，6-十四酰基-AA-2G，6-十六酰基-AA-2G和6-十八酰基-AA-2G。研究表明，酰基的链越长，其分子的热稳定性就越强，清除氧自由基的能力也越强。与其它衍生物相比，这类衍生物在清除氧自由基的作用上有很大优势。
上述各类抗坏血酸糖类衍生物的结构式如下：
Figure GPCT127310596150141000D000031
AA-2G(α-型)                        AA-2G(β-型)
AA-5G(α-型)                        AA-6G(α-型)
式中，X表示α-型葡萄糖苷，Y表示β-型葡萄糖苷。作为维生素C的衍生物，以上化合物与维生素C相比，能保持一定VC活性，且稳定性都有提高。
3-O-位取代的抗坏血酸糖类衍生物目前仅少量研究，且衍生物中糖限于单糖；与已知的其它抗坏血酸糖类衍生物相比，其稳定性没有明显改善，生理活性也不具优越性。其它3-O-糖取代的抗坏血酸衍生物尚未见报导。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种新的抗坏血酸衍生物，更具体地，是具有更好的稳定性、更长半衰期和更有效活性的抗坏血酸衍生物3-O-糖基-L-抗坏血酸；
本发明的另一目的在于提供一种3-O-糖基-L-抗坏血酸的合成方法；
本发明还提供一种中间产物3-O-(乙酰糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸，用于制备3-O-糖基-L-抗坏血酸；
本发明还有一目的是提供3-O-糖基-L-抗坏血酸在化妆品中的应用。
在本说明书中，术语“维生素C前体”指本身表现出微弱的维生素C活性或无维生素C活性，但在人或动物体内或体表能分解产生维生素C的化合物，以及包含这些化合物的组合物。
本发明采用的技术方案如下：
一种抗坏血酸衍生物，具有如式I所示的结构：
Figure GPCT127310596150141000D000041
其中Sugar表示寡糖，或其生物可接受的盐或酯。
在化学结构上，糖是多元醇的醛衍生物或酮衍生物，包括多羟基醛、多羟基酮和它们的缩聚物及其衍生物。所述的寡糖可由2～10个单糖分子缩合而成，水解后可以得到单糖分子。最为常见的寡糖是二糖，即两分子单糖缩合失水而成的糖，如：麦芽糖、异麦芽糖、乳糖、龙胆二糖、蜜二糖、纤维二糖、壳二糖、N-乙酰氨基乳糖等；也可以是三糖或四糖(三分子或四分子单糖缩合失水而成)等，如：麦芽三糖、人参三糖或阿卡糖等；或是其它的寡糖。
所述的抗坏血酸衍生物3-O-糖基-L-抗坏血酸，作为维生素C前体，具有优于2-O-α-D-吡喃葡萄糖基抗坏血酸(AA-2G)的生理作用，而且比2-O-α-D-吡喃葡萄糖基-L-抗坏血酸(AA-2G)有更好的稳定性，尤其表现在水溶液或其组合物的配方中，与其他的维生素C前体，如AA-2G等一样，可用于化妆品、准药品、药品、食品和饲料等领域。
利用B16F10小鼠黑素瘤细胞对3-O-糖基-L-抗坏血酸、2-O-α-D-吡喃葡萄糖基-L-抗坏血酸(AA-2G)抗黑素沉着(美白功效)进行了评价，以熊果苷和曲酸作为阳性对照，在MTT实验基础上，选择5.0mM、2.5mM和1.0mM高、中，低三种浓度，分别进行了对B16F10小鼠黑素瘤细胞系酪氨酸酶活性及黑素含量(多巴染色法)的影响研究，并对各样品对黑素合成的影响进行了比较。采用的试验方法包括：
A.MTT试验：通过细胞培养，考察各样品对于B16F10小鼠黑素瘤细胞增殖的影响。
B.酪氨酸酶活性测定试验：通过细胞培养，考察各样品对于影响黑色素形成的重要物质酪氨酸酶活性的影响。
C.黑素含量的影响：通过多巴染色法，定性分析各样品对于体系内黑素含量的影响。
D.黑素含量定量分析。
试验结果表明：
1).2-O-α-D-吡哺葡萄糖基-L-抗坏血酸(AA-2G)(VC衍生物1)和曲酸一样，在浓度≥5.0mM时，对B16F10细胞增殖有显著抑制作用；在浓度＜5.0mM时，对B16F10细胞增殖无明显影响。3-O-乳糖基-L-抗坏血酸和熊果苷一样，在浓度≥10.0mM时，对B16F10细胞增殖有显著抑制作用；在浓度＜10.0mM时，对B16F10细胞增殖无明显影响。
