CN102066364A - 黄酮木脂素与具备改良的水溶解性的氨基酸的组合物 - Google Patents

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吉日·科佩尼克
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Abstract

本发明涉及一种组合物，其含有混合物形式的例如分离自水飞蓟的黄酮木脂素和碱性氨基酸，以及任选地，其他助剂，以及通过混合这些组分和它们的均质化制备这些组合物的方法。本发明特别适于制药工业，化妆品，食品工业，啤酒厂，蒸馏室，和饮料生产工业。

Description

黄酮木脂素与具备改良的水溶解性的氨基酸的组合物
技术领域
本发明涉及基于黄酮木脂素的组合物及其制备方法。
背景技术
来自水飞蓟属(Silybum marianum(L.)Gaertn)果实的提取物因为含有具有聚羟苯基苯并二氢吡喃-4-酮骨架的黄酮木脂素型物质(G.Hahn et al.，Arzneimittel-Forschung Drug Res.18，698-704，(1968))而被人所知。这些聚羟苯基苯并二氢吡喃-4-酮包括水飞蓟宾和它的对映异构体(水飞蓟宾A，水飞蓟宾B，异水飞蓟宾A，异水飞蓟宾B)，水飞蓟宁和水飞蓟亭，它们一起称为水飞蓟的粉末提取物，或者也称为水飞蓟素。水飞蓟CAS No：[84604-20-6]的提取物，几乎不溶于水，它可溶于丙酮，乙酸乙酯，甲醇和乙醇。例如通过药典标准USP/NF或Ph Eur规定了提取物的质量要求。
实际上，也使用分子式为C25H22O10，分子量482.443的水飞蓟宾，CAS No.[22888-70-6]，其化学名称为3，5，7-三羟基-2-[3-(4’-羟基-3’-甲氧苯基)-2-羟甲基)-1，4-苯并二烷-6-基]-4-苯并二氢吡喃-4-酮。市场上可买到的水飞蓟宾的无水物质的熔点大约为158℃，一水化物的熔点大约为167℃。
然而，所有这里上述的物质都极少可溶于水介质。
水飞蓟宾在可与水互溶的溶剂中25℃时的溶解度(mg/ml)如下：
乙氧基二甘醇            350.1±10.4
聚乙二醇200             345.9±9.5
聚乙二醇400/醇(1∶1)    342.1±7.1
乙醇                    225.2±5.2
丙二醇                  162.4±3.6
水                      0.4±0.1
水飞蓟宾在与水完全不互溶的溶剂中25℃时的溶解度(mg/ml)如下：
甘油单油酸酯            33.2±2.8
生育酚                     20.0±1.9
蓖麻油                     7.1±1.2
乙基亚油酸                 2.1±0,8
辛酰基-正亮氨酸甘油三酯    0.8±0.5
鱼肝油                     0.5±0.2
这些水飞蓟宾的溶解性依照Jong Soo Woo，Tae-Seo Kim，Jae-Hyun Park，和Sang-Cheol Chi：使用SMEDDS进行水飞蓟素的配制和生物医学评估，提供水飞蓟宾溶解度，Arch Pharm Res Vol.30，No 1，82-89，2007得出。
通过4-苯并二氢吡喃-4-酮骨架上5和7位两个羟基，和位于侧羟基-甲氧苯基4’位的一个羟基的取代，提供了黄酮木脂素的酚特性。它们的解离常数pK值如下：
水飞蓟宾    pKa.1[25℃]＝7.00；pKa.1[37℃]＝6.86
            pKa.2[25℃]＝8.77；pKa.2[37℃]＝8.77
            pKa.3[25℃]＝9.57；pKa.3[37℃]＝9.62
水飞蓟亭    pKa.1[25℃]＝6.52；pKa.1[37℃]＝6.62
            pKa.2[25℃]＝7.22；pKa.2[37℃]＝7.41
            pKa.3[25℃]＝8.96；pKa.3[37℃]＝8.94
水飞蓟宁    pKa.1[25℃]＝6.64；pKa.1[37℃]＝7.10
            pKa.2[25℃]＝7.78；pKa.2[37℃]＝8.93
            pKa.3[25℃]＝9.66；pKa.3[37℃]＝10.06
pK值数据引自：Meloun，Milan；
Figure BPA00001279864700021
Tomá；Bordovská，Sylva；Vrána，Ale：通过多波长分光光度法的pH滴定数据的最小平方非线性回归分析评估pKa的可靠性和不确定性，Analytical and Bioanalytical Chemistry，2007，387(3)，941-955。
