EA016903B1

EA016903B1 - Состав на основе флавонолигнанов и способ его приготовления

Info

Publication number: EA016903B1
Application number: EA201100091A
Authority: EA
Inventors: Милан Стухлик; Иржи Копенец
Original assignee: Агра Груп, А.С.
Priority date: 2008-06-26
Filing date: 2009-06-22
Publication date: 2012-08-30
Also published as: EP2307405B1; ZA201100265B; UA103490C2; AU2009264469A1; BRPI0914180A2; US20110207805A1; CZ2008407A3; JP2011525498A; CN102066364A; MX2010014466A; CZ300846B6; EA201100091A1; PL2307405T3; CA2727197A1; WO2009155887A1; US8426459B2; EP2307405A1

Abstract

Изобретение относится к составу на основе флавонолигнанов, содержащему флавонолигнаны, например, выделенные из Silybum marianum, и основные аминокислоты, а также возможно другие вспомогательные вещества в форме смеси и способ приготовления таких составов посредством смешивания компонентов и их гомогенизации. Изобретение может применяться, в частности, в фармацевтической промышленности, производстве косметических средств, пищевой промышленности, на пивоваренных и спиртовых заводах, а также в производстве напитков.

Description

Область изобретения

Изобретение относится к составам на основе флавонолигнанов и способу их приготовления.

Уровень техники

Экстракты из плодов расторопши пятнистой (811уЪиш шапапиш (Ь.) Оаег1п.) известны содержанием веществ типа флавонолигнанов, имеющих структуру полигидроксифенил-хроманонов (О. Найп е! а1., Аг/пешиЦе! - Еогзсйипд Эгид Кез. 18, 698-704, (1968)). Эти полигидроксифенил-хроманоны включают силибин и его энантиомеры (силибин А, силибин В, изосилибин А, изосилибин В), силидианин и силихристин, которые в совокупности именуются порошком экстракта 811уЪиш шапапиш или силимарином. Экстракт ЗЛуЪиш шапапиш, СА8 № [84604-20-6] почти нерастворим в воде и растворим в ацетоне, этилацетате, метаноле и этаноле. Качественные требования к экстракту определены, в частности, в стандартах фармакопеи υδΡ/ΝΕ или Рй Еиг.

На практике также используется силибин, СА8 № [22888-70-6], химическое наименование 3,5,7тригидрокси-2-[3-(4'-гидрокси-3'-метоксифенил)-2-гидроксиметил)-1,4-бензодиоксан-6-ил]-4-хроманон, с молекулярной фомулой С₂₅Н₂₂О₁₀ и молекулярной массой 482,443. Температура плавления промышленно производимого силибина составляет около 158°С для безводного вещества и около 167 °С для моногидрата.

Вместе с тем, все вышеперечисленные вещества весьма слабо растворимы в водных средах.

Ниже приведена растворимость силибина при 25 °С (мг/мл) в растворителях, смешиваемых с водой:

Этоксидигликоль 350,1 ±10,4

Полиэтилен гликоль 200 345,9 ± 9,5

Полиэтилен гликоль 400/этанол (1:1) 342,1 4 7,1

Этанол 225,2 .4 5,2

Пропилен гликоль

162,4 ±3,6

Вода

0,4 ±0,1

Ниже приведена растворимость силибина при 25°С (мг/мл) в растворителях, не полностью смешиваемых с водой:

Глицерил моноолеат	33,2 ±2,8
Токоферол	20,0 ± 1,9
Касторовое масло	7,1 ± 1,2
Этил линолеат	2,1 ± 0,8
Каприл-каприн триглицерид	0,8 ± 0,5
Рыбий жир	0,5 ± 0,2

Значения растворимости силибина приведены по следующему источнику: 1опд 8оо Аоо, Тае-8ео К1ш, Дае-Нуип Рагк, апд 8апд-Сйео1 СЫ: Еогши1а1юп апд В1орйагшасеи11са1 Еуа1иа1юп о! Зйушагш ΙΑίιιμ δΜΕΌΌδ. Агсй Рйагт Кез Уо1. 30, ΝΘ 1,82-89,2007.

