MX2010014466A - Composicion a base de flavanolignano y metodos para su preparacion. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición a base de flavanolignano, que contiene flavanolignanos, por ejemplo, aislados de Silybum marianum y aminoácidos básicos y, opcionalmente, otras sustancias auxiliares en la forma de mezcla, y al método para preparar esas composiciones, mezclando los componentes y homogeneizándolos. La invención es aplicable en particular en la industria farmacéutica, en cosméticos, en la industria alimentaria, en cervecerías, en destilerías y en la industria de la producción de bebidas.

Description

COMPOSICIÓN A BASE DE FLAVANOLIGNANO Y MÉTODOS PARA SU PREPARACIÓN Campo de la Invención La invención se refiere a composiciones que se basan en flavanolignanos, y al método para su preparación.

Antecedentes de la Invención Los extractos de los frutos del titímalo (conocido también como cardo lechero y lechetrezna) (Silybum marianum (L.) Gaertn. ) son conocidos por sus contenidos de las sustancias del tipo flavanolignano que tienen un esqueleto de polihidroxifenil cromanona (G. Hahn y coautores, Arzneimittel - Forschung Drug Res., 18, 698-704 (1968)). Estas polihidroxifenil cromanonas comprenden silibin y sus enantiómeros (silibin A, silibin B, isosilibin A, isosilibin B) , silidianin y silicristin, que en su totalidad se conocen como extracto en polvo de Silybum marianum o también como silimarin. El extracto de Silybum marianum, No. CAS: [84604-20-6) es casi insoluble en agua, es soluble en acetona, acetato de etilo, metanol y etanol. Los requisitos cualitativos para el extracto están definidos, por ejemplo, por las normas de farmacopea USP/NF o Ph Eur.

En la práctica, se usa también silibin (No. CAS [22888-70-6), con nombre químico 3, 5, 7-trihidroxi-2- [3- (4' - hidroxi-3' -metoxifenil) -2-hidroximetil ) -1, 4-benzodioxan-6-il] -4-cromanona, que tiene la fórmula molecular C25H22O10, y un peso molecular de 482.443. El punto de fusión del silibin obtenible en el comercio es de alrededor de 158 °C para la sustancia anhidra y de alrededor de 167 °C para el monohidrato .

Sin embargo, todas las sustancias mencionadas aqui en lo que antecede son muy poco solubles en medios acuosos.

La solubilidad del silibin a 25 °C (en mg/mL) en solventes miscibles con agua, es como sigue: Etoxi diglicol 350.1 ± 10.4 Polietilen glicol 200 345.9 ± 9.5 Polietilen glicol 400 / etanol (1:1) 342.1 + 7.1 Etanol 225.2 ± 5.2 Propilen glicol 162.4 ± 3.6 Agua 0.4 ± 0.1 La solubilidad del silibin a 25 °C (en mg/mL) en solventes no plenamente miscibles con agua, es como sigue: Monooleato de glicerilo 33.2 ± 2.8 Tocoferol 20.0 ± 1.9 Aceite de ricino 7.1 ± 1.2 Linoleato de etilo 2.1 ± 0.8 Triglicérido de capril-caprina 0.8 ± 0.5 Aceite de pescado 0.5 ± 0.2 Se dan las solubilidades de silibin de acuerdo con Jong Soo Woo, Tae-Seo Kim, Jae-Hyun Park y San-Cheol Chi: Formulation and Biopharmaceutical Evaluatíon of Silymarin Using SMEDDS. Arch. Pharm. Res., vol. 30, No. 1, 82-89, 2007.