2).3-O-乳糖基-L-抗坏血酸(VC衍生物2)在5.0mM、2.5mM和1.0mM高、中、低三种浓度对酪氨酸酶活性均有明显抑制作用，与熊果苷三个浓度组之间均无统计学差异；与曲酸在高浓度组之间无统计学差异，但中低浓度组抑制酪氨酸酶活性作用弱于曲酸。相同浓度组之间，3-O-乳糖基-L-抗坏血酸与曲酸和熊果苷抑制黑素合成的活性无统计学差异。
3).2-O-α-D-吡喃葡萄糖基-L-抗坏血酸(AA-2G)对酪氨酸酶活性有一定的抑制作用，但与3-O-乳糖基-L-抗坏血酸相比，明显较弱，抑制黑素合成作用也较差。
对3-O-乳糖基-L-抗坏血酸进行稳定性研究，试验表明，其具有比2-O-α-D-吡喃葡萄糖基-L-抗坏血酸(AA-2G)更好的稳定性，尤其表现在水溶液或配方中。在3-O-乳糖基-L-抗坏血酸与2-O-α-D-吡喃葡萄糖基-L-抗坏血酸(AA-2G)两种维生素C的稳定性对比试验中，将两种物质分别配成10％，5％及1.0％的水溶液，分别于0℃、25℃、45℃恒温3个月，再对其进行含量分析(HPLC，高效液相色谱法)。结果表明，0℃下，两种抗坏血酸衍生物的含量几无变化，颜色均为无色；但在25℃和45℃条件下，2-O-α-D-吡喃葡萄糖基-L-抗坏血酸(AA-2G)均变为明显黄色，且含量降低；而3-O-乳糖基-L-抗坏血酸表现出相当好的稳定性，溶液仍为无色，且含量变化很小，3-O-乳糖基-L-抗坏血酸试验结果见表1。
表1：3-O-乳糖基-L-抗坏血酸稳定性试验
Figure GPCT127310596150141000D000061
说明：3-O-乳糖基-L-抗坏血酸的初始含量为98％(HPLC)。
具有式I所示的结构的抗坏血酸衍生物与3-O-乳糖基-L-抗坏血酸有相同的基本结构和相似的性质，作为维生素C前体，3-O-糖基-L-抗坏血酸具有比2-O-α-D-吡喃葡萄糖基-L-抗坏血酸(AA-2G)更优越的生理作用和更好的稳定性。
3-O-糖基-L-抗坏血酸作为一种新的维生素C前体，表现出比2-O-α-D-吡喃葡萄糖基抗坏血酸(AA-2G)更优越的性能，如上文所述的抗黑素沉着(美白功效)功能，因此可将3-O-糖基-L-抗坏血酸用于化妆品。
3-O-糖基-L-抗坏血酸与已知的美白剂一样，可形成各种组合物并将其用于各种化妆品或护肤品中，例如防晒产品、抗光老化化妆品、抗皱化妆品等等；它还能极其有效的保持皮肤弹性和抑制紫外线引起的皮肤损伤。根据产品配方的需要，3-O-糖基-L-抗坏血酸可以用于水和/或各种有机溶剂中，并添加各种助剂共同制成产品，如表面活性剂、增稠剂、PH调节剂、防腐剂、柔顺剂、芳香剂和/或香料等；可以制成液体产品或是膏状物等。
本发明还提供了一种3-O-糖基-L-抗坏血酸的合成方法，简而言之，将抗坏血酸的5，6-位两羟基保护，再将其与1-卤代酰基糖偶联，然后进行脱异丙叉、脱酰基而得到产物。其方案如下：
一种具有如式I所示结构的抗坏血酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
A)1-卤代酰基糖制备：以糖为原料，将原料糖中的所有羟基酰基化，再卤代而制得1-卤代酰基糖；
B)中间产物制备：在碱存在的条件下，1-卤代酰基糖与5，6-O-异丙叉-L-抗坏血酸缩合，制得中间产物3-O-(酰基糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸；
C)保护基脱除：将B)制得的中间产物分别在酸性和碱性条件下进行水解，脱去保护基异丙叉和酰基，制得3-O-糖基-L-抗坏血酸。
以下对本发明的方法进行详细描述。本方法的具体反应过程如下：
Sugar→Ac-Sugar→Ac-Sugar-X
(2)              (3)