Феноловую природу флавонолигнанов определяет замещение двумя гидроксильными группами в позициях 5 и 7 в структуре 4-хроманона и одной гидроксильной группой в позиции 4' со стороны гидроксил-метоксифенильной группы. Ниже приведены значения их константы диссоциации рК:

силибин рКа.1 [25°с1 ~ 7,00 ; рКа.1 [₃₇»с] -- 6,86 рКа.2 ₁₂₅°с] = 8,77 ; рКа.2 ₁₃₇о_С] = 8,77 рКа.З [25°с] = 9,57 ; рКа.З [37°с] = 9,62 силихристин рКа.1 |2?°с) ~ 6,52 ; рКа.1 |₃₇°с) =6,62 рКа.2(25°с] -7,22 ; рКа.2 _[37=_С] =7,41 рКа.З _[25°с| = 8,96 ; рКа.З _[37=_С] -8,94 силидианин рКа.1 [₂5°с] =6,64 ; рКа.1 |₃₇°с] = 7,10 рКа.2 (25°с| = 7,78 ; рКа.2 |₃₇°_С| = 8,93 рКа.З [25°с] ’ 9,66 ; рКа.З |₃₇°с] = 10,06

Данные значений рК приведены по следующему источнику: Ме1оип, МЛап; Зугоуу, Тошаз; Вогдоузка, 8у1уа; Угапа, А1ез: КейаЪЛИу апд ипсег!аш1у ш !Ке езИшайоп о! рКа Ъу 1еаз1 зциагез попНпеаг гедгеззюп апа1уз1з о! ιηιι11ι\νηνο1οιιμ11ι зрес1горКо1оше1пс рН ШгаЛоп да!а. Апа1уЛса1 апд Вюапа1уЕса1 СКепиз1гу, 2007, 387 (3), 941-955.

- 1 016903

Все вышеупомянутые вещества имеют широкий спектр проявлений фармакологической активности: антиоксидантные свойства, стабилизация клеточных мембран, стимулирование биосинтеза белков. Эти явления составляют основу для использования силимарина и его компонентов, в частности - силибина (смеси силибинов А и В, и даже изосилибинов А и В) в качестве гепатопротекторного средства. Силимарин противодействует как острой, так и хронической интоксикации печени многими токсинами, примерами которых могут служить тетрахлорметан, галактозамин, парацетамол, этанол, фаллоидин и αаманитин. Таким образом, силимарин является действующим компонентом многих препаратов, используемых для лечения и профилактики заболеваний печени (ΕΕ6ΑΕΘΝ®, ЕЬАУОВЮЫ® и т.п.). Подробнее о последних исследованиях в отношении силибина и силимарина, а также их применения, см. в научной работе Кгеп V., \Уа11егоуа Ό.: 811уЫп аиб бЕтапп - пс\у еГГесб оп аррбсаОощ. Вютеб.Рарега 149 (1),29-41, 2005. Порошок экстракта 8йуЬит тапапит, используемый для приготовления гепатопротекторных фармацевтических препаратов или пищевых добавок, представляет собой очищенный экстракт со стандартизированным содержанием флавонолигнанов. В соответствии с υδΡ/ΝΡ, он должен содержать 40-80% общего количества флавонолигнанов, оцениваемого методом жидкостной хроматографии по силибиновому эталону.

По данным недавних исследований терапевтический потенциал веществ 811уЬит тапапит может использоваться наряду с традиционным гепатопротекторным действием, в частности, для профилактического укрепления состояния здоровья людей, подверженных риску диабета и рака толстой кишки.

Опубликованы данные экспериментальных исследований гликемического действия 811уЬит тапапит (Мапек В. 1., Ρ;·ιπι5\\όγ11ι Ν. К: АпйШаЬейс р1апШ апб Шеи асбуе сопййиепб. Рйу1отеб1сте 2 (2), 137-189, 1995) и положительного влияния флавонолигнанов на диабет (8о1о С.Р. е! а1.: С. Рйаттасо1оду, Тох1со1оду & Епбосппо1оду ,119 (2), 125-129, 1998).

