JP2022074166A - ポリスルフィド化合物を含有する組成物 - Google Patents

ポリスルフィド化合物を含有する組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】本発明の課題は、安定性が改善されたポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する組成物、ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩の安定性改善剤、及びポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩の安定性の改善方法を提供することにある。【解決手段】本発明によれば、ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩と、安定化剤、及び不飽和炭化水素化合物からなる群より選ばれる1以上の化合物とを共存させることにより、安定性が改善されたポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する組成物を提供することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、安定性が改善されたポリスルフィド化合物を含有する組成物、ポリスルフィド化合物の安定性改善剤、及びポリスルフィド化合物の安定性の改善方法に関する。
ポリスルフィド化合物は、工業用用途、例えば、エラストマー類用の添加剤、潤滑油用酸化防止剤、有機薬品の製造用の中間体、殺虫剤、殺菌剤、そして、デイーゼル用燃料のセタン価及び点火性能を改良するためのデイーゼル燃料の添加剤として有用である。近年では、ポリスルフィド化合物は、生体内での存在が明らかとされ、レドックスシグナルやミトコンドリア機能の制御に関与することが示唆されており、医療及び健康分野への応用が期待されている化合物であり、ポリスルフィドを含有する抗酸化眼内灌流液が知られている（特許文献1）。また、医療及び健康分野への応用を目的としたポリスルフィド化合物の製造法も知られている（特許文献２）。
工業用途に利用されるポリスルフィド化合物は、塩基性触媒の存在下でメルカプタンと元素硫黄とを反応させることにより製造することができる（特許文献３）が、このようにして製造したポリスルフィド化合物は、未反応メルカプタン、硫化水素、及び塩基性触媒が残留するため、非常に不安定であり、その安定化方法が検討されてきた（特許文献４～８）。
また、ポリスルフィド化合物のヨードアセトアミド（IAM）及びβ-（4-ヒドロキシフェニル）エチルヨードアミド（HPE-IAM）等のアルキル化剤共存下におけるアルキル加水分解は、ヒドロキシフェニル基を有するチロシン及び4-アセトアミドフェノール、又は水酸基を有するグリセロール，スクロース，メタノール及びエタノールによって抑制されることが知られている（非特許文献１）。
一方、未反応のメルカプタン、硫化水素及び塩基性触媒、又はアルキル化剤を含まないポリスルフィド化合物であっても、医薬品又は栄養補助食品として使用するためには、その使用に足るだけの安定性がポリスルフィド化合物に求められている。
WO2018/057768 WO2018/117186 US3308166 US5155275 US5206439 US5403961 US5530163 US5218147
Redox Biology 21 (2019) 101096, p.1-7
本発明の課題は、安定性が改善されたポリスルフィド化合物を含有する組成物、ポリスルフィド化合物の安定性改善剤、及びポリスルフィド化合物の安定性の改善方法を提供することにある。
本発明は、以下の（１）～（１１）に関する。
（１）[Ａ]ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩、並びに［Ｂ］安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び［C］不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる1以上の化合物を含有する組成物。
（２）[Ｂ]安定化剤又はその医薬的に許容される塩が、タール色素、クチナシ色素、エデト酸、アルギン酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる１以上の化合物である上記（１）の組成物。
（３）[Ｂ]安定化剤又はその医薬的に許容される塩が、クチナシ色素及びその塩からなる群より選ばれる１以上の化合物である上記（１）又は（２）の組成物。
（４）［C］不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩が、カロテノイド化合物、テルペノイド化合物及びその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる１以上の化合物である上記（１）～（３）のいずれか１つの組成物。
（５）[Ａ]ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩が、ポリスルフィド化合物のフリー体である上記（１）～（４）のいずれか１つの組成物。
（６）剤形が散剤、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤、フィルム剤、ドライシロップ剤、液剤、ゼリー剤、及び製菓剤からなる群より選ばれる内服剤である上記（１）～（５）のいずれか１つの組成物。
（７）剤形が散剤、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、フィルム剤、又は製菓剤である上記（６）の組成物が、さらにコーティング剤で被膜されていることを特徴とする組成物。
（８）剤形が、液剤、軟膏剤、及びクリーム剤からなる群より選ばれる外用剤である上記（１）～（５）のいずれか１つに記載の組成物。
（９）遮光性のある包材に封入又は該包材で包装されていることを特徴とする上記（６）～（８）のいずれか１つの組成物。
（１０）［Ｂ］安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び［C］不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる1以上の化合物を含有する、ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩の安定性改善剤。