1-卤代酰基糖(3)制备，以糖(2)为原料，进行全酰化，再卤代而制得。原料糖(2)为寡糖，可以为二糖，如：麦芽糖、异麦芽糖、乳糖、龙胆二糖、蜜二糖、纤维二糖、壳二糖、N-乙酰氨基乳糖等；也可以为三糖或四糖，如：麦芽三糖、人参三糖或阿卡糖等；或是其它寡糖。其中的卤素可以为氟、氯或溴；进行酰化的保护基可以为乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或苄基等常见基团。例如，可以将原料糖(2)的羟基全部乙酰化，再溴代制备1-溴代乙酰基糖(3)(Martors M.B.，Preparation ofacetorome-sugars，Nature，1950，165，369)。
步骤B)中所述的5，6-O-异丙叉-L-抗坏血酸(7)，可按现有技术的方法制备。例如，以L-抗坏血酸(6)为原料，在酸的催化下，L-抗坏血酸与丙酮反应缩合，制得5，6-O-异丙叉-L-抗坏血酸(7)(Chen H Lee，Paul A Seib，et al.Chemicalsynethesis of several phosphoric esters of L-ascorbic acid，Carbohydr Res，1978.67(1)，127-135)。其反应过程如下式所示：
Figure GPCT127310596150141000D000081
5，6-O-异丙叉-L-抗坏血酸(7)中2-、3-位上的两羟基裸露，3-羟基表现出一定的酸性，在碱的存在下，能够与1-卤代酰基糖偶联而形成糖苷，得到中间产物3-O-(酰基糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸(4)。反应温度为：0-100℃；所选用的溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或DMF。反应中产生的酸用碱吸收，所用的碱可以为无机碱，如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾等；或有机碱，如吡啶，三乙胺等。采用本发明的路线和中间产物，意料不到的是，该步反应产物单一，均为3-O-(酰基糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸，无2-O-产物存在，可不经纯化，直接进行步骤C)保护基脱除。
中间产物3-O-(酰基糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸(4)分别在酸性和碱性条件下进行水解，脱去保护基异丙叉和酰基，即制得3-O-糖基-L-抗坏血酸(1)。可以先用酸催化脱去异丙叉而得3-O-(酰基糖基)-L-抗坏血酸(5)，再在碱性条件下水解，脱除3-O-(酰基糖基)-L-抗坏血酸中的保护基酰基，得到目标产物。或者改变脱保护基的顺序，即先将中间产物在碱性条件下水解脱除酰基，然后在酸催化下脱去异丙叉，同样可以制得目标产物。
3-O-(酰基糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸(4)或3-O-糖基-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸(8)可以在酸催化条件下脱去异丙叉。所用的酸可以为：盐酸，硫酸，磷酸，对甲苯磺酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸等，所用的溶剂可以为：甲醇，乙醇，丙酮或它们的水溶液，也可以为水。反应温度为：0-100℃。
保护基酰基的脱除，可以将3-O-(酰基糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸(4)或3-O-(酰基糖基)-L-抗坏血酸(5)在碱性条件下水解。所用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等的水溶液，或者金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠等。溶剂可以为水、醇或醇的水溶液，例如甲醇、乙醇或它们的水溶液，以溶解原料，如3-O-(酰基糖基)-L-抗坏血酸。反应温度为0℃-100℃。反应溶液可以用盐酸、硫酸或阳离子交换树脂进行中和。在使用盐酸或硫酸的情况下，需要除去产生的盐，但在阳离子交换树脂的情况下由于钠和钾盐的吸附因而不需要脱盐步骤。