Недавно было защищено патентами использование флавонолигнанов из 8йуЬит тапапит в качестве адъювантов в химиотерапии опухолей (υδ Ра1еп1 5714473) и в качестве лекарственных средств антипролиферативного действия (υδ Ра1еп1 5912265).

Силимарин в форме силимарина метилглюкамина также предложен в качестве компонента препаратов, противодействующих воздействию алкоголя (патенты США 6913769 и 6967031).

Применение флавонолигнанов δίβΤιιιη тапапит в лекарственных средствах, а также в других областях, где они воздействуют, в частности, на органолентические свойства продуктов, такие, как их вкус и цвет, ограничено в силу их низкой растворимости как в гидрофильных, так и в липофильных растворителях.

Предложено несколько подходов к преодолению этой недостаточной растворимости, например, за счет приготовления силимариновых солей с Ν-метилглюкамином (υδ Ра1еп1 3994925). Такие соли с моноаминополигидроксиалкиловыми спиртами легко гидролизуются, в связи с чем им требуется стабилизация значительным количеством поливинилпирролидона или альбумина. Подобным же образом также была предложена процедура, включающая приготовление раствора флавонолигнанов силимарина в поливинилпирролидоне и лиофилизацию этого раствора (υδ раΐеиΐ 4081529).

Сложные эфиры силибина с дикарбоновыми кислотами, например, с двунатриевыми солями бисгемисукционата силибина в соответствии с патентом США 5196448, предназначены для дерматологического и косметического использования в формах местного применения.

Препарат гликозидов силибина, которые более растворимы в воде по сравнению с силибино и проявляют действие, аналогичное действию силимарина, защищен Патентом Чехии 287657. Однако промышленное производство гликозидов является технологически емким и дорогостоящим.

Сложные соединения силимарина или силибина с фосфолипидами, описанные в патентах США 4764508 и 4895839, приготавливаются растворением компонентов (1 моль силимарина или силибина и 0,3-2,0 моль фосфатидилхолина, фосфатидилсерина или фосфатидилэтаноламина) в апротонном растворителе (диоксане или ацетоне) и осаждением комплекса добавлением алифатического углеводорода либо лиофилизацией или распылительной сушкой. Помимо экологически нежелательного использования органических растворителей, получаемые сложные соединения образуют дисперсные системы при контакте с водой. Эта особенность предопределяет применение таких сложных соединений, преимущественно, в препаратах местного действия.

Комплексы включения силибина с циклодекстринами описываются в патенте США 5198430. Описаны комплексы силибина с α-, β- и γ-циклодекстрином и их производные в молярном отношении 1 моль силибина к 1-4 моль соответствующего циклодекстрина. Комплексы приготавливаются растворением двух компонентов в нашатырном спирте и удалением аммиака выпариванием или нейтрализацией соляной кислотой и последующей сушкой или лиофилизацией. Для приготовления таких комплексов включения используются физиологически неподходящие кетонные растворители, такие как ацетон, циклогексанон, метилизобутилкетон и диэтилкетон, остаточные количества которых в комплексах необходимо контролировать и удалять. Приготовленные таким образом комплексы показывают лучшую биологическую доступность, по сравнению с флавонолигнанами, как таковыми; однако, их растворимость в воде, хотя и повышается, но весьма незначительно, поэтому в лекарственных формах необходимо использовать анионактивные тенсиды. Процедура, основанная на растворении флавонолигнанов δ^1уЬит тап

- 2 016903 апит в алканольном или кетонном растворителе и смешивании этого раствора с вспомогательным веществом из группы тетритолов, пентитолов, гекситолов или виникетономдоновых либо этиленоксидных гомополимеров и последующем удалении растворителей (ΟΖ Ра1еп1 292832) препятствует образованию кристаллических форм, являющихся причиной низкой растворимости. Подготавливаемые из полученных таким образом веществ твердые лекарственные формы показывают лучшие характеристики растворимости, но они не являются водорастворимыми в строгом смысле этого слова. Один из патентов (И8 Ра1еп1 5906991) описывает процессы усиления биологической доступности силимарина, основанные на приготовлении копреципитатов флавонолигнанов с носителями и детергентами. Водорастворимые сахариды, производные целлюлозы и поливинилпирролидон описываются как подходящие носители; полисорбаты жирных кислот используюся в качестве детергентов. В испытаниях на растворимость эти копреципитаты показывают более высокую растворимость, по сравнению с немодифицированным силимарином, поэтому можно предполагать, что они обладают более высокой биологической доступностью.