（１１）［Ａ］ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する組成物に、［Ｂ］安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び［C］不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる1以上の化合物を配合することを特徴とする、該組成物におけるポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩の安定化方法。
本発明の組成物は、[Ａ]ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩、並びに［Ｂ］安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び［C］不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる1以上の化合物を含有し、不安定なポリスルフィド化合物を含有する組成物であっても優れた安定性を有する。また、本発明の組成物の剤形が、散剤、粉末剤等の固形剤形である場合には、当該組成物の表面に、コーティング剤を用いて被膜を形成させることによって、さらに安定性を高めることができ、本発明の組成物が、液剤、ゼリー剤等の非固形剤形である場合には、当該組成物の容器として遮光性容器を使用することで安定性を高めることができる。上記の通り、本発明の組成物は、それ自体で安定であるため、遮光性包材で包装する必要はないが、上記した本発明の組成物を、さらに遮光性包材で包装することにより、より安定性を高めることもできる。本発明においては、これにより、ポリスルフィド化合物を含有する医薬又は健康補助食品等を、その保存管理において煩雑にすることなく、十分に安定性を確保できる組成物として提供できる。
本発明で用いられるポリスルフィド化合物とは、以下の一般式（I）：
Figure 2022074166000001
（上記式（I）中、R1及びR2は、それぞれ独立したチオール基を有する構造から選択され、チオール基以外の部分を表し、ｎは２以上の整数である）で表される化合物である。R1及びR2としては、例えば、システイン、ホモシステイン、N-アセチルシステイン等のアミノ酸およびその誘導体、γ-グルタミルシステイン、システイニルグリシン、還元型グルタチオン等のペプチドおよびその誘導体、アルブミン、チオレドキシン等のタンパク質およびその誘導体、ペニシラミン、システアミン、パンテテイン、補酵素A、リポ酸、バシリチオール等の生体内チオール化合物及びその誘導体等が挙げられるが、これらの構造や塩形態に限定されるものではない。
ｎは、２以上の整数であれば、特に制限されるものではないが、好ましくは２以上8以下、より好ましくは、2以上7以下、さらに好ましくは2以上6以下、特に好ましくは2以上５以下、最も好ましくは、2以上4以下の整数をあげることができる。
また、本発明で用いられるポリスルフィド化合物としては、好ましくはR1及びR2は、同一でシステイン、N-アセチルシステイン、又は還元型グルタチオンであり、かつｎは2以上4以下の整数である化合物をあげることができ、より好ましくは、R1及びR2は、同一でN-アセチルシステイン又は還元型グルタチオンであり、かつｎは3又は4である化合物、さらに好ましくはR1及びR2は、同一で還元型グルタチオンであり、かつｎは3である化合物をあげることができる。
本発明で用いられるポリスルフィド化合物、安定化剤及び不飽和炭化水素化合物の医薬的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、及びアンモニウム塩等が挙げられ、好ましくは無機塩、より好ましくは塩酸塩をあげることができる。
本発明で用いられる安定化剤とは、医薬的に許容される安定化剤であり、タール色素（食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色40号、食用赤色102号、食用赤色104号、食用赤色105号、食用赤色106号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用青色1号、食用青色2号）、ウコン色素、クチナシ色素、ベニバナ色素、コチニール色素、ブドウ果皮色素、ベニコウジ色素、ラック色素、アカダイコン色素、アナトー色素、トウガラシ色素、コウリャン色素、カラメル色素、シコン色素、スピルリナ色素、葉緑素、ムラサキイモ色素、ムラサキヤマイモ色素、シソ色素、ブルーベリー色素、アルミニウムレーキ 食用青色1号、アルミニウムレーキ 食用青色２号、アルミニウムレーキ 食用赤色3号、アルミニウムレーキ 食用黄色４号、アルミニウムレーキ 食用黄色５号等の着色剤、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、酸化亜鉛などの金属酸化物、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、エデト酸、エリソルビン酸、オリザノール、カテキン、ケルセチン、プロピルガレート、ドデシルガレート、エチルガレート、オクチルガレート、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、クローブ抽出物、酵素処理ルチン、リンゴ抽出物、ゴマ油抽出物、ジブチルヒドロキシトルエン、ウイキョウ抽出物、セイヨウワサビ抽出物、セリ抽出物、チャ抽出物、テンペ抽出物、ドクダミ抽出物、トコトリエノール、トコフェロール類、ナタネ油抽出物、生コーヒー豆抽出物、ヒマワリ種子、フェルラ酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブルーベリー葉抽出物、プロポリス抽出物、ヘゴ・イチョウ抽出物、ヘスペレチン、コショウ抽出物、ホウセンカ抽出物、没食子酸、ヤマモモ抽出物、ユーカリ抽出物、ローズマリー抽出物等の抗酸化剤及びその塩、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エデト酸などの金属封鎖剤及びその塩、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、グリセリン、スクロースなどの糖アルコール、単糖類（グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース等）、二糖類（乳糖、トレハロース等）、オリゴ糖（ラフィノース