经过以上步骤即可以制得含有3-O-糖基-L-抗坏血酸的有机溶液或水溶液，溶液可以通过冻干或减压蒸馏除去溶剂后，得到目标化合物。
根据本发明所得到3-O-糖基-L-抗坏血酸，作为维生素C前体，具有优于其他抗坏血酸糖类衍生物，如2-O-α-D-吡喃葡萄糖基抗坏血酸(AA-2G)的生理作用，而且比其他抗坏血酸糖类衍生物，如2-O-α-D-吡哺葡萄糖基-L-抗坏血酸(AA-2G)有更好的稳定性；与其他抗坏血酸衍生物相比还有以下优点：不具有强酸性，对皮肤刺激小；长效稳定，在体内外缓慢释放维生素C。3-O-糖基-L-抗坏血酸可用于化妆品、药品、食品和饲料等领域，特别是作为美白剂用于化妆品中。
根据本发明的化学合成3-O-糖基-L-抗坏血酸的方法，可以根据所用的原料糖的不同，制得各种3-O-糖基取代的抗坏血酸衍生物，且该制备方法所用原料易得，方法简单，收率高。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。本发明的保护范围不受所描述的实施例的限制。
具体实施方式：
实施例1
1-溴代七-O-乙酰基乳糖(3a)的制备
向装有温度计，滴液漏斗的三颈烧瓶中，加入180mL醋酐，冰盐浴冷却至0℃，缓缓滴加0.6mL高氯酸，内温控制在0-5℃，加毕撤去冰盐浴。于室温下，分数批加入50.0g无水乳糖，内温控制在33℃。加完后，反应液冷却至10℃，投入7.5g红磷，待搅拌分散后，将14.5mL溴素滴加至反应液中，内温低于20℃，待溴素滴加完毕，缓慢滴加10.0mL冰水，控制反应液温度低于15℃，滴完后，室温下，搅拌2.0h，倒入冰水中，三氯甲烷提取数次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩的黄色油状物，将其溶于75.0mL无水乙醚，冰箱冷藏过夜，大量白色晶体析出，抽滤，干燥得白色粉末状固体81.0g，其m.p.：123.0-124.5℃，收率81.0％。
实施例2
5，6-O-异丙叉-L-抗坏血酸(7)的制备
干燥的1L三颈烧瓶中，加入91.0g抗坏血酸、450ml丙酮，冰盐浴冷却-5℃，缓慢滴加200.0g浓硫酸，保持内温在0-5℃，约2.5h滴完，继续搅拌5.0min，撤去冰水浴，自然升温至室温，继续反应45min，反应液由无色变为浅黄色，抽滤，少量丙酮洗涤滤饼数次，至pH值为中性，滤饼真空干燥(50℃)1-2h，得白色粉末状固体89.5g，其m.p.：215-217℃，收率：80.2％。
实施例3
3-O-(七-O-乙酰-D-乳糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸(4a)的制备
干燥的1L圆底烧瓶中，加入79.0g1-溴代七-O-乙酰基乳糖(3a)、28.1g 5，6-O-异丙叉-L-抗坏血酸(7)、500ml丙酮，待搅拌分散后，再加入28.0g碳酸钾与1.0gTEBAC，于50℃加热过夜，抽滤，回收溶剂，得浅黄色油状物，再将其溶于200mL乙酸乙酯，20ml饱和食盐水洗涤数次，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，残留物油泵真空干燥1h，得浅黄色泡状固体57.0g，熔点52.5-54.0℃，收率：60.2％。