Известные до сих пор водорастворимые формы экстракта 8йуЬит тапапит не вполне подходят для применения в пищевой промышленности, например, для использования в таких напитках, как пиво, напитках на основе пива и безалкогольных напитках, так как некоторые из их компонентов не разрешены к применению в пищевой промышленности.

Раскрытие сущности изобретения

Предметом изобретения является состав на основе флавонолигнанов, содержащий:

а) флавонолигнаны общей формулы I

где К - это где К₁ - это Н, К₂ - это СН₂ОН, К₃ - это 4-гидрокси-3-метоксифенил, К₄ - это Н, или К₁ - это СН₂ОН, К₂ - это Н, К₃ - это Н, К₄ - это 4-гидрокси-3-метоксифенил, или К₁ - это Н, К₂ - это 4-гидрокси-3-метоксифенил, К₃ - это СН₂ОН, К₄ - это Н, или К₁ - это 4-гидрокси-3-метоксифенил, К₂ - это Н, К₃ - это ОН, К₄ - это Н, или

К - это или

или их смеси, и

Ь) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей основные аминокислоты или их смеси

- 3 016903 в молярном отношении а:Ь = 1:1 - 1:2.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения флаволигнаны общей формулы I выбираются из группы, в состав которой входят изомеры силибина, силидианина и силихристина, или их смесь, содержащая 20-45 мас.% общего количества силидианина и силихристина, 40-65 мас.% общего количества силибина А и силибина В, и 10-20 мас.% общего количества изосилибина А и изосилибина В.

В предпочтительном случае основная кислота выбирается из группы, в состав которой входят Егистидин, рацемический гистидин, Ь-лизин, рацемический лизин, Ь-аргинин, рацемический аргинин, Ьорнитин и рацемический орнитин. Е-гистидин и рацемический гистидин особенно предпочтительны для регулировки щелочности конечной смеси флавонолигнанов с основными аминокислотами. I,-гистидин (СА8 № 71-00-1) и Ь-лизин (СА8 № 39665-12-8) являются важнейшими для человека аминокислотами.

Например, смеси силибина с выбранными основными аминокислотами в соответствии с настоящим изобретением в молярных отношениях 1:2 - 1:1 в конечной смеси без каких бы то ни было вспомогательных веществ представляют концентрации в следующих пределах (концентрации силибина приведены в мас.%):

силибин / Ь-лизин 59,50 - 74,61%;

силибин / Ь-аргинин 58,07 - 73,47% силибин / Ь-орнитин 64,62 - 80,59 %;

силибин / Е-гистидин 60,86 - 75,66 %.

При растворении смесей, соответствующих изобретению, в воде, необходимо учитывать различные показатели растворимости самих основных аминокислот. При комнатной температуре можно легко приготовить следующие растворы аминокислот в воде: 1,0 М раствор Ь-лизина (14,62 об.%), 0,5 М раствор Ь-аргинина (8,71 об.%), или 0,25 М раствор Ь-гистидииа (3,88 об.%).

Ь-аргинин (СА8 № 74-79-3) необходим только для детей, испытывающих недостаток одного из ферментов цикла мочевины, но в целом он не считается необходимой аминокислотой, хотя и имеет питательную ценность для организма. Ь-орнитин (СА8 № 60259-81-6) также обычно не считается необходимым для человека, но в организме он может заменять собой аргинин. Эти аминокислоты промышленно производятся в форме свободных оснований, они хорошо растворимы в воде и имеют относительно приятный сладкий вкус.