、イヌロオリゴ糖、パラチノースオリゴ糖、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン等）、多糖類（デンプン、セルロース等）などの糖類、アラビアガムやキサンタンガム等のガム類、アルギン酸類、キチン、キトサン、キダチアロエ抽出物、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、カゼイン、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース類、ゼラチン、寒天、デキストリン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、微小繊維状セルロース、微結晶セルロース、海藻セルロース、ポリアクリル酸、ポリリン酸、カラギーナン、酵母細胞壁、コンニャクイモ抽出物、ナタデココ、マンナン等の増粘安定剤等が挙げられ、好ましくはタール色素、クチナシ色素、エデト酸、及びアルギン酸が挙げられ、より好ましくはクチナシ色素を挙げることができる。
なお、これらの安定化剤は立体異性体が存在し得るので、それらの異性体もここでの「安定化剤」に含まれ、またその混合物も含まれる。また、上記ポリスルフィド化合物と塩を形成する酸及び塩基、更に以下で説明するポリスルフィド化合物に添加する各成分において立体異性体が存在する場合も、同様に各異性体およびその混合物は本発明に含まれる。
本発明においては上記の安定化剤を２種類以上含んでいてもよい。
本発明で用いられる不飽和炭化水素化合物とは、医薬的に許容される不飽和炭化水素化合物であり、例えば、タール色素（食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色40号、食用赤色102号、食用赤色104号、食用赤色105号、食用赤色106号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用青色1号、食用青色2号）、ウコン色素、クチナシ色素、ベニバナ色素、コチニール色素、ブドウ果皮色素、ベニコウジ色素、ラック色素、アカダイコン色素、アナトー色素、トウガラシ色素、コウリャン色素、カラメル色素、シコン色素、スピルリナ色素、葉緑素、ムラサキイモ色素、ムラサキヤマイモ色素、シソ色素、ブルーベリー色素、アルミニウムレーキ 食用青色1号、アルミニウムレーキ 食用青色２号、アルミニウムレーキ 食用赤色3号、アルミニウムレーキ 食用黄色４号、アルミニウムレーキ 食用黄色５号等の着色剤または色素類、レチナール、チアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、シアノコバラミン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、アスコルビン酸、エルゴカルシフェロール、トコフェロール、ユビキノン、ヘスペリジン、フェルラ酸、γ－オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンなどのビタミン類およびその誘導体、Ｎ－アセチルトリプトファン、トリプトファン、トリプトファンメチルエステル、トリプトファンエチルエステル、及びフェニルアラニンなどの芳香族アミノ酸及び誘導体とそれらの重合体、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、ウラシルなどの塩基及び核酸等の誘導体とそれらの重合体、ｄｌ－メントール、ｌ－メントール、ｄｌ－カンフル、ｄ－カンフル、ｄ－ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、スクワレン、スクワランなどのテルペノイド化合物やこれらを含む精油等、β-カロテン、リコペン、アスタキサンチン、ルテイン、ゼアキサンチン、α-カロテン、β-クリプトキサンチンなどのカロテノイド化合物やこれらを含む精油等、アントシアニジン、アントシアニン、フラバノン、フラバン、カテキン、フラボノール、ケルセチン、イソフラボン、イソフラバン等のフラボノイド化合物及びその誘導体、ステロール、フェノール、クレゾール、安息香酸、没食子酸、サリチル酸、タンニン酸、フタル酸、フマル酸、レシチンやそれらの誘導体が挙げられ、好ましくはタール色素、クチナシ色素、カロテノイド化合物、及びテルペノイド化合物、より好ましくは、カロテノイド化合物、及びテルペノイド化合物を挙げることができる。本発明においては上記の不飽和炭化水素化合物を２種類以上含んでいてもよい。
ただし、本発明で用いられる安定化剤、不飽和炭化水素化合物、及びそれらの医薬的に許容される塩からは、１）ヒドロキシフェニル基を有する化合物、２）不飽和結合を有さないアルコール、好ましくは1つ以下、より好ましくは２つ以下、さらに好ましくは３つ以下、最も好ましくは４つ以下の不飽和結合を有するアルコール、３）不飽和結合を有さない糖、好ましくは１つ以下、より好ましくは２つ以下、さらに好ましくは３つ以下、最も好ましくは４つ以下の不飽和結合を有する糖、及び４）それら化合物の医薬的に許容される塩からなる群から選ばれる１つ以上の化合物を除くことができ、少なくとも、チロシン、4-アセトアミドフェノール、メタノール、エタノール、スクロース、グリセロール及びそれらの医薬的に許容される塩は除くことができる。
本発明で用いられるコーティング剤としては、ショ糖、ゼラチン、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒプロメタロースフタル酸エステル、オイドラギット、セラセフエート、ヒプロメロース、エチルセルロース等の被膜剤を挙げることができ、コーティング剤は、上記した安定化剤、不飽和炭化水素化合物及びそれらの塩から選ばれる1種類以上の化合物を含んでも良い。
本発明で用いられる遮光性のある包材としては、PHP（Press Through Package）、アルミ箔、光吸収性がある物質を練りこんだ熱可塑性樹脂等を成形して得られる包材、当該物質でコーティングした収容容器、金属製容器、不透明容器、及び着色容器等を挙げることができる。
本発明で用いられるポリスルフィド化合物、安定化剤、不飽和炭化水素化合物、コーティング剤、及び遮光性を有する包材は、いずれも市販品にて入手するか、公知の方法に従って製造することができる。
本発明において、［B］成分と［C］成分の重量比は特に制限されないが、通常［C］成分１重量部に対して、０．１～８００００重量部、の範囲であり、好ましくは０．１～４００００重量部、より好ましくは１～４００００重量部である。