La naturaleza fenólica de los flavanolignanos está dada por la sustitución con dos grupos hidroxilo en las posiciones 5 y 7 en el esqueleto de 4-cromanona, y por un grupo hidroxilo en la posición 4', en el grupo lateral hidroxil-metoxifenilo. Sus valores de constante de disociación pK son como sigue: Silibin: pKa.l [250c] = 7.00 ; pKa.l [37°C] = 6.86 pKa.2 [25«C] = 8.77 ; pKa.2 [37.c] = 8.77 pKa.3 [25°c] = 9.57 ; pKa.3 [37»C] = 9.62 Sililcristin : pKa.l [25°cj = 6.52 ; pKa.l [37»0] = 6.62 pKa.2 [25-c] = 7.22 ; pKa .2 [37°C] = 7.41 pKa.3 [25°c] = 8.96 ; pKa.3 [37°cl = 8.94 Silidianin: pKa.l [25°c] = 6.64 ; pKa.l [37°C] = 7.10 pKa.2 [25°c] = 7.78 ; pKa.2 [37°c) = 8.93 pKa.3 [25°? = 9.66 ; pKa .3 [37°c] = 10.06 Los datos del valor pK se consignan de acuerdo con Meloun, Milán; Syrovy, Tomás, Bordovská, Silva, Vrána, Alex: Reliability and uncertainty in the estimation of pK, mediante análisis de regresión no lineal de cuadrados mínimos, de los datos de titulación de pH espectrofotométricos, de longitud de onda múltiple. Analytical and Bioanalytical Chemistry, 2007, 387 (3), 941-955.

Todas las sustancias mencionadas arriba exhiben un espectro amplio de actividades farmacológicas: propiedades antioxidantes, estabilización de membranas de célula, estimulación de la biosintesis de proteina. Estos efectos constituyen la base para la utilización de silimarin y sus componentes, en particular silibin (una mezcla de silibines A y B e incluso isosilibines A y B) como un agente hepatoprotector . El silimarin actúa tanto contra intoxicación hepática aguda como crónica, por muchas toxinas, demostrablemente por tetracloruro de carbono, galactosa amina, paracetamol, etanol, faloidin y alfa-amanitin . El silimarin, por lo tanto, es un componente activo de muchas preparaciones usadas para la terapia y la prevención de enfermedades hepáticas (LEGALON®, FLAVOBION®, etc.). Más información sobre investigaciones recientes sobre silibin y silimarin y su uso puede encontrarse en el documento de investigación de Kien V., Walterová D. : Silybin and silymarin - new effects on applications . Biomed. Papers, 149 (1), 29-41, 2005.

El extracto en polvo de Silybum marianum usado para la preparación de preparaciones farmacéuticas hepatoprotectoras y aditivos para alimentos, es un extracto refinado con un contenido estandarizado de flavanolignanos . De acuerdo con USP / NF debe contener de 40 a 80 por ciento de suma de flavanolignanos, evaluado mediante cromatografía de líquido a la norma de silibin.

De acuerdo con estudios recientes, el potencial terapéutico de las sustancias de Silybum marianum se puede usar, junto con los efectos hepatoprotectores tradicionales, en particular, la intensificación profiláctica de la condición de salud de la gente amenazada por la diabetes y el cáncer de colon.

Se han publicado estudios experimentales sobre efectos hipoglémicos de Silybum marianum (Marles, R. J., Farnsworth, N. R. : Antidiabetic plants and their active constituents, Phytomedicine 2 (2), 137-189, 1995) y sobre los efectos positivos de los flavanolignanos sobre la diabetes (Soto, C. P. y coautores: C. Pharmacology, Toxicology & Endocrinology, 119 (2), 125-129, 1998).

El uso de flavanolignanos de Silybum marianum como adyuvantes en la quimioterapia de tumores (patente estadounidense 5,714,473) y como medicamentos antiproliferantes (patente estadounidense 5,912,265) ha sido protegido recientemente mediante patentes.

También se ha propuesto el silimarin, en la forma de silimarin metilglucamina como componente de preparaciones contra los efectos del . alcohol (patentes estadounidenses 6, 913, 769 y 6, 967, 031) .