1HNMR(CDCl3，400M)δ：1.21(6H，-CH3)，2.03-2.21(21H，-CH3)，3.98(2H，-CH2-)，4.32(2H，-CH2-)，4.37(2H，-CH2-)，4.45(1H，-CH-)，4.47(1H，-CH-)，4.49(1H，-CH-)，4.50(1H，-CH-)，4.52(1H，-CH-)，4.54(1H，-CH-)，4.61(1H，-CH-)，4.65(1H，-CH-)，4.68(1H，-CH-)，5.91(1H，-CH-)，5.58(1H，-CH-)，5.73(1H，-CH-)；MS(ESI，m/z)：[M-H]-：834.2
实施例4
3-O-(七-O-乙酰-D-乳糖基)-L-抗坏血酸(5a)的制备
于500mL圆底烧瓶中，投入31.0g 3-O-(七-O-乙酰-D-乳糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸(4a)，180mL冰醋酸及180mL水，搅拌溶解，油浴升温，保持油温50-60℃，搅拌1.5h，TLC检测无原料点，回收溶剂，残留物溶于250mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤数次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅黄色油状物，室温下真空干燥1.0h，得黄色泡状固体25.0g，柱层析，得白色泡状物22.1g，收率：70.0％。
1HNMR(CDCl3，400M)δ：2.11-2.40(21H，-CH3)，3.68(2H，-CH2-)，4.31(2H，-CH2-)，4.43(2H，-CH2-)，4.48(1H，-CH-)，4.53(1H，-CH-)，4.55(1H，-CH-)，4.61(1H，-CH-)，4.64(1H，-CH-)，4.68(1H，-CH-)，4.71(1H，-CH-)，4.75(1H，-CH-)，4.89(1H，-CH-)，5.22(1H，-CH-)，5.38(1H，-CH-)，5.46(1H，-CH-)；MS(ESI，m/z)：[M-H]-：794.2
实施例5
3-O-(D-乳糖基)-L-抗坏血酸(1a)的制备
室温下，将25.0g 3-O-(七-O-乙酰-D-乳糖基)-L-抗坏血酸(5a)溶于250mL甲醇，缓慢加入250mL 10％的碳酸钾水溶液，搅拌1.5h，加入阳离子树脂，调节pH值6.0-7.0，抽滤，滤液经浓缩，得浅黄色固体，经重结晶，得白色或类白色固体6.1g，收率：70.2％。
1HNMR(D2O，400M)δ：3.59(2H，-CH2-)，4.07(2H，-CH2-)，4.19(2H，-CH2-)，4.23(1H，-CH-)，4.27(1H，-CH-)，4.29(1H，-CH-)，4.35(1H，-CH-)，4.36(1H，-CH-)，4.41(1H，-CH-)，4.43(1H，-CH-)，4.45(1H，-CH-)，4.95(1H，-CH-)，4.98(1H，d，-CH-)，5.08(1H，-CH-)，5.33(1H，-CH-)；MS(ESI，m/z)：[M-H]-：500.1
实施例6
将实施例5制得的3-O-(D-乳糖基)-L-抗坏血酸(1a)用于美白霜中，以1.5份(重量，下同)聚氧乙烯(25)羊毛醇醚和2.5份单甘酯为乳化体系，4份十六十八醇、5份白矿油和5份辛酸癸酸三甘油酯为主要油相，制备O/W美白霜膏体基质，在膏体乳化后期(45℃左右)加入1～3份3-O-(D-乳糖基)-L-抗坏血酸即可。
实施例7～13
实施例7～13分别以不同的糖为原料，依据本发明的方法制备含不同糖基的3-O-糖基-L-抗坏血酸。
1-溴代乙酰基糖(3b-3h)的制备参照实施例1中的制备方法；
3-O-(乙酰糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸(4b-4h)的制备参照实施例3中的制备方法；
3-O-(乙酰糖基)-L-抗坏血酸(5b-5h)的制备参照实施例4中的制备方法；
3-O-糖基-L-抗坏血酸(1b-1h)的制备参照实施例5中的制备方法。
所得到的目标产物及中间体的摩尔收率如下表2所示：
表2：各产物及中间体的摩尔收率(％)