また、［A］成分と、［B］成分と［C］成分の合計の重量比も特に制限されないが、通常［A］成分１重量部に対して、［B］成分と［C］成分の合計が０．０２５～８５０重量部の範囲であり、好ましくは０．０２５～４５０重量部、より好ましくは０．２５～１００重量部である。
あるいは、上記の重量比を制限するものではないが、本発明の組成物の剤形が内服剤の場合は、［A］成分が１重量部に対して、［B］成分は通常２．５～８００重量部、好ましくは５～４００重量部、より好ましくは５～５０重量部であり、［C］成分は通常、０．３～１６重量部の範囲であり、好ましくは０．３～８重量部、より好ましくは０．６～４重量部である。また、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤などの粘膜適用剤の場合は、［A］成分が１重量部に対して、［B］成分は通常０．０２５～３２０重量部、好ましくは０．０２５～１６４重量部、より好ましくは０．２５～８２重量部であり、［C］成分は通常０．０００５～２重量部、好ましくは０．０００５～１．５重量部、より好ましくは０．０００５～１重量部である。
本発明の組成物は、本発明の効果が十分に奏される限りにおいて、［A］成分、［B］成分、及び［C］成分以外に、必要に応じてさらなる種々の成分（薬理活性成分、生理活性成分等）を含み得るか、又はそれらと組み合わせて使用され得る。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、医薬品製造販売指針別冊一般用医薬品製造販売承認基準2012（一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会監修）に記載された各種医薬における有効成分、例えば、抗ヒスタミン成分、抗アレルギー成分、副交感神経遮断成分、交感神経興奮成分、消炎酵素類、解熱鎮痛薬成分、鎮咳薬成分、去痰薬、粘膜保護成分、消炎成分、充血除去成分、殺菌剤、キサンチン誘導体、生薬、ビタミン類、アミノ酸類などが例示できる。また、いわゆるサプリメント成分として知られている化合物、すなわちビタミン類、ミネラル、アミノ酸類、脂肪酸等も、本発明の組成物に含み得る。
医薬における有効成分としては、具体的には、次のような成分が挙げられるが、これらの成分に限定されるものではない。なお、これらの成分の配合量は製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜選択される。
抗酸化成分：ビタミンA，リボフラビン，ビタミンC，トコフェロール，コエンザイムQ10，マグネシウム，ヨウ素，メラトニン，α-カロテン，アスタキサンチン，β-カロテン，カンタキサンチン，クリプトキサンチン，ルテイン，リコペン，ゼアキサンチン，フコキサンチン，ルビキサンチン，アピゲニン，ルテオリン，タンゲレチン，イソラムネチン，ケンペロール，ミリセチン，プロアントシアニジン，クエルセチン，ルチン，ノビレチン，エリオジクチオール，ヘスペレチン，ナリンゲニン，カテキン，ガロカテキン，エピカテキン，エピガロカテキン，テアフラビン，テアルビジン，ダイゼイン，ゲニステイン，グリシテイン，レスベラトロール，プテロスチブベン，シアニジン，デルフィニジン，マルビジン，ペラルゴニジン，ペオニジン，ペツニジン，キコル酸，クロロゲン酸，ケイ皮酸，エラグ酸，エラジタンニン，没食子酸，ガロタンニン，ロスマリン酸，サリチル酸，フェルラ酸，オレオカンタール，オレウロペイン，クルクミン，シリビニン，オイゲノール ，タンニン，エイコサペンタエン酸，ドコサヘキサエン酸，リノール酸，リノレン酸，システイン，γ-グルタミルシステイン，グルタチオン，ホモシステイン，リポ酸，アリシン，イソアリシン，セサミン，セサミノール，クマリン等。
抗ヒスタミン成分又は抗アレルギー成分：イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩水和物、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、メキタジン、ロラタジン、エメダスチンフマル酸塩、レボカバスチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、アゼラスチン塩酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、アシタザノラスト水和物、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、トラニラスト、ペミロラストカリウム、イブジラスト等。
気管支拡張薬：アクリジニウム臭化物，アミノフィリン水和物，イプラトロピウム臭化物水和物，インダカテロールマレイン酸塩，ウメクリジニウム臭化物，エフェドリン塩酸塩，クレンブテロール塩酸塩，グリコピロニウム臭化物，サルブタモール硫酸塩，サルメテロールキシナホ酸塩，臭化水素酸フェノテロール，ジプロフィリン，チオトロピウム臭化物水和物，チロキサポール，ツロブテロール，テオフィリン，テルブタリン硫酸塩，トリメトキノール塩酸塩水和物，フェノテロール臭化水素酸塩，プロカテロール塩酸塩水和物，プロキシフィリン，ホルモテロールフマル酸塩水和物，イソプレナリン塩酸塩， dl-メチルエフェドリン塩酸塩，l-イソプレナリン塩酸塩等。
気管支喘息治療薬：キシナホ酸サルメテロール，プロピオン酸フルチカゾン，シクレソニド，ビランテロールトリフェニル酢酸塩，フルチカゾンフランカルボン酸エステル，ホルモテロールフマル酸塩水和物，ブデソニド，ベクロメタゾンプロピオン酸エステル，モメタゾンフランカルボン酸エステル水和物，オマリズマブ，ベンラリズマブ，メポリズマブ等
消炎酵素類：リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、プロナーゼ等。
鎮咳薬成分：アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン(カルベタペンタン)、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピン等。
去痰薬：グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン等。
粘膜保護成分：アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩などのアルミニウム系粘膜保護剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物などのマグネシウム系粘膜保護剤等。