上述的所有物质都显示了广谱的药理学活性：抗氧化剂特性，细胞膜的稳定，蛋白质生物合成的刺激。这些作用构成了水飞蓟素和它的组分，尤其是水飞蓟宾(水飞蓟宾A和B，甚至异水飞蓟宾A和B的混合物)用作肝保护剂的基础。水飞蓟素通过四氯甲烷，半乳糖胺，扑热息痛，乙醇，鬼笔环肽和α-鹅膏蕈毒环肽，发挥抗由许多毒素引起的急性和慢性肝中毒的作用。水飞蓟素是用于治疗和预防肝脏疾病的许多制品的这样一种活性组分(LEGALON
Figure BPA00001279864700031
FLAVOBION等等)。
关于对水飞蓟宾和水飞蓟素以及它们的使用的最新研究的更多信息，可以在K□en V.，WalterováD.的研究论文中找到：水飞蓟宾和水飞蓟素-对应用的新影响，Biomed.Papers 149(1)，29-41，2005。
用于制备肝保护药物制剂或食品添加剂的水飞蓟粉末提取物，是一种具有标准化黄酮木脂素含量的精炼提取物。根据USP/NF，根据水飞蓟宾标准品液相色谱计算，它应当含有40-80％的黄酮木脂素总量。
根据最近的研究，水飞蓟物质的治疗潜能可用于，传统的肝保护作用，尤其是用于有患糖尿病和结肠癌风险的人的健康状况的预防性增强。
对水飞蓟的降血糖作用(Marles R.J.，Farnsworth N.R.：Antidiabetic plants and their active constituents.Phytomedicine 2(2)，137-189，1995)和黄酮木脂素对糖尿病的积极效果(Soto C.P.et al.：C.Pharmacology，Toxicology & Endocrinology，119(2)，125-129，1998)的实验研究已经公开。
来自水飞蓟的黄酮木脂素在肿瘤化疗中用作助剂(美国专利5,714,473)和用作抗增殖药物(美国专利5,912,265)最近已经通过专利进行保护。
水飞蓟素甲基葡萄糖胺形式的水飞蓟素也建议作为抗酒精作用的制品的组分(美国专利6,913,769，6,967,031)。
水飞蓟的黄酮木脂素在亲水性和亲脂性溶剂中的低溶解度，限制了它们在药物，以及它们会明显尤其影响产品的感官特性，如它们的味道和颜色的其他应用中的使用。
许多方法已经被提议用于克服这种不足的溶解度，例如，通过用N-甲基葡萄糖胺制备水飞蓟素组分盐(美国专利3,994,925)。这些具有单氨基聚羟烷基乙醇的盐很容易水解，因此它们需要用相当量的聚乙烯吡咯烷酮或白蛋白进行稳定。类似地，还提议了一种包括在聚乙烯吡咯烷酮中制备水飞蓟素黄酮木脂素的溶液，并冻干该溶液的工艺(美国专利4,081,529)。
根据美国专利5,196,448，水飞蓟宾与二羧酸，例如，与水飞蓟宾的二琥珀酸的二钠盐的酯，意欲以体表应用的方式用于皮肤和美容应用。
水飞蓟宾糖苷制品，其比水飞蓟宾更加可溶于水，而且显示与水飞蓟宾相似的作用，通过CZ专利287 657保护。但是，糖苷的工业生产需要较高的技术水平而且费用较高。
美国专利4,764,508和4,895,839中描述了水飞蓟素或水飞蓟宾与磷脂的复合物，其通过把组分(1mol水飞蓟素或水飞蓟宾，和0.3到2.0mol磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，或磷脂酰基乙醇胺)溶解于无质子溶剂(二氧杂环乙烷或丙酮)，并通过添加脂肪族烃沉淀该复合物或冷冻干燥或喷雾干燥来制备。除了有机溶剂的不适应生态学需要的应用外，得到的复合物与水接触形成分散体系。该特征使这些复合物的应用更倾向于体表制品。
美国专利5,198,430中描述了水飞蓟宾与环化糊精的包含物复合物。已经描述了水飞蓟宾与α-，β-和γ-环化糊精以及它们的衍生物以1mol水飞蓟宾与1到4mol各种环化糊精的摩尔比率的复合物。通过把两种组分溶解于氨水中，并通过蒸发或通过盐酸中和除去氨，并通过随后的干燥或冻干来制备这些复合物。为了制备这些包含物复合物，使用了生理学不合适的酮溶剂如丙酮，环己酮，异丁基甲酮和二乙基甲酮，复合物中剩余量的这些酮溶剂必须监控和除去。这样制备的复合物显示比黄酮木脂素本身更好的生物有效性，然而，它们在水中的溶解度增加得很少，以致必须使用药物形式的阴离子活性表面活性剂。
一种基于把水飞蓟的黄酮木脂素溶解于链烷或酮溶剂中，混合该溶液与来自丁糖醇，戊糖醇，己糖醇或乙烯吡咯烷酮
或环氧乙烷均聚物的助剂，并随后除去该溶剂(CZ专利292832)的方法，预防了导致低溶解度的结晶形状的形成。从这样获得的物质制备的固体药物形式显示较好的溶解参数，但是在确切的含义中它们不是水溶性的。
