JP7007379B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
そして、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物については、上記のような薬理効果を示すということが報告されているのみであり、医薬組成物とすることについてはこれまでに具体的に検討がされておらず、医薬組成物中での保存安定性についてはこれまでに全く報告されていなかった。
しかるところ、本発明者が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を開発するため、種々の製剤添加物を用いた製剤化を検討したところ、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物(なお、以下、本明細書において、単に「成分(A)」と称することもある。)と、下記の成分1~4のうちいずれか(なお、以下、本明細書において、成分1~4をそれぞれ「成分(B-1)」、「成分(B-2)」、「成分(B-3)」、「成分(B-4)」と称し、また、「成分(B-1)、成分(B-2)、成分(B-3)及び成分(B-4)よりなる群から選ばれる1種以上」を「成分(B)」と称することもある。):
1.酸化チタンに代表される、金属酸化物
2.マクロゴールに代表される、二価アルコール
3.クエン酸トリエチルに代表される、エステル類
4.軽質無水ケイ酸に代表される、ケイ酸化合物
したがって、本発明の課題は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、金属酸化物、二価アルコール、エステル類及びケイ酸化合物よりなる群から選ばれる1種以上とを含有し、且つ保存安定性に優れる医薬組成物を提供することにある。
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)次の成分(B-1)~(B-4)よりなる群から選ばれる1種以上;
(B-1)金属酸化物
(B-2)二価アルコール
(B-3)エステル類
(B-4)ケイ酸化合物
を含有し、かつ、成分(A)と成分(B)とを実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物を提供するものである。
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)次の成分(B-1)~(B-4)よりなる群から選ばれる1種以上;
(B-1)金属酸化物
(B-2)二価アルコール
(B-3)エステル類
(B-4)ケイ酸化合物
を、成分(A)と成分(B)とが実質的に互いに接しないように含有せしめる工程を含む、医薬組成物中のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法を提供するものである。
本明細書において「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ペマフィブラート(化学名:(2R)-2-[3-({1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル[3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブタン酸((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid)、国際一般名:Pemafibrate)そのもののほか、ペマフィブラートの薬学上許容される塩、さらにはペマフィブラートやその薬学上許容される塩と、水やアルコール(例えば、エタノール)等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては特に限定されないが、例えば、酸付加塩や塩基付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩;安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩;アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミンとの塩;リシン、アルギニン、シンコニン、シンコニジン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
本明細書において「金属酸化物」とは、典型金属や遷移金属等の金属の酸化物を意味し、その金属の種類は特に限定されない。このような金属としては、例えば、第2族元素の金属(マグネシウム、カルシウム等)、遷移金属(チタン、鉄等)、第12族元素の金属(亜鉛等)、第13族元素の金属(アルミニウム等)などが挙げられる。この中では、第2族元素の金属及び遷移金属から選ばれる金属の酸化物が好ましく、マグネシウム、チタン及び鉄から選ばれる金属の酸化物がより好ましい。
こうした金属酸化物としては、具体的には例えば、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、合成ヒドロタルサイト、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、酸化チタン、酸化マグネシウムなどが挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。この中では、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、合成ヒドロタルサイト、酸化チタン、酸化マグネシウムが好ましく、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、酸化マグネシウムがより好ましく、酸化チタンが特に好ましい。