消炎成分：トラネキサム酸、リゾチーム等。
充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、硫酸ナファゾリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩等。
殺菌剤：アクリノール、セチルピリジニウム、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等。
キサンチン誘導体：カフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、テオブロミン、ジプロフェイリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリン等。
生薬、及び生薬由来成分：ショウキョウ、カンゾウ、ニンジン、マオウ、ケイヒ、ケイガイ、サイシン、シンイ、ナンテンジツ、オウヒ、ビャクシ、ゼンコ、キキョウ、シャゼンシ、ゴオウ、ガジュツ、ビャクジュツ、ソウジュツ、ゲンチアナ、ウイキョウ、オンジ、オウバク、オウレン、チクセツニンジン、チンピ、チョウジ、セネガ、シャゼンソウ、シャジン等。
ビタミン類：ビタミンＡ類（例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピンなど）、ビタミンＢ類（例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニルアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールなど）、ビタミンＣ類（例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、又はその誘導体など）、ビタミンＤ類（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロールなど）、ビタミンＥ類（例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体など）、その他のビタミン類（例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ－オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンなど）等。
アミノ酸：バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、リジン、フェニルアラニン、トリプトファン、スレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、セリン、システイン、アスパラギン、グルタミン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジンＬ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、およびこれらの主要な代謝物及び誘導体等。
その他：例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、プラノプロフェン等。
これらの成分は、フリー体であっても、塩であってもよい。
中でも好ましくは、例えば内服剤の場合、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、リゾチーム、グリチルリチン酸、カフェイン及びそれらの塩から選択される少なくとも１種以上である。例えば点眼剤の場合、クロルフェニラミンマレイン酸塩、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム、グリチルリチン酸ニカリウム、アズレンスルホン酸、ε－アミノカプロン酸、ベルベリン、ピリドキシン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、プラノプロフェンから選択される１種以上である。
本発明の組成物は、ポリスルフィド化合物の薬効に適用され得る種々の剤形が選択され得る。例えば内服剤としては、散剤、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤［素錠、糖衣錠、口腔内速崩壊錠、咀嚼可能錠（チュアブル錠）、発泡錠、トローチ剤、フィルムコーティング錠等を含む］、フィルム剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、製菓剤［キャンディー（飴）、グミ剤、ヌガー剤等を含む］などの固形剤、液剤［懸濁剤、乳剤、シロップ剤、リモナーデ剤等を含む］等が挙げられ、他にも点眼剤、眼軟膏剤などの眼適用剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む）、点鼻剤、更にはクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、エアゾール剤などの外用剤などが挙げられる。
本発明の組成物においては、上記適用される製剤に合わせて、種々の製剤添加剤が含有される。例えば内服剤においては、賦形剤、崩壊剤、崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、緩衝剤、持続化剤、安定（化）剤、抗酸化剤、還元剤、清涼化剤、甘味剤、矯味剤、香料、着色剤、界面活性剤、可塑剤、可溶（化）剤、懸濁（化）剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、溶解補助剤、光沢化剤、コーティング剤などが含まれ得、眼適用剤においては、増粘剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、安定化剤、キレート剤、保存剤、溶解補助剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤などが含まれ得、外用剤においては、基剤、防腐剤、保存剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、懸濁剤、抗酸化剤などが含まれ得る。
なお、これらの添加剤の含有量は、特に制限されず、任意に設定することが出来る。
本発明でいう「安定性」、「安定化」とは、主には熱及び光に対する安定性、安定化を意味し、例えば、製剤保管時にかかる熱、白色蛍光灯や太陽光などの光、塩基と接触することによる分解、空気と接触することによる酸化等に対する安定性、安定化を意味する。