一个专利(美国专利5,906,991)覆盖了用于增加水飞蓟素的生物可用性的方法，其基于制备黄酮木脂素与载体和洗涤剂的共沉淀物。水溶性糖，纤维素的衍生物，和聚乙烯吡咯烷酮被称作合适的载体，脂肪酸的聚山梨酸酯用作洗涤剂。在溶出试验中，这些共沉淀物显示比非修饰的水飞蓟素更高的溶解度，以致可预期它们更高的生物可用性。
水飞蓟提取物迄今为止已知的水溶性形式完全不适于应用于食品工业，例如，用于饮料如啤酒，基于啤酒的饮料，和软饮料，因为它们的一些组分没有批准用于食品工业。
发明内容
本发明的目的是一种基于黄酮木脂素的组合物，包含
a)通式I的黄酮木脂素
Figure BPA00001279864700051
其中
R是
Figure BPA00001279864700052
其中，R1是H，R2是CH2OH，R3是4-羟基-3-甲氧苯基，R4是H，或
R1是CH2OH，R2是H，R3是H，R4是4-羟基-3-甲氧苯基，或
R1是H，R2是4-羟基-3-甲氧苯基，R3是CH2OH，R4是H，或
R1是4-羟基-3-甲氧苯基，R2是H，R3是OH，R4是H，或
R是
Figure BPA00001279864700053
或
或
Figure BPA00001279864700062
或
或它们的混合物
和
b)至少一种选自碱性氨基酸或它们的混合物的物质
摩尔比率a∶b＝1∶1到1∶2。
在本发明的一个优选的实施方案中，通式I的黄酮木脂素选自水飞蓟宾，水飞蓟宁和水飞蓟亭，或者包含水飞蓟宁与水飞蓟亭总量20到45wt％，水飞蓟宾A和水飞蓟宾B总量40到65wt％，异水飞蓟宾A与异水飞蓟宾B总量10到20wt％的它们的混合物。
优选地，碱性氨基酸选自L-赖氨酸，外消旋赖氨酸，L-精氨酸，外消旋精氨酸，L-鸟氨酸和外消旋鸟氨酸。L-组氨酸或外消旋组氨酸对于碱性氨基酸与黄酮木脂素的最终混合物的碱性调节是尤其有利的。L-组氨酸(CAS No.71-00-1)和L-赖氨酸(CAS No.39665-12-8)是人类的必需氨基酸。
例如，在没有任何助剂的情况下，水飞蓟宾与选择的碱性氨基酸在最终混合物中以1∶2到1∶1的摩尔比存在的，根据本发明的混合物，在该限度内表现出的浓度(水飞蓟宾浓度以wt.％提供)：
水飞蓟宾/L-赖氨酸59.50到74.61％；
水飞蓟宾/L-精氨酸58.07到73.47％
水飞蓟宾/L-鸟氨酸64.62到80.59％；
水飞蓟宾/L-组氨酸60.86到75.66％。
当把本发明的混合物溶解于水中时，需要考虑碱性氨基酸本身不同的溶解度。可以在室温下很容易地制备下面的氨基酸水溶液：1.0M L-赖氨酸溶液(14.62vol.％)，0.5M L-精氨酸溶液(8.71vol.％)，或0.25M L-组氨酸溶液(3.88vol.％)。
L-精氨酸(CAS No.74-79-3)仅仅是缺乏一种脲循环酶的儿童所必需的，但是通常不认为它是一种必需氨基酸，尽管它对生物体是有营养价值的。L-鸟氨酸(CAS No.60259-81-6)通常也不认为是人类必需的，但是在生物体中它可以取代精氨酸。这些氨基酸都可以游离碱的形式在市场上买到，它们都非常容易溶于水，而且它们具有相当有利的甜味。
本发明的碱性氨基酸在水溶液中25℃的解离常数pK和pI的值为：
氨基酸      pK1     pK2     pK3      pI
L-精氨酸    2.01    9.04    12.48    10.76
L-组氨酸    1.77    6.10    9.18     7.64
L-赖氨酸    2.18    8.95    10.53    9.47
L-鸟氨酸    1.71    8.69    10.76    9.73
pI＝1/2(pKi+pKi+1)，对于上述所有的氨基酸i＝2。
pK和pI值引自：化学和医学CRC手册，66th版，CRC出版社，Boca Raton，Florida 1985；R.M.C.Dawson，D.C.Elliott，W.H.Elliott，K.M.Jones，生化研究数据第三版，Clarendon出版社，Oxford 1986。
根据本发明的黄酮木脂素与碱性氨基酸的混合物，比单独的黄酮木脂素在水中的可溶性高一个数量级。对于它们的使用，它们不必被宣称为新的化学实体的事实，是本发明的混合物的另一个优势。表示为水飞蓟素的水飞蓟的干提取物，含有一定量的它的组分的寡聚物，它不容易与碱性氨基酸发生作用，以致它们可以产生乳白色乃至中度混浊的溶液。
公知在强碱如NaOH或KOH的作用下，γ-吡喃环打开而且形成羟基羧酸的衍生物(Wawzonek S./Heterocyclic Compounds，Vol.2，page 383-385，Ed.R.Elderfield，J.Wiley，New York 1951)。本发明混合物中的氨基酸比无机碱更温和地作用于黄酮木脂素，而且它们在固体物理混合物中是非常稳定的。