なお、これらの金属酸化物はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、アパシット(富士化学工業(株))、アルカマック(協和化学工業(株))、合成ヒドロタルサイト(富田製薬(株))、酸化マグネシウム(富田製薬(株))、黄色三二酸化鉄(三栄源エフ・エフ・アイ(株))、黒酸化鉄(三栄源エフ・エフ・アイ(株))、酸化チタン(東邦チタニウム(株))、三二酸化鉄(三栄源エフ・エフ・アイ(株))等が挙げられる。
本明細書において「二価アルコール」とは、アルコール性水酸基を2個有する化合物を意味し、非重合体でも重合体でもよい。こうした二価アルコールとしては、具体的には例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-プロパンジオール、2-メチル-1,3-プロパンジオール、1,3-ブタンジオール等のアルキレングリコール類;ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、マクロゴール(例えば、マクロゴール100、マクロゴール200、マクロゴール300、マクロゴール400、マクロゴール600、マクロゴール1000、マクロゴール1500、マクロゴール1540、マクロゴール4000、マクロゴール6000、ポリエチレングリコール8000、マクロゴール20000、マクロゴール35000等が例示される。)、ポリプロピレングリコール(例えば、ポリプロピレングリコール2000等が例示される。)、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール(例えば、ポリオキシエチレン(3)ポリオキシプロピレン(17)グリコール、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(20)グリコール、ポリオキシエチレン(42)ポリオキシプロピレン(67)グリコール、ポリオキシエチレン(54)ポリオキシプロピレン(39)グリコール、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール、ポリオキシエチレン(120)ポリオキシプロピレン(40)グリコール、ポリオキシエチレン(124)ポリオキシプロピレン(39)グリコール、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコール、ポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレン(70)グリコール等が例示される。)等のポリアルキレングリコール類が挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
なお、これらの二価アルコールはいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、コリソルブPG(BASFジャパン(株))、ジエチレングリコール((株)日本触媒)、ユニセーフDPG-R(日油(株))、マクロゴール200(三洋化成工業(株))、コリソルブPEG300(BASFジャパン(株))、スーパーリファインドPEG400(クローダジャパン(株))、CARBOWAX Sentry PEG600(ダウ・ケミカル日本(株))、マクロゴール1000(日油(株))、マクロゴール1500(三洋化成工業(株))、CARBOWAX Sentry PEG1540(ダウ・ケミカル日本(株))、マクロゴール4000(三洋化成工業(株))、マクロゴール6000(三洋化成工業(株))、マクロゴール20000(三洋化成工業(株))、ニューポールPP-2000(三洋化成工業(株))、プロノン101P(日油(株))、コリソルブP124(BASFジャパン(株))、プロノン403P(日油(株))、ニューデットPE-85(三洋化成工業(株))、PEP-101(フロイント産業(株))、コリフォールP188(BASFジャパン(株))、コリフォールP407マイクロ(BASFジャパン(株))、ユニルーブDP-950B(日油(株))等が挙げられる。
本明細書において「エステル類」とは、エステル結合を分子内に1個以上(好適には1~4個、更に好適には2~4個、特に好適には3~4個)有する化合物を意味する。また、エステル結合を形成するカルボン酸・アルコールは特に限定されず、エステル類としては、例えば、酢酸、酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、セスキオレイン酸等の1価カルボン酸やクエン酸、フタル酸等の多価カルボン酸と、エタノール、ブタノール、トコフェロール等の1価アルコールやグリセリン、ポリグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、ソルビタン、ショ糖等の多価アルコールとのエステル等が挙げられる。
エステル類としては、具体的には例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、酢酸トコフェロール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80等)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本明細書において「ケイ酸化合物」としては、ケイ酸化合物そのもののほか、ケイ酸化合物の塩も含まれる。ケイ酸化合物の塩としては例えば、無機塩が挙げられ、具体的には例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩等の第2族元素の金属との塩;アルミニウム塩等の第13族元素の金属との塩等が挙げられる。