本発明の組成物は、［A］成分、並びに［B］成分、及び［Ｃ］成分からなる群より選ばれる１以上の化合物を含有するのであれば、その配合順、調製方法等に特に限定はなく、当業者に公知の方法に従って、調製することができる。
具体的には、本発明の組成物が固形剤である場合、例えば、前記各成分、必要によりその他薬理活性成分や生理活性成分、添加剤を含む原料を、造粒（例えば、押出し造粒、流動層造粒、又は噴霧乾燥式造粒等）、乾燥、及び篩過して顆粒剤を製造できる。顆粒剤は、［A］成分、並びに［B］成分、及び［Ｃ］成分からなる群より選ばれる１以上の化合物を含有する単一の顆粒剤でも、組成の異なる２種以上の顆粒剤を組み合わせても良く、［A］成分を含有する顆粒剤と［B］成分を含有する顆粒剤とを組み合わせて顆粒剤とする等してもよい。また、この顆粒剤を用いて、更に通常の方法により、カプセル剤、又は錠剤を製造できる。また、例えば、各成分を適量の分散剤で懸濁した後、通常の方法により、カプセル剤を製造することができる。ここで、前記各成分が十分に混合される方法を採用することが好ましい。
また、本発明の組成物の剤形が固形剤である場合、当該固形剤を製造し、次いでコーティング剤でコーティングしてもよい。コーティング剤には、安定化剤を含有させてもよく、安定化剤の組成が異なる複数のコーティング剤を用いて、多層にコーティングをしてもよい。
また、本発明の組成物が液剤等の非固形剤である場合、例えば、［A］成分、並びに［B］成分、及び［Ｃ］成分からなる群より選ばれる１以上の化合物、並びに必要によりその他薬理活性成分や生理活性成分、添加剤を含む原料を適量の精製水で溶解した後、通常、ｐＨを１．０～８．０に調整し、次いで、残りの精製水を加えて容量調整をすることにより液剤を製造することができる。また、必要に応じて、濾過及び殺菌処理し、容器に充填することもできる。ここで、前記成分が十分に混合される方法を採用することが好ましい。なお、該液剤の容量や粘性には特に限定はなく、公知の方法に従って、希釈、濃縮等の処理がされてもよい。また、使用時に前記液剤の原料混合物を溶解して液状とする用時調製型の液剤としてもよい。
特に液剤として調製する場合、そのｐＨは通常使用される範囲である３．０～８．０の範囲に調整される。
本発明の組成物を封入、充填、又は包装するための容器又は包材としては、PHP（Press Through Package）、アルミ箔、光吸収性がある物質を練りこんだ熱可塑性樹脂等を成形して得られる包材、当該物質でコーティングした収容容器、金属製容器、不透明容器、及び着色容器等を挙げることができるが、本発明の組成物は、それ自体、光安定性が高いため、透明度の高い容器及び包材を用いることが可能である。
上記した本発明の組成物を封入、充填、又は包装するための容器又は包材は、目的、用途に応じて適宜選択して用いることができるが、
本発明の組成物は、１回使い切りタイプの包装形態だけでなく、複数回にわたり投与する形態で包装され、かつ使用者が継続的に使用するマルチドーズの組成物としても有用である。
本発明の組成物は光安定性が高く、包装の開封により製品の遮光性が減じても、ポリスルフィド化合物の含有量低下を抑制することができるため、特にマルチドーズの組成物として有用である。
本発明の組成物は、例えば、医薬品、医薬部外品、飲食品、又はこれらの原料［例えば、医薬製剤、医薬部外品製剤、特定保健用食品、栄養機能食品、老人用食品、特別用途食品、機能性食品、健康補助食品（サプリメント）、食品用製剤（例、製菓錠剤）］であることができる。
本発明の組成物は、その形態に応じて特に限定なく利用することができる。例えば、内服用組成物である場合、［A］ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩、並びに［B］安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び［C］不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる１以上の化合物、又はこれらの組み合わせの投与が望まれている任意の疾患の治療、及び日常の健康維持又は向上のために用いることができる。
また本発明は、安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる１以上の化合物を含有することによって、ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩が安定化され、ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩の作用がより効果的に発揮されるため、安定化剤又はその医薬的に許容される塩、不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる１以上の化合物を含有することを特徴とする、ポリスルフィド化合物の安定性改善剤を提供する。
本発明の安定性改善剤は、安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる１以上の化合物を含有するのであれば特に限定はなく、その含有量やその他に添加配合される成分の種類、調製方法、形態等については、前記本発明の組成物と同様である。
また、さらに［A］ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する組成物に、安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる１以上の化合物を含有させることで、ポリスルフィド化合物の安定性が改善されることから、本発明は、安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる１以上の化合物を含有することを特徴とする、ポリスルフィド化合物を含有する組成物の安定化方法を提供する。
組成物の安定化方法としては、具体的には、組成物中に、［B］安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び［C］不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる１以上の化合物と共に、［A］成分を含有させており、前記［A］成分の周囲に、［B］成分、及び［C］成分からなる群より選ばれる１以上の化合物が存在するのであれば特に限定はない。
