JPS5955832A - 経口投与用ビタミンｃ製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経［１投与用ビタミンＣ製剤、さらに詳しくは
、有効成分として、安定で、かつ、生体内においてすぐ
れたビタミンＣ活性を発揮するビタミンＣ誘導体を含有
する経口投与用ビタミンに　ｑｌ剤に関する。

ビタミンＣ（１，−アスコルビン酸）は栄養強化効用を
はじめ、種々の薬効を有する物質であり、一方、人体に
おいては合成できないものであり、その摂取Ｆｉ（を増
加させるために、従来から各種の経［−１投与用ビタミ
ンＣ製剤が用いられている。しかし、ビタミンＣ自体は
非常に不安定な物質であり、一般に、このような製剤に
おいては安定性を向上させたビタミンＣ誘導体の形で配
合される。

現在、かかる誘導体としては、Ｌ−アスコルビ７　酸脂
肪ｅ　エステル、Ｉ−−アスコルビン酸−２−サルフェ
ートなどが用いられているが、その安定性は充分なもの
とはいえず、短期間にビタミンＣ活性を失なったり、ま
た、安定であっても、生体内でビタミンＣ活性を充分に
発現できなかったりする問題がある。

このような事情にかんがみ、長期間安定で、しかも、生
体内（こおいてビタミンＣ活性を充分に発揮できるビタ
ミンＣ誘導体を得るべく種々細光が行なわれており、本
出願人も、かかる誘導体としテ好適な、１−−アスコル
ビン酸の３位ヒドロキシル基をグルコシル化した構造を
有する３−０−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸につい
て先に特許出願した（特願昭５７−０８０９７２号）。

その後、研究を重ねた結果、この誘導体が経口投与用ビ
タミンＣ製剤の有効成分として好適であることが判明し
た。

すなわち、本発明は、有効成分として、３−０−グルコ
シル−Ｌ−アスコルビン酸を配合シてなる経に１投与用
ビタミンＣ製剤を提供するものである。３−０−　クル
コシルー■、−アスコルビン酸ハ有機溶媒中、４−ジメ
チルアミノピリジンのような有機強塩基の存在下、室温
にて、５，６７０−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビ
ン酸をアセトブロムグルコースのようなアセトノ１０ゲ
ン糖と反応させ、ついで、脱保護することにより得られ
、非常に安定で、かつ、経１］投）により生体に吸収さ
れた後、ビタミンＣとグルコースに加水分解され、ビタ
ミンＣ活性を充分に発揮する安全性の高いビタミンＣ誘
導体である。したがって、本発明によれは、ビタミンＣ
を非常に安定な形て配合した、かつ、経「１投与により
すぐれたビタミンＣ活性を発揮する製剤が得られる。

つきに、３−ｏ−グルコシル−し−アスコルビン酸の安
定性、経口・投与によるビタミンＣ活性および代謝試験
をした結果を示す。

（１，１５０％エタノール水溶液（ｐｔＩ　７．０　）
中での安定性試験 ０．０１％の濃度で３−０−グルコシル−し−アスコル
ビン酸を５０％エタノール水ｍ　７（１（ｐａｌ　７．
０　）に溶解し、４０℃に放置し、溶液中に残存する３
−ｏ−クルコシルーし一アスコルビン酸を定ｆｔｔ。

た。定量は高速液体クロマトグラフィー〔島原製作所製
ＬＣ−２、ヌクレオシル０ＤＳ（４聰×２０　ｃｍ　）
　ＣＩ８カラム、流速：１．Ｏｍｚ／分、溶離液：１０
　ｒｎＭ　Ｋｔｌ　２　Ｐ　０４　（Ｐ　ｌｌ　４−０
１　）−アセトニトリル（９５：５）、検出波長＝２４
５および２５４置ｍｌで行なった。この定量値から３−
ｏ−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸の残存率（％）を
算出シ、その経時変化をみた。同様に、通常用いられて
いるビタミンＣ誘導体である６−０−ステアリル−Ｌ−
アスコルビン酸および２．６−０−ジステアリル−し−
アスコルビン酸と、Ｌ−アスコルビン酸についても試験
し、残存率の経時変化を調べた。