Ниже приведены показатели степени растворимости рК и ρΐ основных аминокислот, соответствующих изобретению, в водных растворах при 25°С:

Аминокислота	р!<1	_РК₂	рК₃	р!
Ь-аргинин	2,01	9,04	12,48	10,76
Ь-гистидин	1,77	6,10	9,18	7,64
Е-лизин	2,18	8,95	10,53	9,47
Ь-орнитин	1,71	8,69	10,76	9,73

ρΐ = 1/2 (рК;+рК;₊1), ΐ = 2 для всех названных аминокислот. Значения рК и ρΐ приводятся по следующему источнику: СКС НапбЬоок о£ СЪеш181гу апб РЕузюз, 661Ι1 еб., СКС Ргезз, Воса Ка1оп, Попба 1985; К. М. С. Эатозоп, Ό. С. Е11юй, ^. Н. ЕШой, К. М. бопез, Эа1а £ог ВюсЕеш1са1 КезеагсЕ 3гб еб., С1агепбоп Ргезз Ох£огб 1986.

Смеси флавонолигнанов с основными аминокислотами в соответствии с изобретением на порядок более растворимы в воде по сравнению с отдельными флавонолигнанами. То, что для использования их не требуется декларировать в качестве новых химических структурных единиц, является еще одним преимуществом смесей в соответствии с изобретением. Сухой экстракт 8йуЬиш шапапиш, обозначаемый как Силимарин, содержит определенные количества олигомеров его компонентов, которые не реагируют легко с основными аминокислотами, поэтому они могут вызывать опалесценцию или даже умеренное помутнение раствора.

Хорошо известно, что под действием сильных оснований, таких как ХаОН или КОН, гаммапироновое кольцо размыкается, и образуются производные гидроксил-карбоновых кислот (А'аху/опек 8./Не1егосус11с Сотроипбз, Уо1. 2, раде 383-385, Еб. К. Е1бег£1е1б, б. А'Иеу, Х’е\у Уогк 1951). Аминокислоты в смеси, соответствующей настоящему изобретению, действуют на флавонолигнаны более мягко, по сравнению с неорганическими основаниями и очень устойчивы в твердой физической смеси.

В другом аспекте изобретения состав в соответствии с настоящим изобретением может содержать одно или несколько вспомогательных веществ. В качестве таких вспомогательных веществ могут использоваться водорастворимые вещества, не проявляющие гигроскопичности, предназначенные для использования в составах, которые применяются в жидкой форме. В предпочтительном случае могут использоваться так называемые спиртовые сахара - тетритолы, пентитолы или гекситолы, а именно - треитол, эритритол, арабинитол, ксилитол, талитол или маннитол. Кроме того, для указанной цели могут также использоваться полиэтиленгликоли 4000 - 20000, предпочтительно полиэтиленгликоль 6000, высушенный распылением. Кроме того, в качестве вспомогательных веществ могут использоваться вещества, влияющие на физические свойства смести, как, например, электростатический заряд, текучесть или

- 4 016903 удельный вес. Такие вспомогательные вещества полезны, в частности, для твердых лекарственных форм. Например, такими вспомогательными веществами могут быть аморфный диоксид кремния или аморфный алюминометасиликат магния А1₂О₃-МдО - 1,78Ю₂-хН₂О.

Смеси флавонолигнанов с основными аминокислотами могут использоваться для приготовления твердых форм применения флавонолигнанов, таких, как, например, капсулы или таблетки с повышенной биологической доступностью, из которых при физиологических условиях в пищеварительной системе образуются дополнительные соединения в соответствии с изобретением. В предпочтительном случае такие формы применения флавонолигнанов приготавливаются в кислотостойкой форме, что достигается посредством покрытия таблеток или капсул слоем, устойчивым к воздействию желудочного сока в течение предписанного периода времени.

Другим аспектом изобретения является способ приготовления смеси для составов на основе флавонолигнанов, отличающийся тем, что флавонолигнан общей формулы I и вещество, выбранное из группы, в состав которой входят основные аминокислоты и их смеси, смешиваются в молярном отношении от 1:1 до 1:2. Гомогенные смеси в предпочтительном случае приготавливаются в присутствии по меньшей мере одного вспомогательного вещества.