在本发明的另一个方面中，本发明的组合物可含有一种或多种助剂。不显示吸湿性，指定用于可以液态应用的组合物中的可溶于水的物质，可以用作这种助剂。优选地，可使用所谓的乙醇糖-丁糖醇，戊糖醇，或己糖醇，即treitol，赤藓醇，阿拉伯糖醇，木糖醇，塔罗糖醇或甘露糖醇。而且，通过喷雾干燥的聚乙二醇4000到20000，优选聚乙二醇6000，可用于这种目的。而且，影响混合物的物理特性如，例如静电电荷，流动性或容重的物质可用作助剂。这些助剂尤其可用于固体药物形式。例如，非晶二氧化硅或非晶硅铝镁Al2O3-MgO.-1.7SiO2-xH2O，可以是这种助剂。
碱性氨基酸与黄酮木脂素的混合物，可用于制备黄酮木脂素的固体应用形式如，例如，具有增强的生物学易食性的胶囊或片剂，其在消化系统中在生理条件下形成本发明的添加组合物。优选地，通过用能抗胃液作用达到预定时段的涂层包被片剂或胶囊，以耐酸形式制备这种固体应用形式的黄酮木脂素。
本发明的另一个方面是一种制备用于基于黄酮木脂素的组合物的混合物制备方法，其中通式I的黄酮木脂素和选自碱性氨基酸和它们的混合物的物质以1∶1到1∶2的摩尔比混合。优选在存在至少一种助剂时制备均质混合物。
说明书附图
图1表示水飞蓟素组分的结构：1-水飞蓟宾A，2-水飞蓟宾B，3-异水飞蓟宾A，4-异水飞蓟宾B，5-水飞蓟亭，6-异水飞蓟亭，7-水飞蓟宁，8-黄杉素。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行说明，但是，不是为了以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
水飞蓟的水溶性48％提取物
装料成分：
水飞蓟素80％                1200.00g
L-精氨酸98％                711.03g
聚乙二醇6000                88.97g
称重含量的市场上可买到的水飞蓟素与无水L-精氨酸混合，并通过喷雾干燥的聚乙二醇6000制备成2000g，然后通过0.25mm筛目的筛子进行筛分。在实验室用混合机ERWEKA上均质化以后，把均质产物填充到包装中，以防止光和空气湿度。
实施例1的混合物中黄酮木脂素的各个组分的溶解度。
Figure BPA00001279864700091
*通过氯化钾调节具有离子强度为0.05基于Bates的乙酸钠和盐酸的缓冲液。
实施例2
40％水飞蓟宾与L-赖氨酸的水溶性混合物
490.00g粒径小于100μm的98％水飞蓟宾与370.00g磨得很细的赤藓醇混合，然后与340.00g磨得很细的97％L-赖氨酸一水化物混合，并通过0.25mm筛目的筛子进行筛分。在实验室用混合机ERWEKA上均质化以后，把1200g重量的均质产物填充到包装中，以防止光和空气湿度。
实施例3
水飞蓟素110mg胶囊
装料组成
水飞蓟素80％            16.075kg
L-组氨酸                10.345kg
Aerosil 200VV           0.580kg
水飞蓟素与Aerosil的混合物，通过0.25mm筛目的筛子在筛子Frewitt SGV上进行筛分，转移到55升工作容器体积的Turbulla T 50A均质机中，并添加L-组氨酸。装料以15rpm混合14分钟。
把均质混合物填充成每胶囊225mg含量的No 1明胶尺寸胶囊。胶囊中的水飞蓟素含量，以水飞蓟宾示，等于最小110mg。
实施例4
包衣水飞蓟宾胶囊
一个胶囊的组成：
水飞蓟宾98％            120.611mg
L-精氨酸                87.101mg
聚乙二醇6000            41.288mg
Aerosil 200VV    1.000mg
水飞蓟宾与Aerosil的混合物，通过0.25mm筛目的筛子在筛子Frewitt SGV上进行筛分，转移到55升工作容器体积的Turbulla T 50A均质机中，并添加L-精氨酸与粉碎的聚乙二醇6000。装料以15rpm混合14分钟。
均质混合物在旋转的压片机FETTE P 1200上压成片剂；片剂核的重量为250mg。
外部形式：直径9mm，凹的，具有刻分的凹槽的上模的圆形黄色丸剂。片剂在滚筒Glatt GMPC II中用耐酸涂层包衣。涂层相当于片剂核重量的4％。糖衣片剂的重量是260mg。
  包衣参数   核加热   包被   干燥   冷却
  入口空气温度[℃]   80   65   50   25
  出口空气温度[℃]   65   50   40   25
  滚筒转速[rpm]   3   12   4   2
  空气体积[m3/h]   750   1000   1000   750
  喷射压力[巴]   0   2   0   0
工业实用性