El uso de flavanolignanos de Silybum marianum en medicamentos, asi como en otras aplicaciones en las que afectan particularmente las propiedades sensoriales de productos, tales como su sabor y su color, está limitado por su baja solubilidad tanto en solventes hidrófilos como en solventes lipófilos.

Se han propuesto numerosas aproximaciones para resolver esta solubilidad insuficiente, tal como, por ejemplo, mediante la preparación de sales componentes de silimarin con N-metilglucamina (patente estadounidense 3,994,925). Esas sales con alcoholes monoamino polihidroxialquilicos se hidrolizan fácilmente; por lo tanto requieren de estabilización con una cantidad sustancial de polivinil pirrolidona o de albúmina. De manera similar, también se ha propuesto un procedimiento que comprende preparar la solución de silimarin flavanolignanos en polivinil pirrolidona y liofilizar esta solución (patente estadounidense 4,081,529).

Los ésteres de silibin con ácidos dicarboxilicos, por ejemplo, con la sal de disodio de bis-hemisuccinato de silibin, de acuerdo con la patente estadounidense 5,196,448, están destinados a aplicaciones dermatológicas y cosméticas en formas de aplicación tópica.

La preparación de silibin glicosidas que son más solubles en agua que el silibin y exhiben efectos similares a los de silimarin, está protegida por la patente CZ 287,557. Sin embargo, la producción industrial de las glicosidas es tecnológicamente demandante y costosa.

Se preparan compuestos complejos de silimarin o silibin con fosfolipidos , descritos en las patentes estadounidenses 4,764,508 y 4,895,839, disolviendo los componentes (1 mol de silimarin o silibin y 0.3 a 2.0 moles de fosfatidil colina, fosfatidil serina o fosfatidil etanolamina) en un solvente aprótico (dioxano o acetona) y precipitando el complejo añadiendo un hidrocarburo alifático o mediante liofilización o secado por aspersión. Además de la utilización ecológicamente indeseable de solventes orgánicos, los compuestos complejos resultantes forman sistemas dispersas en contacto con el agua. Este aspecto orienta la aplicación de estos compuestos complejos más hacia las preparaciones tópicas.

Los complejos de inclusión de silibin con ciclodextrinas están descritos en la patente estadounidense 5,198,430. Se han descrito los complejos de silibin con alfa-, beta- y gamma-ciclodextrina y sus derivados, en la proporción molar de 1 mol de silibin por 1 a 4 moles de la respectiva ciclodextrina . Se preparan los complejos disolviendo los dos componentes en amoniaco acuoso y eliminando el amoniaco ya sea por evaporación o por neutralización mediante ácido clorhídrico y secado subsiguiente o por liofilización. Para la preparación de estos complejos de inclusión se usan solventes cetónicos fisiológicamente inadecuados, tales como acetona, ciclohexanona, metilisobutil cetona y dietil cetona; cuyas cantidades residuales en los complejos debe ser vigilada y eliminada. Los complejos así preparados exhiben una mejor disponibilidad biológica que los propios flavanolignanos ; sin embargo, su solubilidad en agua se intensifica, pero muy poco, de modo que se debe usar tensidos aniónicamente activos en forma de fármacos.

Un procedimiento basado en la disolución de los flavanolignanos de Silybum marianum en un solvente alcanólico o cetónico y el mezclado de esta solución con una sustancia auxiliar del grupo de los tetritoles, pentitoles, hexitoles u homopolímeros vinilpirrolidónicos u óxido de etileno, y la eliminación subsiguiente de los solventes (patente CZ 292,832) previene la formación de las formas cristalinas que provocan la baja solubilidad. Las formas de fármaco sólido preparadas a partir de las sustancias asi obtenidas, exhiben mejores parámetros de disolución, pero no son solubles en agua, en el exacto significado de la expresión.