На фиг. 1 показаны структуры компонентов силимарина: 1 - силибин А, 2 - силибин В, 3 - изосилибин А, 4 - изосилибин В, 5 - силихристин, 6 - изосилихристин, 7 - силидианин, 8 - таксифолин.

Примеры исполнения иобретения

Ниже изобретение иллюстрируется посредством примеров, которые, однако, ни в коей мере не ограничивают область его применения.

Пример 1.

Водорастворимый 48 % экстракт ЗйуЪиш шапапиш.

Состав партии загружаемого сырья:

Силимарин 80 % 1200,00 г

Ь-аргинин 98 % 711,03 г

Полиэтиленгликоль 6000 88,97 г

Взвешенное количество промышленно производимого силимарина смешивается с безводным Еаргинином и доводится до 2000 г полиэтиленгликолем 6000, высушенным распылением, после чего просеивается через сито с размером ячейки 0,25 мм. После гомогенизации на лабораторном миксере ЕВ^ЕКА гомогенный продукт укладывается в упаковку, защищающую от воздействия света и влажности воздуха.

Растворимость отдельных компонентов флавонолигнанов в смеси в соответствии с примером 1

Растворитель	Силихристин	Силидианин	СилибинА	Силибин В	Изосилибин	Σ ^мг л
Очищенная вода	258,24	214,66	178.41	289,05	1 12,90	1053,25
Буферный раствор рН 4,5 '	..........................	ΪΝΑ: ..... ’......	127.95	20-/-2.....	78,63	847,08

*Буферный раствор по Бейтсу с ацетатом натрия и соляной кислотой ионной силой 0,05 в пересчете на хлорид калия.

Пример 2. Водорастворимая смесь 40 % силибина с Б-лизином.

490,00 г 98% силибина в гранулах размером не более 100 мкм смешивается с 370,00 г мелко помолотого эритритола, а затем - с 340,00 г мелко помолотого 97% моногидрата Б-лизина и просеивается через сито с размером ячейки 0,25 мм. После гомогенизации на лабораторном миксере ЕРМЕКА гомогенный продукт массой 1200 г укладывается в упаковку, защищающую от воздействия света и влажности воздуха.

Пример 3. Силимарин в капсулах по 110 мг.

Состав партии загружаемого сырья:

Силимарин 80 % 16,075 кг

Б-гистидин 10,345 кг

Аэросил 200 УУ 0,580 кг

Смесь силибина и Аэросила, процеженная через сито с ячейками 0,25 мм на фильтре ЕГешП 8СУ, передается в гомогенизатор ТигЪиПа Т 50А рабочей емкости объемом 55 л, и добавляется Б-гистидин. Загружаемая партия перемешивается в течение 14 мин со скоростью 15 об./мин.

Однородная смесь заливается в желатиновые капсулы размером №1 в количестве 225 мг на капсулу. Содержание силимарина в капсуле в пересчете на силибин составляет не менее 110 мг.

Пример 4. Силибин в капсулах, покрытых оболочкой.

Состав одной капсулы:

- 5 016903

Силибин 98 % 120,611 мг

Ь-аргинин 87,101 мг

Полиэтиленгликоль 6000 41,288 мг

Аэросил 200 νν 1,000 мг

Смесь силибина и Аэросила, процеженная через сито с ячейками 0,25 мм на фильтре Гге\1й 8ОУ, передается в гомогенизатор ТигЬи11а Т 50А рабочей емкости объемом 55 л, и добавляются Ь-аргинин и порошкообразный полиэтиленгликоль 6000. Загружаемая партия перемешивается в течение 14 мин со скоростью 15 об./мин.

Гомогенная смесь таблетируется на ротационной таблеточной машине ГЕТТЕ Р 1200; масса основы таблетки составляет 250 мг.

Внешняя форма: округлые желтые пилюли диаметром 9 мм, вогнутые, верхняя поверхность формы имеет разделительную канавку. Таблетки покрывают кислотостойким покрытием в барабане С1аИ СМРС II. Количество покрытия составляет до 4% от массы основы таблетки. Масса таблетки, покрытой оболочкой, составляет 260 мг.