本发明涉及固体混合物的组合物及其制备方法，该混合物含有分离自水飞蓟的黄酮木脂素和碱性氨基酸，其相较于纯的黄酮木脂素，显示了在水中更好的溶解度。由于它们生理学上有利的活性，这种混合物可用于制备具有较好的生物学易食性的药物，和用于食品增补剂，或用于标准化或增补多酚化合物含量或必需氨基酸含量，它们是啤酒及其他基于啤酒的饮料的天然组分。通过它们恰当的苦味和强烈的黄色，这些添加化合物也可用作补品和天然染料，用于非酒精以及酒精饮料。
本发明通常特别适于制药工业，化妆品，食品工业，啤酒厂，蒸馏室，和饮料制备工业。

Claims (8)

1.基于黄酮木脂素的组合物，其特征在于它含有：
a)通式I的黄酮木脂素
其中
R是
Figure FPA00001279864600012
其中，R1是H，R2是CH2OH，R3是4-羟基-3-甲氧苯基，R4是H，或
R1是CH2OH，R2是H，R3是H，R4是4-羟基-3-甲氧苯基，或
R1是H，R2是4-羟基-3-甲氧苯基，R3是CH2OH，R4是H，或
R1是4-羟基-3-甲氧苯基，R2是H，R3是OH，R4是H，或
R是
Figure FPA00001279864600013
或
Figure FPA00001279864600021
或
或
Figure FPA00001279864600023
或它们的混合物
和
b)至少一种选自碱性氨基酸和它们的混合物的物质
摩尔比率a∶b＝1∶1到1∶2。
2.权利要求1的组合物，其特征在于通式I的黄酮木脂素选自水飞蓟宾，水飞蓟宁和水飞蓟亭，或者包含水飞蓟宁与水飞蓟亭总量20到45wt.％，水飞蓟宾A和水飞蓟宾B总量40到65wt.％，异水飞蓟宾A与异水飞蓟宾B总量10到20wt.％的它们的混合物。
3.权利要求1的组合物，其特征在于碱性氨基酸选自L-组氨酸，外消旋组氨酸，L-赖氨酸，外消旋赖氨酸，L-精氨酸，外消旋精氨酸，L-鸟氨酸和外消旋鸟氨酸。
4.权利要求1的组合物，其特征在于它进一步含有一种或多种助剂。
5.权利要求4的组合物，其特征在于助剂是不显示吸湿性的水溶性助剂，优选选自乙醇糖和聚乙二醇4000到20000的物质。
6.权利要求4的组合物，其特征在于助剂是影响混合物的物理特性的物质，优选选自非晶二氧化硅和非晶硅铝镁Al2O3-MgO.1.7SiO2-xH2O的物质。
7.权利要求1的组合物的制备方法，其特征在于通式I的黄酮木脂素和选自碱性氨基酸和它们的混合物的物质以摩尔比1∶1到1∶2混合，并把得到的混合物进行均质。
8.权利要求7的方法，其特征在于在存在至少一种助剂时制备该混合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110183431A (zh) * 2018-06-09 2019-08-30 江苏新元素医药科技有限公司 一类用于肝病治疗或预防的化合物

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2008841A3 (cs) * 2008-12-23 2010-07-28 Agra Group, A.S. Pivo a nápoje na bázi piva a zpusob úpravy obsahu polyfenolu a kremíku v nich
UA97282C2 (ru) * 2010-02-09 2012-01-25 Евгений Леонидович Юхниця Состав пива "радой" и способ его производства
CN108348560A (zh) 2015-03-19 2018-07-31 锡德克斯药物公司 包含水飞蓟素和磺烃基醚环糊精的组合物及其使用方法
CZ308418B6 (cs) * 2015-06-23 2020-08-12 Mendelova Univerzita V Brně, Zahradnická Fakulta,Ústav Posklizňové Technologie Zahradnických Produktů Pivo nebo nápoj na bázi piva s obsahem lignanů a způsob jejich výroby
TWI761672B (zh) 2018-04-23 2022-04-21 日商阿爾卑斯藥品工業股份有限公司 O-醣苷基類黃酮之組成物
US10918654B1 (en) 2019-09-23 2021-02-16 Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Rutin compositions
US11110109B2 (en) 2019-10-22 2021-09-07 Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Water soluble O-glycosyl flavonoid compositions and methods for preparing same