Figure GPCT127310596150141000D000121
Figure GPCT127310596150141000D000131
*乳糖(2a)为实施例3～5中的收率数据
将所制得的各种3-O-糖基-L-抗坏血酸作为美白活性物，按照实施例6的方法，替代3-O-(D-乳糖基)-L-抗坏血酸用于美白霜中。
实施例14
分别将各种细胞按1×104/孔接种于96孔板，在37℃及5％CO2下孵育24小时，去上清液，每孔加入含一定样品浓度的培养基200uL，每种样品都设高中低3个浓度，每一浓度设4个复孔，对照组直接加培养基200uL，继续孵育72小时，每空加入5g/L的MTT溶液20uL，在37℃及5％CO2下孵育4小时，弃去清夜，每孔加DMSO150uL，振荡10min，在酶标仪490nm波长(参考波长620nm)下测量各孔吸光度值，细胞增值率＝(待筛物各浓度平均吸光度值)/(对照组平均吸光度值)×100％。实验结果见表3。
表3：MTT法检测不同浓度样品作用下黑色素细胞增殖率(Mean±SE，％)
Figure GPCT127310596150141000D000141
数据统计用SPSS11.0软件，单因素方差分析(ANOVA)，空白对照组黑色素细胞增殖率为100％。*表示p＜0.05，**表示p＜0.01，p值是将观察结果认为有效即具有总体代表性的犯错概率。
实施例15
将B16F10细胞按5×103/孔接种于96孔板，在37℃及5％CO2下孵育24小时，去上清液，每孔加入含不同浓度待筛选培养基100uL，空白对照组只加培养基，每组重复4次，每隔1天换一次培养基，继续孵育6天后用不含Ca2+和Mg2+的PBS洗一次，然后每孔加入0.5％Triton-X溶液100uL，超声振荡30min后，每孔加入10mM/L左旋多巴胺溶液50uL，于37℃下3小时，在酶标仪490nm波长(参考波长620nm)下测量各孔吸光度值，酪氨酸酶活性影响率＝待筛选组平均吸光度/对照组平均吸光度×100％。实验结果见表4。
表4：不同浓度样品作用下B16F10黑素瘤细胞的酪氨酸酶活性(Mean±SE，％)
Figure GPCT127310596150141000D000142
数据统计用SPSS11.0软件，单因素方差分析(ANOVA)，空白对照组黑色素细胞增殖率为100％，*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。
实施例16
根据MTT试验结果按2×104/孔接种于六孔板，在37℃及5％CO2下孵育24小时，去上清夜，每孔加入含不同浓度待筛物培养基6.0mL，空白对照组只加培养基，每组重复4次，每隔1天换一次培养基，继续孵育6天后处理。PBS洗两遍后，用4％的多聚甲醛固定15min，PBS洗，用0.5％的L-多巴胺37℃孵育0.5h，在显微镜下照相(10×10)。
从照片的对比中能够看出，VC衍生物2与空白对照组相比，染色度明显降低，表明VC衍生物2能明显抑制酪氨酸酶的活性，减少黑色素生成。
实施例17
将B16F10细胞接种于60mm直径的培养皿中，在37℃及5％CO2下孵育24小时，去上清夜，分别加入不同浓度各种样品的培养基，对照组只加培养基，每组重复3次，每隔1天换一次培养基，继续孵育6天后用0.25％胰酶/EDTA的消化收获细胞，PBS洗2次，每组分别计数细胞，分别加入0.2没L双蒸馏水是细胞悬浮1min，然后加入500uL乙醇和500uL乙醚的混合物室温下放置15min，置离心机中以3000转/min离心5min，加入4mL的双蒸馏水将NaOH稀释成0.2mol/L，分光光度计下测量475nm(参比波长620nm)处的吸光度，黑色素含量＝[(待筛选物吸光度/细胞数的平均值)]×100％。实验结果见表5。
表5
Figure GPCT127310596150141000D000151
数据统计用SPSS11.0软件，单因素方差分析(ANOVA)，空白对照组黑色素含量为100％，*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。