なお、前記組成物の安定化方法において、［A］成分、並びに［B］成分、及び［C］成分からなる群より選ばれる１以上の化合物の配合は同時であっても、別々であってもよく、その順序も特に限定されないが、［A］成分の分解を考慮すると［A］成分と、［B］成分、及び［C］成分からなる群より選ばれる１以上の化合物の配合時間に差がないことが好ましい。また、これらの方法において、使用する［A］成分、並びに［B］成分、及び［C］成分からなる群より選ばれる１以上の化合物の種類、それらの含有量、及びそれらの含有割合、その他に添加配合される成分の種類、調製方法、用途、製剤形態、投与対象等については、前記本発明の組成物と同様である。
［試験例１］
グルタチオントリスルフィド・二水和物0.53gを水 20mLに懸濁した後，炭酸水素ナトリウム 0.13gを添加して，グルタチオントリスルフィドを溶解した。溶解液に水を加えて25mL（最終濃度 20g/L）とした後，その溶液を各pHの500 mM リン酸緩衝液を用いて2倍希釈し、ｐHを5.0、6.0、及び7.5に調製することにより試験サンプルを作製した。
試験サンプルを光安定性装置（ナガノサイエンス社製ＬＴ－１２０Ｄ３ＣＪ）にセットし、色比較・検査用Ｄ６５蛍光ランプを光源として、４０００Ｌｕｘの光を３.５時間連続で照射し、積算照射量１４０００Ｌｕｘ・ｈｒの光に曝光した。なお、上記光照射試験は、２５℃で行った。
各試験サンプルのグルタチオントリスルフィドの残存率は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によりグルタチオントリスルフィド含有量を測定し、次式により算出した。
Figure 2022074166000002
HPLC分析条件
検出器：紫外線吸光光度法（波長２２０ｎｍ）
カラム：LiChrosorb RP-18（関東化学株式会社製）
内径４ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、粒子径５μｍ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：リン酸塩緩衝液・メタノール溶液 (9:1) 1000 mLにつき、1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム1 gを添加した溶液。(リン酸塩緩衝液：リン酸2 mLに水900 mLを加え、水酸化ナトリウム (1→4)でpH 3に調整し、さらに水を加えて全量を1000mLとする)
流速：0.60 ml/分
結果を表１に示す。
Figure 2022074166000003
グルタチオントリスルフィドは、光分解しやすく、グルタチオントリスルフィドの光分解は、ｐHが高いほど進行が速いことがわかった。
［試験例２］
グルタチオントリスルフィドの固体（紛体）を測定用のサンプル管に入れ、一方のサンプル管はアルミ箔で覆い、もう一方は覆いなしで光安定性装置（ナガノサイエンス社製ＬＴ－１２０Ｄ３ＣＪ）にセットし、色比較・検査用Ｄ６５蛍光ランプを光源として、４０００Ｌｕｘの光を３００時間連続で照射し、積算照射量１２０万Ｌｕｘ・ｈｒの光に曝光した。なお、上記光照射試験は、４℃で行った。
光照射後、グルタチオントリスルフィドの固体をHPLC分析に供し、グルタチオントリスルフィド等のHPLCで検出されたピークの面積（HPLC面積）を測定し、次式によりグルタチオントリスルフィドのHPLC純度算出した。
HPLC分析条件は、試験例１と同様とした。
Figure 2022074166000004
Figure 2022074166000005
グルタチオントリスルフィドは、紛体であっても光分解することがわかった。
［試験例３］
（１）試験方法
表３に記載の各成分を、グルタチオントリスルフィド溶液（１０g/L。試験例１と同様に，グルタチオントリスルフィド0.53gに炭酸水素ナトリウム0.13gを添加した液を，pH7.5のリン酸緩衝液を用いて2倍希釈して調製）に溶解または懸濁した。それをメンブレンフィルター（０．２２ μm）で濾過をして、ポリプロピレンチューブ（１．５ｍＬ容量）に液剤として調製し、試験サンプルとした。この試験サンプルを光安定性装置（ナガノサイエンス社製ＬＴ－１２０Ｄ３ＣＪ）にセットし、色比較・検査用Ｄ６５蛍光ランプを光源として４０００Ｌｕｘの光を３．５時間連続で照射し、積算照射量１４，０００Ｌｕｘ・ｈｒの光に曝光した。
グルタチオントリスルフィドの残存率は、試験例１と同様に、HPLCによりグルタチオントリスルフィドの含有量を測定し、算出した。
なお、クチナシ色素及び食用色素は共立食品株式会社、デキストリンは和光純薬工業株式会社から購入した。
Figure 2022074166000006
試験例３の結果より、ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩と、安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる１以上の化合物を共存させることにより、ポリスルフィド化合物の安定性が改善したことから、安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる１以上の化合物によるポリスルフィド化合物の安定化は、製剤形態に限定されることなく、種々の製剤形態に適用できることが明らかとなった。
ポリスルフィド化合物と、安定化剤、及び不飽和炭化水素化合物からなる群から選ばれる１以上の化合物とを共存させることにより、顕著なポリスルフィド化合物の残存率低下抑制作用が認められ、安定化剤、及び不飽和炭化水素化合物からなる群より選ばれる１以上の化合物は、ポリスルフィド化合物の安定化剤として使用できることが確認された。
以下に、本発明の組成物の製造方法の実施例を挙げる。
グルタチオントリスルフィドを含有するソフトカプセル剤の製造方法
表４の処方1に記載の各成分を、それ自体公知の方法で分散したものを、ソフトカプセルに充填し、ソフトカプセル剤を製造する。なお、単位は、重量部で示す。
Figure 2022074166000007
グルタチオントリスルフィドを含有する点眼剤の製造方法
表５記載の処方２に記載の各成分を、それ自体公知の方法で混合することにより、点眼剤を製造する。なお、単位は、重量部で示す。
Figure 2022074166000008
グルタチオントリスルフィドを含有する錠剤の製造方法
グルタチオントリスルフィド６０．０ｋｇ、微結晶セルロース３６．０ｋｇ、ショ糖脂肪酸エステル６．６ｋｇ、リン酸カルシウム１．２ｋｇおよびβ-シクロデキストリン２０．０ｋｇを混合する。得られた混合物をロータリー圧縮成形機を用いて圧縮成形して、直径８ｍｍ、２５０ｍｇの錠剤を製造する。