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2261434A (en) * 1991-11-15 1993-05-19 Inverni Della Beffa Spa New radical scavenging and antipoperoxidant flavanolignans their preparation and formulations for therapeutic use
CN1397277A (zh) * 2002-08-16 2003-02-19 广州瑞济生物技术有限公司 水飞蓟素注射液的制备方法
CN1490001A (zh) * 2003-09-08 2004-04-21 南昌弘益科技有限公司 水飞蓟素滴丸及其制备方法
CN1572293A (zh) * 2003-06-21 2005-02-02 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 一种水飞蓟素软胶囊及其制备方法
CN1586470A (zh) * 2004-07-19 2005-03-02 北京科信必成医药科技发展有限公司 水飞蓟宾口腔崩解片及其制备工艺
CN1666739A (zh) * 2004-03-08 2005-09-14 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 水飞蓟宾或其盐在制备治疗冠心病或用于增强治疗冠心病药物疗效中的应用
CN1778295A (zh) * 2004-11-22 2006-05-31 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 水飞蓟宾或其盐的医药新用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT332535B (de) 1973-01-19 1976-10-11 Madaus & Co Dr Verfahren zur herstellung von neuen wasserloslichen salzen der wirkstoffe der silymaringruppe
GB1554662A (en) 1976-05-05 1979-10-24 Inverni Della Beffa Spa Polyhydroxyphenylchromanones
IT1215291B (it) 1985-07-17 1990-01-31 Inverni Della Beffa Spa Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
IT1222012B (it) 1987-07-10 1990-08-31 Indena Spa Composizioni farmaceutiche e cosmetiche contenenti complessi di flavonolignani con fosfolipidi
GB8716918D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Inverni Della Beffa Spa Soluble derivatives of silybin
IT1241673B (it) 1989-10-09 1994-01-27 Istituto Biochimico Italiano Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5196448A (en) 1991-01-22 1993-03-23 Stiefel Laboratories, Inc. Antiinflammatory compositions and method of use
DE4401902C2 (de) 1994-01-24 2000-02-03 Madaus Ag Verwendung von Flavolignanen als Adjuvans in der Tumortherapie
DE19501266A1 (de) 1995-01-18 1996-07-25 Madaus Ag Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
IT1274549B (it) 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