結果を添付の第１図に示す。第１図は縦軸に残存率、横
軸に経時日数を取った残存率の経時変化を示すグラフで
、曲線ｌは３−０−グルコシル−Ｉ、−アースコルビン
酸の場合、曲線２は２．６−０−ジステアリル−１，−
アスコルビン酸の場合、曲線３は６−０−ステアリル−
し−アスコルビン酸の場合、曲線４は■−−アスコルビ
ン酸の場合を示す。

この結果から明らかなことく、３−ｏ−グルコシル−１
，−アスコルビン酸は４０℃、１４日間の１１９置でも
、はとんど減少すす、きわめて安定である。なお、３−
０−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸は水溶液中でも非
常に安定である。

＋ｚ＋　３−　Ｕ　−クルコシルー■、−アスコルビン
酸の経１−１投′ｊ・によるビタミンＣ活性試験脱脂入
σ、脱脂粉乳を基本とし、ビタミンＣ以外の各種ビタミ
ンを添加した基礎飼糧を用い、／’ｔ−トレー系Ｊａモ
ルモット（体重約２５０７）の３群（］ｌｉ工１０尾〕
を２０日間飼育し、体重変化を測定した。第１１Ｙは対
照ノ（工として滅菌水をイ［月１１ｎ＋ｅ　ツー、）経
１１ソンデで投Ｉｊシた。、第２ノＩＴには：３−Ｏ−
グルコシルー■、−アスコルビン酸の１．７　”Ｗ　／
　ｍｌ諾度の水１８液を毎８１ｎＩｔつつ経１」ゾンデ
で投与した。第３群にはＬ−アスコルビン酸ナトリウム
のＩ　ｌ１ｌＩ／／　ｍｌ　９度の水溶液を毎日１〃＋
１づつ経１」ゾンデて投与した。結果を添付の第２図に
示す。

第２図は縦軸に体重、横軸に経口を取った体重変化を示
すグラフで、１は対照群、２は３−０−グルコシル−Ｌ
−アスコルビン酸投与群、３は■。

−アスコルビン酸ナトリウム投与群の体重変化を示すグ
ラフである。

このグラフに示すごとく、基礎飼糧のみを与えたビタミ
ンＣ欠乏症の対照群では最初の数日は体重増加が認めら
れたが、それ以降は体重増加がほとんど認められず、壊
血症状がみられ、１６日目星降にｌＯ尾中２尾が死亡し
た。これに対し、３−　ｏ’　−クルコシルーし一アス
コルビン酸投与群おゝよびし一アスコルビン酸すトリウ
ム投与群ではいずれも１日平均４〜５ｇの体重増加を示
し、１４日前後では体重は３００ｇを超え、投与期間中
、何らの異常も認められなかった。この結果から明らか
などと＜、３−ｏ−グルコシル−し、−アスコルビン酸
は経口投与によりすぐれたビタミンＣ活性を示す。

（３１３−０−クルコシルーし一アスコルビン酸の代謝
試験 （イ）前記（２）と同様に飼育したモルモットを飼育開
始１０日後に層殺し、肝臓を摘出、その総ビタミンＣ含
宿をローによる方法［Ｒｏｅ、Ｊ、Ｉ鳳。、Ｍｉｌｌｓ
。

Ｍ、Ｂ、；　Ｊ、ｌ５ｉｏｌ、Ｃ１１ｃｍ、、　１７４
．２０１（１９４８）］に従って定剛した。結果を第１
表に示す。

第１表 ７ｆＳ１表に示すことく、対照群では肝臓中にほとんど
ビタミンＣが検出されず、ビタミンＣ欠乏状態にあるこ
とが明らかである。これに対し、３−〇−グルコシルー
Ｌ−アスコルビン酸投与群およびＬ−アスコルビン酸す
トリウム投与群では同様のビタミンＣ含量を示し、この
結果からも、３−０−グルコシル−し−アスコルビン酸
が経口投与により生体内ですぐれたビタミンＣ活性を示
すことが明らかである。