实施例18
3-O-(D-乳糖基)-L-抗坏血酸(1a)的制备
于500mL圆底烧瓶中，投入11.0g 3-O-(七-O-乙酰-D-乳糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸(4a)，90mL冰醋酸及90mL水，搅拌溶解，升温，保持油浴温度50-60℃，搅拌1.5h，TLC检测无原料点，回收溶剂，残留物溶于100mL甲醇，缓慢加入100mL10％的碳酸钾水溶液，搅拌40min，加入阳离子树脂，调节pH值6.0-7.0，抽滤，滤液经浓缩，得浅黄色固体，经重结晶，得白色固体2.3g，收率：35.2％。
实施例19
3-O-(D-乳糖基)-L-抗坏血酸(1a)的制备
室温下，将11.0g 3-O-(七-O-乙酰-D-乳糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸(4a)溶于250mL甲醇，缓慢加入100mL 25％的碳酸钾水溶液，搅拌1.5h，加入阳离子树脂，调节pH值6.0-7.0，抽滤，滤液经浓缩，得浅黄色油状物，80mL冰醋酸及80mL水，搅拌溶解，油浴升温，保持油温50-60℃，搅拌1.5h，TLC检测无原料点，回收溶剂，得黄色油状物，室温下真空干燥1.0h，得黄色泡状固体，重结晶，得浅黄色固体1.95g，收率：29.6％。
实施例20
3-O-(D-乳糖基)-L-抗坏血酸(1a)的制备
室温下，将5.0g甲醇钠(50％)溶于250mL甲醇，搅拌至溶解，加入25.0g 3-O-(七-O-乙酰-D-乳糖基)-L-抗坏血酸(5a)，搅拌2.0h，加入阳离子树脂，调节pH值6.0-7.0，抽滤，滤液经浓缩，得白色固体10.9g，收率：69.6％。
实施例21～24用以制备3-O-(七-O-乙酰-D-乳糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸(4a)。
实施例21
参照实施例3中的制备方法，以碳酸钠为碱，得浅黄色固体。
实施例22
参照实施例3中的制备方法，不同在于所用的溶剂为甲醇，所用的碱为吡啶。
实施例23
参照实施例3中的制备方法，不同在于所用的溶剂为乙醇，所用的碱为三乙胺。
实施例24
参照实施例3中的制备方法，不同在于所用的溶剂为DMF，所用的碱为碳酸氢钠。
实施例25～28用以制备3-O-(七-O-乙酰-D-乳糖基)-L-抗坏血酸(5a)。
实施例25
参照实施例4中的制备方法，不同在于所用的酸为盐酸，所用的溶剂为甲醇。
实施例26
参照实施例4中的制备方法，不同在于所用的酸为对乙酸，所用的溶剂为甲醇的水溶液。
实施例27
参照实施例4中的制备方法，不同在于所用的酸为对甲苯磺酸，所用的溶剂为乙醇的水溶液。
实施例28
参照实施例4中的制备方法，不同在于所用的酸为磷酸，所用的溶剂为丙酮水溶液。
实施例29
3-O-(D-乳糖基)-L-抗坏血酸(1a)的制备
参照实施例5中的制备方法，不同在于所用的碱为乙醇钠，所用溶剂为无水乙醇。
实施例30
依据本发明的方法制备含麦芽三糖基的3-O-糖基-L-抗坏血酸，其中：
1-溴代乙酰基糖的制备参照实施例1中的制备方法；
3-O-(乙酰糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸的制备参照实施例3中的制备方法；
3-O-(乙酰糖基)-L-抗坏血酸的制备参照实施例4中的制备方法；
3-O-糖基-L-抗坏血酸的制备参照实施例5中的制备方法。
实施例31
依据本发明的方法制备含人参三糖基的3-O-糖基-L-抗坏血酸，其中：
1-溴代乙酰基糖的制备参照实施例1中的制备方法；
3-O-(乙酰糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸的制备参照实施例3中的制备方法；
3-O-(乙酰糖基)-L-抗坏血酸的制备参照实施例4中的制备方法；