Los procesos para intensificar la biodisponibilidad del silimarin con base en la preparación de coprecipitados de flavanolignanos con portadores y detergentes, están amparados por una patente (patente estadounidense 5,906,991). Se describen sacáridos solubles en agua, derivados de celulosa y polivinilpirrolidona como portadores adecuados; se usan polisorbatos de ácidos grasos como detergentes. En la prueba de disolución, estos coprecipitados exhiben una solubilidad mayor que la del silimarin sin modificara, de manera que es de esperar una mayor biodisponibilidad.

Las formas solubles en agua del extracto de Silybum marianum conocidas hasta ahora no son plenamente adecuadas para su aplicación en la industria alimentaria; por ejemplo, para uso en bebidas tales como cerveza, bebidas a base de cerveza y refrescos, ya que algunos de sus componentes no están aprobados para uso en la industria alimentaria.

Sumario de la Invención Es el objetivo de la invención una composición a base de flavanolignanos, que contiene: a) flavanolignanos de la fórmula general I: en la que R es en la que Ri es H, R2 es CH2OH, R3 es 4-hidroxi-3- metoxifenilo, R4 es H, o Ri es CH2OH, R2 es H, R3 es H, R4 es 4-hidroxi-3-metoxifenilo; o Ri es H, R2 es 4-hidroxi-3-metoxifenilo, R3 es CH2OH, R4 es H, ' o Ri es 4-hidroxi-3-metoxifenilo, R2 es H, R3 es OH, R4 es H, o R es u otras mezclas; y b) por lo menos una sustancia seleccionada del grupo que comprende aminoácidos básicos o sus mezclas, en una razón molar a:b = 1:1 a 1:2.

En una modalidad preferida de la invención, los , flavanolignanos de la fórmula general I están seleccionados del grupo que comprende isómeros de silibin, silidianin y silicristin, o sus mezclas que consisten de 20 a 45 por ciento en peso de la suma de silidianin y silicristin, 40 a 65 por ciento en peso de la suma de silibin A y silibin B; de 10 a 20 por ciento en peso de la suma de isosilibin A e isosilibin B.

De preferencia se selecciona el aminoácido básico del grupo que comprende L-lisina, lisina racémica, L- arginina, arginina racémica, L-ornitina y ornitina racémica. Son particularmente ventajosas la L-histidina o la histidina racémica para ajustar la alcalinidad de la mezcla final de flavanolignanos con aminoácidos básicos. La L-histidina (No. CAS 71-00-1) y la L-lisina (No. CAS 39665-12-8) son aminoácidos esenciales para los humanos.

Por ejemplo, las mezclas de silibin con aminoácidos básicos seleccionados, de acuerdo con esta invención, en las razones molares de 1:2 a 1:1 en la mezcla final, sin ninguna sustancia auxiliar, representa concentraciones dentro de los limites (las concentraciones de silibin están dadas en porcentaje en peso) .

Silibin / L-lisina 59.50 a 74.61%; Silibin / L-arginina 58.07 a 73.47% Silibin / L-ornitina 64.62 a 80.59%; Silibin / L-histidina 60.86 a 75.66%.

Cuando se disuelven en agua las mezclas de acuerdo con la invención, es necesario tener en cuenta las diferentes solubilidades de los propios aminoácidos básicos. A la temperatura ambiente se pueden preparar fácilmente las siguientes soluciones en agua de los aminoácidos: Solución 1.0 M de L-lisina (14.62 por ciento en volumen); solución 0.5 M de L-arginina (8.71 por ciento en volumen) o solución 0.25 M de L-histidina (3.88 por ciento en volumen).

La L-arginina (No. CAS 74-79-3) es esencial sólo para los niños que tienen deficiencia en una de las enzimas del ciclo de la urea, pero en general no se considera un aminoácido esencial, aunque es nutricionalmente valioso para el organismo. Tampoco la L-ornitina (No CAS 60259-81-6) es considerada generalmente esencial para los seres humanos, pero en el organismo puede reemplazar la arginina. Estos aminoácidos pueden ser obtenibles en el comercio en la forma de bases libres; son bien solubles en agua y tienen un sabor dulce relativamente favorable.