（ロ）３−０−１”ルコシルーし一アスコルビン酸の各
臓器における加水分解の検討をつきのようにして行なっ
た。

摘出したモルモットの肝臓、腎臓、牌臓および小腸を、
各々、細切し、１０倍容の生理食塩水に加え、ホモゲナ
イザーで均質化し、１００００．Ｇで２０分間遠心分離
し、その上澄液を分取した。

各上澄液０．５ｉにＩ　Ｑ　ｍＭ　３−０〜グルコシル
−し−アスコルビン酸溶液０．１ｍｌおよび０．１　Ｍ
　クエン酸塩緩衝液（ｐＨ４，８）　０．４−を加え、
３７℃で１時間インキュベーションした後、２０％過塩
素酸１　ｍｌを加えて反応を停止させ、１００ＯＯＧで
２０分間遠心分離し、その上澄液のビタミンＣ含量を高
速液体クロマトグラフィー〔島原製作新製ＬＣ−３Ａ、
ヌクレオシル６１８１０μ（４馴×２０印）カラム、流
速：１．Ｑｍｆ／分、溶離液：　ｌＱｍＭＫＨ２ＰＯ４
（ｐＨ４，０１）　　−アセトニトリル（９５二５）、
検出波長＝２４５および２５４　ｎｍ　〕　　にて１ｊ
ｌｌｊ定した。ブランクとして、３−Ｑ忰グルコシル−
Ｌ−アスコルビン酸溶液の代りに生理食塩水を用いて同
様に操作した反応」−澄液を用いた。

結果を第２表に示す。

第２表 この結果から、３−０−グルコシル−し−アスコルビン
酸は、小腸、ついで、肝臓でよく加水分解されるものと
考えられる。

カ＜シて、３−０−１”ルコシルーし一アスコルビン酸
は無味無臭の水溶性白色粉末であり、そのまま散剤とし
て本発明の経口投与用ビタミンＣ製剤とすることができ
るが、好ましくは、公知の担体または稀釈剤と合して散
剤、顆粒剤、細粒剤、Ａ　Ａｌｌ　、錠剤、トローヂ剤
、カプセル剤、液剤などの通常の経］−１投与用製剤の
剤形とする。本発明の製剤は通常の製剤化技術に従って
製造することがで！、３−０−グルコシル−し−アスコ
ルビン酸の配合量は特に限定するものではないが、１日
の用量が２０　ｍｇ〜５０００　ノｌ’ｒ程度となるよ
うにすることが好ましい。

つきに参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明する。

参考例 ３−０−　’／−ルコシルーＬ−アスコルビン酸の製法 ５．６−０−インプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸０
．５３ｇ−（２，４６ミリモル）をジメチルスルホキシ
ド６ｒｎ１．に溶解し、ジメチルアミノピリジン０．３
ＦＣ２，４６ミＩＪモル）を加えて攪拌する。これにア
セトブロモ−α−Ｄ　−クルコース１．（１（２，４３
ミリモル）を加え、室温（２５℃）で攪拌する。１時間
後、反応混合液にベンゼン３０　Ｑ　ｍｌを加え、水１
００ｒｎ！、で３回、ついで、飽和食塩水１００ｍ１で
３回洗浄する。ベンゼン層を脱水し、減圧Ｆに蒸発させ
て白色泡状物質を得る。この物ｆｌＯ，５！を、シリカ
ゲル力ラムクロマトグラフイ−（シリカゲル２５　ｆ！
、　　１．２ｃｍＸ　５０ｃｍカラム）に付し、ベンゼ
ン−酢酸エチル（１：１）で溶出して透明油状の５．６
−’０−インプロピリデンー３−０−　（２，３，４，
６−チトラーＯ−アセチルグルコピラノシル）−１，−
アスコルビン酸を得る。これはデシケータ−内で減圧ド
に放置すると結晶化する。

融点＝１６３〜１６６℃ １１’！−８１７１９，１７７２０−１Ｕ■：λｍａｘ
　２３８．Ｏｎｍ 〔αハラ：＋９°（Ｃ＝１．０、ＣＩＩＣ）３）得られ
た５、６−０−インプロピリデン−３−。