CZ287657B6 (cs) 1996-06-12 2001-01-17 Mikrobiologický Ústav Av Čr Glykosidy silybininu a způsob jejich výroby
WO1998000570A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-08 The Timken Company Induction hardened microalloy steel having enhanced fatigue strength properties
JP3656972B2 (ja) * 1997-02-14 2005-06-08 丸善製薬株式会社 アルコール臭低減剤
CZ292832B6 (cs) 2001-08-30 2003-12-17 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností
US6913769B2 (en) 2003-02-18 2005-07-05 Brian Douglas Oslick Compositions for prevention and treatment of symptoms associated with ethyl alcohol consumption
US20060067959A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Marcel Nimni Compositions and methods for treatment of solar damage
JP3914244B2 (ja) * 2005-10-03 2007-05-16 株式会社ファンケル 異常タンパク質除去用組成物
JP4954531B2 (ja) * 2005-10-31 2012-06-20 一丸ファルコス株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体活性化剤
CA2645073A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Nuviance, Inc. Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2261434A (en) * 1991-11-15 1993-05-19 Inverni Della Beffa Spa New radical scavenging and antipoperoxidant flavanolignans their preparation and formulations for therapeutic use
CN1397277A (zh) * 2002-08-16 2003-02-19 广州瑞济生物技术有限公司 水飞蓟素注射液的制备方法
CN1572293A (zh) * 2003-06-21 2005-02-02 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 一种水飞蓟素软胶囊及其制备方法
CN1490001A (zh) * 2003-09-08 2004-04-21 南昌弘益科技有限公司 水飞蓟素滴丸及其制备方法
CN1666739A (zh) * 2004-03-08 2005-09-14 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 水飞蓟宾或其盐在制备治疗冠心病或用于增强治疗冠心病药物疗效中的应用
CN1586470A (zh) * 2004-07-19 2005-03-02 北京科信必成医药科技发展有限公司 水飞蓟宾口腔崩解片及其制备工艺
CN1778295A (zh) * 2004-11-22 2006-05-31 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 水飞蓟宾或其盐的医药新用途

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110183431A (zh) * 2018-06-09 2019-08-30 江苏新元素医药科技有限公司 一类用于肝病治疗或预防的化合物
WO2019233440A1 (zh) * 2018-06-09 2019-12-12 江苏新元素医药科技有限公司 一类用于肝病治疗或预防的化合物
CN110183431B (zh) * 2018-06-09 2023-04-11 江苏新元素医药科技有限公司 一类用于肝病治疗或预防的化合物

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