Los valores de las constantes de disociación pK y pl de los aminoácidos básicos de acuerdo con la invención, en soluciones acuosas a 25 °C, son: Aminoácido p_Ki pj2 p_ 3 p_I L-arginina 2.01 9.04 12.48 10.76 L-histidina 1.77 6.10 9.18 7.64 L-lisina 2.18 8.95 10.53 9.47 L-ornitina 1.71 8.69 10.76 9.73 pl = 1/2 (pKi + pKi+i) , i = 2 para todos los aminoácidos mencionados arriba.

Los valores pK y pl están consignados de acuerdo con CRC Handbook of Che istry and Physics, 66a. edición, CRC Press, Boca Ratón, Florida 1985; R. M. C. Dawson, D. C. Elliott, W. H. Elliott, K. M. Jones; Data of Biochemical Research, 3a. edición, Clarendon Press, Oxford, 1986.

Las mezclas de flavanolignanos con los aminoácidos básicos de acuerdo con la invención son un orden de magnitud más solubles en agua que los flavanolignanos individuales. El hecho de que para su uso no necesitan ser declarados como nuevas entidades químicas, es otra ventaja de las mezclas de la invención. El extracto seco de Silybum marianum denotado como Silimarin, contiene ciertas cantidades de oligómeros de sus componentes, que no reaccionan fácilmente con los aminoácidos básicos, de modo que pueden provocar opalescencia o incluso turbidez moderada en la solución.

Es bien sabido que bajo la acción de bases fuertes, tales como NaOH o KOH, se abre el anillo gamma-pirona y se forman derivados de ácidos hidroxicarboxílieos (Wawzonek S.: Heterocyclic Compounds, vol. 2, páginas 383-385, Ed. R. Elderfield, J. Wiley, Nueva York, 1951) . Los aminoácidos de la mezcla de acuerdo con esta invención actúan sobre los flavanolignanos más suavemente que las bases inorgánicas, y son muy estables en una mezcla física sólida.

En otro aspecto de la invención la composición de acuerdo con esta . invención contiene una o más sustancias auxiliares. Las sustancias solubles en agua que no exhiben higroscopicidad, destinadas a ser usadas en las composiciones que se aplican en forma liquida, pueden ser usadas como esas sustancias auxiliares. De preferencia se pueden usar los llamados azúcares alcohólicos, (tetritoles, pentitoles o hexitoles, o sea, treitol, eritritol, arabinitol, xilitol, talitol o manitol) . Adicionalmente, también se puede usar para este propósito los polietilen glicoles 4000 a 20,000, de preferencia el polietilen glicol 6000, secado por aspersión. Además, se pueden usar como sustancias auxiliares las sustancias que afecten las propiedades físicas de la mezcla tales como, por ejemplo, la carga electrostática, la capacidad de fluir o el peso por volumen. Estas sustancias auxiliares son particularmente útiles para las formas de fármaco sólidas. Por ejemplo, el dióxido de silicio amorfo o el aluminometasilicato de magnesio amorfo (Al203-MgO. -1.7Si02-xH20, pueden ser esas sustancias auxiliares.

Las mezclas de flavanolignanos con aminoácidos básicos pueden ser usadas para la preparación de formas de aplicación sólidas de flavanolignanos, tales como, por ejemplo cápsulas o tabletas con accesibilidad biológica intensificada, desde las cuales se forman las composiciones de adición de acuerdo con la invención, bajo condiciones fisiológicas en el sistema digestivo. De preferencia dichas formas de aplicación sólidas de los flavanolignanos se preparan en forma resistente al ácido, revistiendo las tabletas o cápsulas con una capa resistente a los efectos del jugo gástrico, durante el periodo de tiempo prescrito.