グルタチオントリスルフィドを含有する腸溶カプセルの製造方法
実施例３で調製した混合物２０ｋｇと０．２ｋｇの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られた混合物をカプセル充填機に投入し、ゼラチン製２号ハードカプセル２００００錠に充填し、ハードカプセルを得る。得られたハードカプセルの表面を、ツェイン溶液を用いてコーティングし、腸溶カプセル２００００錠を製造する。
グルタチオントリスルフィド含有化粧水の製造方法
以下の水層成分（１）～（４）、（９）を混合し、６０℃で加熱溶解する。次いでこれに、混合、溶解した油層成分（５）～（８）を加え、均一になるまで攪拌混合して冷却した後、濾過して化粧水を得る。
（１）グルタチオントリスルフィド ０．１ｇ
（２）プロピレングリコール ３．０ｇ
（３）ピロリドンカルボン酸ナトリウム ０．３ｇ
（４）メチルパラベン ０．１ｇ
（５）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル １．０ｇ
（６）エタノール １０．０ｇ
（７）アスタキサンチン
（８）香料 適量
（９）精製水 適量
全量 １００．０ｇ
グルタチオントリスルフィド含有クリームの製造方法
以下の油層成分（１）～（７）と水層成分（８）～（１１）とを各々８０℃で加熱溶解した。次いで水層成分に油層成分を、ホモミキサーで乳化しながら徐々に加え、均一になるまで攪拌混合し、冷却してクリームを得る。
（１）蜜ロウ ４．０ｇ
（２）セタノール ５．０ｇ
（３）ステアリン酸 ５．０ｇ
（４）ラノリン ３．０ｇ
（５）プリスタン ２５．０ｇ
（６）ポリオキシエチレンステアリルエーテル ３．５ｇ
（７）グリセルモノステアレート １．５ｇ
（８）グルタチオントリスルフィド ２．０ｇ
（９）プロピレングリコール １０．０ｇ
（１０）精製水 適量
（１１）香料、防腐剤 適量
全量 １００．０ｇ
グルタチオントリスルフィドを含有する飲料の製造方法
グルタチオントリスルフィド０．６ｋｇ、エリスリトール３ｋｇ、クエン酸０．０５ｋｇ、カロテノイド０．０５kg、人工甘味料３ｇ、香料０．０６ｋｇを液温７０℃で水５０Ｌに攪拌溶解し、クエン酸でｐＨを３．３に調整後、プレート殺菌を用いて滅菌して瓶に充填後、パストライザー殺菌し、飲料を製造する。
本発明により、安定性が改善されたポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する組成物、ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩の安定性改善剤、及びポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩の安定性の改善方法が提供される。

Claims (11)

  1. [Ａ]ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩、並びに［Ｂ］安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び［C］不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる1以上の化合物を含有する組成物。
  2. [Ｂ]安定化剤又はその医薬的に許容される塩が、タール色素、クチナシ色素、エデト酸、アルギン酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる１以上の化合物である請求項１に記載の組成物。
  3. [Ｂ]安定化剤又はその医薬的に許容される塩が、クチナシ色素及びその塩からなる群より選ばれる１以上の化合物である請求項又は２に記載の組成物。
  4. ［C］不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩が、カロテノイド化合物、テルペノイド化合物及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる１以上の化合物である請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. [Ａ]ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩が、ポリスルフィド化合物のフリー体である請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 剤形が散剤、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤、フィルム剤、ドライシロップ剤、液剤、ゼリー剤、及び製菓剤からなる群より選ばれる内服剤である請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 剤形が散剤、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、フィルム剤、又は製菓剤である請求項６に記載の組成物が、さらにコーティング剤で被膜されていることを特徴とする組成物。
  8. 剤形が液剤、軟膏剤、及びクリーム剤からなる群より選ばれる外用剤である請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 遮光性のある包材に封入又は該包材で包装されていることを特徴とする請求項６～8のいずれか１項に記載の組成物。
  10. ［Ｂ］安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び［C］不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる1以上の化合物を含有する、ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩の安定性改善剤。
  11. ［Ａ］ポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する組成物に、［Ｂ］安定化剤又はその医薬的に許容される塩、及び［C］不飽和炭化水素化合物又はその医薬的に許容される塩からなる群より選ばれる1以上の化合物を配合することを特徴とする、該組成物におけるポリスルフィド化合物又はその医薬的に許容される塩の安定化方法。
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