−（２，３，４，６−チトラーＯ−アセチルグルコピラ
ノシ）Ｉｉ）　−１，−７ス：＋ルｔ”７酸０．３Ｆ（
０，５５ミリモル）をメタノール６−に浴解し、５５％
炭酸カリウムＮｆ液〔炭酸カリウム０．３３ｇ（２，３
９ミリモル）を水６　ｍｌに溶解して調製〕を加え、室
温（２５℃）に放置する。４５分後、反応混合液をアン
バーライトｚｔ−１２ｏｕｔ＋型）で処理してｐｒ＋７
に中和する。反応混合液を濾過し、ｒ液を減圧下に蒸発
させて白褐色浦状物を得る。この面状物０．３　！をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ
）に付し、クロロホルム−メタノール（３：２）で溶出
して白色結晶状の３−〇−グルコシルーし一アスコルビ
ン酸を得る。

Ｕ■：λｍａｘ　　２４０．　Ｏｎｍ　　ノｏｇε＝　
　３．６１　（メタノール） 実施例１ ３−０−グルコシル−し−アスコルビン酸１００部（重
量部以下同じ）と乳糖４００部を均一に混合して散剤の
剤形の経口投与用ビタミンＣ製剤を得た。

実施例２ ３−０−１”ルコシルーＬ−アスコルビン酸１００部、
乳糖８００部、澱粉９０部およびゼラチン１０部を用い
、常法に従って、顆粒状の経口投与用ビタミンＣ製剤を
得た。

実施例３ ３−０−　クルコシルーＬ−アスコルビン酸１０部、ブ
ドウ糖２５０部、澱粉１５０部およびアラピアガム９０
部を用い、常法に従って丸剤（１個約０．０５ｉ７）の
剤形の経［１投与用ビタミンＣ製剤を得た。

実施例４ ３−　Ｑ　−クルコシルー１、−アスコルビン酸２００
部、６％ハイプロピルセルロース−乳糖ｉｓ。

部、ステアリン酸−タルク８部および馬鈴薯澱粉１２部
を用い、常法に従って錠剤（１個約０．５７９の剤形の
経［二１投与用ビタミンＣ製剤を得た。

実施例５ 硬ゼラチンカプセル１個当りに、３−ｏ−グルコシル−
ｉ、−アスコルビン酸０．５７およヒ乳糖０゜５７の均
・−混合物を充填し、経「ｌ投与用ビタミンＣカプセル
剤を得た。

実施例６ ３−　Ｑ　−クルコシルー１、−アスコルビン酸２部、
甲ンロツブ１０部および精製水８８部をよく混合溶解し
、液状の経１１投与用ビタミンＣ弁プセ製剤を得た。

実施例６で得られた液剤および実施例６の処方中、３−
０−グルコシル−■、〜アスコルビン酸の代りにＬ−ア
スコルビン酸ナトリウムを用いて得られた液剤を、各々
、４０℃で１力月、２力月および６ケ月放置し、前記と
同様に高速液体クロマトクラフィーによりビタミンＣを
定量し、その残存率を算出した。結果を添付の第３図に
示す。

第３図は縦軸にビタミンＣ残存率、横軸に経時日数を取
った残存率の経時変化を示すグラフて、１　ハ３−０−
　クルコシルーＬ−アスコルビン酸処方の液剤、２はＬ
−アスコルビン酸ナトリウム処方の液剤のグラフである
。この結果から明らかなこと＜、３−ｏ〜グルコシル−
１，−アスコルビン酸は非常に安定である。

【図面の簡単な説明】

第１図は３−０−　クルコシルート−アスコルビン酸の
安定性試験の結果を示すグラフ、第２図はその経口投与
によるビタミンＣ活性試験の結果を示すグラフ、第３図
は本発明の液剤の保存試験の結果を示すグラフである。 第１図 Ｉ （日） （日］ 第３図 （日）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効成分として、３−０−グルコシル−■、−ア
   スコルヒン酸を配合したことを特徴とする経ロ投！ｊ用
   ビタミンＣ製剤。