Otro aspecto de la invención es un método de preparación de una mezcla para las composiciones a base de flavanolignano donde el flavanolignano de la fórmula general I y una sustancia seleccionada del grupo que comprende aminoácidos básicos y sus mezclas, se mezclan en la razón molar de 1:1 a 1:2. De preferencia se preparan las mezclas homogéneas en presencia de por lo menos una sustancia auxiliar.

Breve Descripción de las Figuras La figura 1 representa las estructuras de los componentes de silimarin: 1 - silibin A; 2 - silibin B; 3 -isosilibin A; 4 - isosilibin B; 5 - silicristin; 6 isosilicristin; 7 - silidianin; 8 - taxifolin.

Descripción Detallada de la Invención En lo siguiente se ilustra la invención a manera de ejemplos que, sin embargo, no limitan su alcance de ninguna manera.

EJEMPLO 1 Extracto soluble en agua de Silybum marianum al 48 por ciento Composición de la carga: Silimarin al 8 por ciento 1200.00 g L-arginina al 98 por ciento 711.03 g Polietilen glicol 6000 88.97 g Se mezcla una cantidad pesada del silimarin obtenible en el comercio con L-arginina anhidra, y se lleva hasta 2000 g mediante polietilen glicol 6000 secado por aspersión, y a continuación se tamiza a través de un tamiz de mallas de 0.25 iran. Después de la homogeneización en un mezclador de laboratorio ERWEKA, se vacia el producto homogéneo en un empaque protector contra la luz y contra la humedad del aire.

Solubilidad de los componentes individuales de los flavanolignanos en la mezcla de acuerdo con el ejemplo 1.

* Solución regulada, de acuerdo con Bates, con acetato de sodio y ácido clorhídrico, con concentración iónica de 0.05, ajustada mediante cloruro de potasio.

EJEMPLO 2 Mezcla soluble en agua de silibin con L-lisina al 40 por ciento Se mezclan 490.00 g de silibin al 98 por ciento, tamaño de grano de menos de 100 µt, con 370.00 de eritritol finamente molido y luego se añade 340.00 g de monohidrato de L-lisina al 97 por ciento, finamente molido, y se tamiza a través de un tamiz con mallas de 0.25 mm. Después de la homogeneización en un mezclador de laboratorio ERWEKA se vacia el producto homogéneo, con peso de 1200 g, en un empaque que lo proteja contra la luz y contra la humedad del aire.

EJEMPLO 3 Cápsulas de 110 mg de silimarin Composición de la carga: Silimarin al 80 por ciento: 16.075 kg L-histidina 10.345 kg Aerosil 200 VV 0.580 kg Se transfiere una mezcla de silimarin y Aerosil, tamizada a través de un tamiz de mallas de 0.25 mm, en un tamiz Frewitt SGV, a un homogenizador Turbulla T 50A con un volumen en el recipiente de trabajo de 55 litros, y se añade la L-histidina. Se mezcla la carga durante 14 minutos a 15 rpm.

Se vacia la mezcla homogénea en cápsulas de gelatina de tamaño No. 1, en la cantidad de 225 mg por cápsula. El contenido de silimarin en la cápsula, expresado como silibin, llega a un mínimo de 110 mg.

EJEMPLO 4 Cápsulas de silibin revestidas Composición de la cápsula: Silibin al 98 por ciento 120.611 mg L-arginina 87.101 mg Polietilen glicol 6000 41.288 mg Aerosil 200 VV 1.000 mg Se tamiza una mezcla de silibin y Aerosil a través de un tamiz con malla de 0.25 mm, en un tamiz Frewitt SGV; se transfiere al homogenizador Turbulla T 50A, con un volumen en el recipiente de trabajo de 55 litros, y se añade la L-arginina y el polietilen glicol 600 en polvo. Se mezcla la carga durante 14 minutos a 15 rpm.

Se forma la mezcla homogénea a tabletas en la máquina formadora de tabletas giratoria FETTE P 1200; el peso del núcleo de la tableta es de 250 mg.