Параметры покрытия	Нагрев основы	Покрытие \| Сушка	Охлажд ение
Температура воздуха на впуске [°С]	80	65	50	25
Температура воздуха на выпуске [°С]	65	50	40	25
Скорость вращения барабана [об/мин]	3	12	4	2
Расход воздуха [м7ч]	750	1000	1000	750
Давление у форсунки [бар]	0	2	0	0

Промышленная применимость

Изобретение относится к составу и способам приготовления твердых смесей, содержащих флавонолигнаны, выделяемые из 8ПуЬиш шапапиш, и основные аминокислоты, которые показывают значительно лучшую растворимость в воде, по сравнению с чистыми флавонолигнанами. Благодаря своему физиологически благоприятному действию такие смеси могут использоваться для приготовления медикаментов с улучшенной биологической доступностью и для пищевых добавок, или для стандартизации либо укрепления содержимого полифенольных соединений или содержимого важных аминокислот, которые представляют собой натуральные ингредиенты пива и других напитков на основе пива. Благодаря своему приятному горькому вкусу и насыщенному желтому цвету эти дополнительные соединения могут также использоваться как тонизирующие вещества и натуральные красители для безалкогольных и алкогольных напитков.

Изобретение в целом применимо в фармацевтической промышленности, производстве косметических средств, пищевой промышленности, на пивоваренных и спиртовых заводах, а также в производстве напитков.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Физическая смесь на основе флавонолигнанов, характеризующаяся тем, что содержит следующие компоненты:

а) флавонолигнаны общей формулы I где К - это где К₁ - это Н, К₂ - это СН₂ОН, К₃ - это 4-гидрокси-3-метоксифенил, К₄ - это Н, или К₁ - это СН₂ОН, К₂ - это Н, К₃ - это Н, К₄ - это 4-гидрокси-3-метоксифенил, или

- 6 016903

Κι- это Н, К₂ - это 4-гидрокси-3-метоксифенил, К₃ - это СН₂ОН, К4 - это Н, или Κι - это 4-гидрокси-3-метоксифенил, Κι - это Н, К₃ - это ОН, К₄ - это Н, или К - это или или их смеси и

б) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей основные аминокислоты или их смеси в молярном отношении а:Ь = 1:1 - 1:2.
2. Физическая смесь по п.1, отличающаяся тем, что флавонолигнаны общей формулы I выбираются из группы, включающей силибин, силидианин и силихристин или их смесь, содержащую 20-45 мас.% общего количества силидианина и силихристина, 40-65 мас.% общего количества силибина А и силибина В и 10-20 мас.% общего количества изосилибина А и изосилибина В.
3. Физическая смесь по п.1, отличающаяся тем, что основная кислота выбирается из группы, в состав которой входят Ь-гистидин, рацемический гистидин, Ь-лизин, рацемический лизин, Ь-аргинин, рацемический аргинин, Ь-орнитин и рацемический орнитин.
4. Физическая смесь по п.1, отличающаяся тем, что она также содержит одно или более вспомога тельных веществ.
5. Физическая смесь по п.4, отличающаяся тем, что вспомогательное вещество представляет собой вещество, не проявляющее гигроскопичности, в предпочтительном случае вещество, выбранное из группы, в состав которой входят спиртовые сахара и полиэтиленгликоли 4000-20000.
6. Физическая смесь по п.4, отличающаяся тем, что вспомогательное вещество представляет собой вещество, влияющее на физические свойства смеси, в предпочтительном случае вещество, выбранное из группы, в состав которой входят аморфный диоксид кремния и аморфный алюминометасиликат магния А12О3-МдО - 1,78ίθ2-χΗ2θ.
7. Способ приготовления физической смеси по п.1, отличающийся тем, что флавонолигнан общей формулы I и вещество, выбранное из группы, содержащей основные аминокислоты и их смеси, смешиваются в молярном отношении 1:1 - 1:2, и полученная смесь гомогенизируется.
8. Способ приготовления смеси по п.7, отличающийся тем, что смесь приготавливается в присутствии по меньшей мере одного вспомогательного вещества.