3-O-糖基-L-抗坏血酸的制备参照实施例5中的制备方法。
实施例32
依据本发明的方法制备含阿卡糖基的3-O-糖基-L-抗坏血酸，其中：
1-溴代乙酰基糖的制备参照实施例1中的制备方法；
3-O-(乙酰糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸的制备参照实施例3中的制备方法；
3-O-(乙酰糖基)-L-抗坏血酸的制备参照实施例4中的制备方法；
3-O-糖基-L-抗坏血酸的制备参照实施例5中的制备方法。

Claims (10)

1.一种抗坏血酸衍生物，具有如式I所示的结构：
Figure FSB00000478050300011
其中Sugar表示二糖基、三糖基或四糖基，或其生物可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的抗坏血酸衍生物，其特征在于：所述的Sugar为麦芽糖基、异麦芽糖基、乳糖基、龙胆二糖基、蜜二糖基、纤维二糖基、壳二糖基或N-乙酰氨基乳糖基。
3.一种权利要求1所述的抗坏血酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
A)1-卤代酰基糖制备：以二糖、三糖或四糖为原料，将原料糖中的所有羟基酰基化，再卤代而制得1-卤代酰基糖；
B)中间产物制备：在碱存在的条件下，1-卤代酰基糖与5，6-O-异丙叉-L-抗坏血酸缩合，制得中间产物3-O-(酰基糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸；
C)保护基脱除：将B)制得的中间产物分别在酸性和碱性条件下进行水解，脱去保护基异丙叉和酰基，制得3-O-糖基-L-抗坏血酸。
4.根据权利要求3所述的抗坏血酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述的原料糖为麦芽糖、异麦芽糖、乳糖、龙胆二糖、蜜二糖、纤维二糖、壳二糖或N-乙酰氨基乳糖。
5.根据权利要求3所述的抗坏血酸衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤A)中，进行乙酰化，再溴代而制得1-溴代乙酰基糖。
6.根据权利要求3所述的抗坏血酸衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤B)中，反应温度为0-100℃；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或DMF；所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶或三乙胺。
7.根据权利要求3所述的抗坏血酸衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤C)中，在酸催化下脱去异丙叉，反应温度为0-100℃；所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸或丙酸；所用的溶剂为水，或甲醇、乙醇、丙酮或它们的水溶液。
8.根据权利要求3所述的抗坏血酸衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤C)中，在碱性条件下水解脱去酰基，反应温度为0℃-100℃；所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，或者为甲醇钠或乙醇钠；所用溶剂为水、甲醇、乙醇或它们的水溶液。
9.一种制备权利要求1所述的抗坏血酸衍生物的中间产物3-O-(酰基糖基)-(5，6-O-异丙叉)-L-抗坏血酸，其中糖基为二糖基、三糖基或四糖基。
10.权利要求1所述的抗坏血酸衍生物在化妆品中的应用。
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