Forma de producción: Pildoras amarillas circulares, con diámetro de 9 mm, cóncavas; el dado superior con una ranura divisora. Se revisten las tabletas con un revestimiento resistente al ácido en un tambor Glatt GMPC II. El revestimiento significa el 4 por ciento del peso del núcleo de la tableta. El peso de la tableta revestida es 260 mg.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL La invención se refiere a la composición y los métodos para preparar mezclas sólidas que contienen flavanolignanos aislados de Silybum marianum y aminoácidos básicos, que exhiben una solubilidad en agua sustancialmente mejor, en comparación con los flavanolignanos puros. Debido a su actividad fisiológicamente favorable, se pueden usar dichas mezclas para la preparación de medicamentos con mejor accesibilidad biológica y para suplementos alimenticios, o para la estandarización o la fortificación de los contenidos de compuestos fenólicos o los contenidos de aminoácidos esenciales que son componentes naturales de cervezas y otras bebidas a base de cerveza. Por su sabor amargo agradable y su color intensamente amarillo, estos compuestos de adición también son utilizables como sustancias tónicas y como colorantes naturales para bebidas no alcohólicas asi como para bebidas alcohólicas.

La invención es generalmente aplicable, en particular, en la industria farmacéutica, en cosméticos, en la industria alimentaria, en las cervecerías, en las destilerías y en la industria de preparación de bebidas.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1.- Composición a base de flavanolignano, caracterizada porque contiene: a) flavanolignanos de la fórmula general I: en la que R es en la que Ri es H, R2 es CH2OH, R3 es 4-hidroxi-3-metoxifenilo, R es H, o Ri es CH2OH, R2 es H, R3 es H, R4 es 4-hidroxi-3-metoxifenilo; o Ri es H, R2 es 4-hidroxi-3-metoxifenilo, R3 es CH2OH, R es H, o Ri es 4-hidroxi-3-metoxifenilo, R2 es H, R3 es OH, R4 es H, o o o u otras mezclas; y b) por lo menos una sustancia seleccionada del grupo que comprende aminoácidos básicos o sus mezclas, en una razón molar a:b = 1:1 a 1:2.

2.- La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque los flavanolignanos de la fórmula general I están seleccionados del grupo que comprende: silibin, silidianin y silicristin, o sus mezclas, que contienen de 20 a 45 por ciento en peso de la suma de silidianin y silicristin, de 40 a 65 por ciento en peso de la suma de silibin A y silibin B y de 10 a 20 por ciento en peso de la suma de isosilibin A e isosilibin B.

3. - La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el aminoácido básico está seleccionado del grupo que comprende L-histidina, histidina racémica, L-lisina, lisina racémica, L-arginina, arginina racémica, L-ornitina y ornitina racémica.

4. - La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene adicionalmente una o más sustancias auxiliares.

5. - La composición de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque la sustancia auxiliar es una sustancia auxiliar soluble en agua que no exhibe higroscopicidad, de preferencia una sustancia seleccionada del grupo que comprende azúcares alcohólicos y polietilen glicoles 4,000 a 20,000.

6. - La composición de acuerdo con . la reivindicación 4, caracterizada porque la sustancia auxiliar es una sustancia que afecta las propiedades físicas de la mezcla, de preferencia una sustancia seleccionada del grupo que comprende dióxido de silicio amorfo y aluminometasilicato de magnesio amorfo Al203- gO.1.7Si02-xH20.

7. - Método para preparar la composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se mezclan el flavanolignano de la fórmula general I y una sustancia seleccionada del grupo que comprende aminoácidos básicos y sus mezclas, en una razón molar de 1:1 a 1:2, y se homogeniza la mezcla resultante.

8.- El método de acuerdo con la reivindicación caracterizado porque se prepara la mezcla en presencia de lo menos una sustancia auxiliar.