このようなケイ酸化合物としては、具体的には例えば、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、含水ケイ酸マグネシウム、含水ケイ酸マグネシウム(天然)等の含水ケイ酸化合物又はその塩;軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸等の無水ケイ酸又はその塩;二酸化ケイ素、天然ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸マグネシウムナトリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等のケイ酸又はその塩のほか、ケイソウ土、ベントナイト、カオリン、タルク等が挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
ケイ酸化合物としては、無水ケイ酸又はその塩が好ましく、軽質無水ケイ酸が特に好ましい。
なお、これらのケイ酸化合物はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、ノイシリンA(富士化学工業(株))、フローライト(富田製薬(株))、ケイ酸マグネシウム(富田製薬(株))、VEEGUMI グラニュー(三洋化成工業(株))、VEEGUMI HV グラニュー(三洋化成工業(株))、VEEGUMI K グラニュー(三洋化成工業(株))、VEEGUMI F(三洋化成工業(株))、サイリシア 320(富士シリシア化学(株))、サイリシア 350(富士シリシア化学(株))、サイリシア 320TP(富士シリシア化学(株))、サイリシア 320FCP(富士シリシア化学(株))、マイコンFR(富田製薬(株))、二酸化ケイ素(日本アエロジル(株))、アドソリダー101(フロイント産業(株))、アドソリダー102(フロイント産業(株))、サイリシア(富士シリシア化学(株))、サイロスフェア(富士シリシア化学(株))、含水無晶形酸化ケイ素(東ソー・シリカ(株))、ノイシリン(富士化学工業(株))、ケイソウ土(昭和化工(株))、タルク(三栄源エフ・エフ・アイ(株))等が挙げられる。
(I)成分(A)そのもの、又は成分(A)を含有する固形組成物(なお、斯かる固形組成物を、以下、「(I)の固形組成物」と称する。)と、
(II)成分(B)そのもの、又は成分(B)を含有する固形組成物(なお、斯かる固形組成物を、以下、「(II)の固形組成物」と称する。)とを含有し、
成分(A)と成分(B)とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤(但し、(I)が成分(A)そのものであり、かつ、(II)が成分(B)そのものである場合を除く)が挙げられる。すなわち、成分(A)と成分(B)のいずれか一方又は両方が固形組成物の形態となっており、成分(A)と成分(B)とが実質的に互いに接しないように配置されているのが好ましい。
なお、斯かる態様において、固形組成物の形態は特に限定されず、例えば、粉状(例えば、粉砕した成分(A)や成分(B)に、他の成分をコーティングしたもの等);粒状(例えば、成分(A)や成分(B)を、他の成分と共に造粒したもの等);錠剤状(例えば、成分(A)や成分(B)を、他の成分と共に打錠したもの等)などの形態が挙げられる。また、固形組成物の大きさは特に限定されない。
また、(I)の固形組成物において、成分(A)の合計含有量は特に限定されないが、(I)の固形組成物全質量に対して、好ましくは0.001~10質量%、より好ましくは0.01~7質量%、特に好ましくは0.05~5質量%である。
また、(II)の固形組成物の含有量は特に限定されないが、固形製剤全質量に対して、好ましくは1~85質量%、より好ましくは1~10質量%、特に好ましくは2~6質量%である。
また、(II)の固形組成物において、成分(B)の合計含有量は特に限定されないが、(II)の固形組成物全質量に対して、好ましくは0.1~70質量%、より好ましくは1~60質量%、特に好ましくは5~50質量%である。
また、(II)の固形組成物が成分(B-1)を含む場合、成分(B-1)の合計含有量は特に限定されないが、(II)の固形組成物全質量に対して、好ましくは0.05~60質量%、より好ましくは0.5~50質量%、特に好ましくは5~40質量%である。
また、(II)の固形組成物が成分(B-2)を含む場合、成分(B-2)の合計含有量は特に限定されないが、(II)の固形組成物全質量に対して、好ましくは0.1~30質量%、より好ましくは0.5~20質量%、特に好ましくは1~15質量%である。
また、(II)の固形組成物が成分(B-3)を含む場合、成分(B-3)の合計含有量は特に限定されないが、(II)の固形組成物全質量に対して、好ましくは0.1~40質量%、より好ましくは1~30質量%、特に好ましくは2~20質量%である。
また、(II)の固形組成物が成分(B-4)を含む場合、成分(B-4)の合計含有量は特に限定されないが、(II)の固形組成物全質量に対して、好ましくは0.1~50質量%、より好ましくは1~40質量%、特に好ましくは3~35質量%である。
<2> 成分(A)及び成分(B)をそれぞれ別個に、適当な方法で適当な成分と共に造粒して粉状物や粒状物とし、これらを配合して製した散剤や顆粒剤等並びにこれらの剤を更に適当な方法で被覆した固形製剤。
<3> 上記<1>~<2>の方法で製した散剤や顆粒剤等並びにこれらの剤を更に適当な方法で被覆した固形製剤がカプセルに充填されたカプセル剤。
<4> 上記<1>の方法で製した粉状物や粒状物と他方の非造粒物とを適当な方法で製錠して得た錠剤及び当該錠剤を更に適当な方法で被覆した固形製剤(糖衣錠やフィルムコーティング錠など)や、上記<2>の方法で製した粉状物や粒状物を適当な方法で製錠して得た錠剤及び当該錠剤を更に適当な方法で被覆した固形製剤(糖衣錠やフィルムコーティング錠など)。なお、製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
<5> 成分(A)及び成分(B)を、それぞれ互いに異なる層に位置させることによって、成分(A)及び成分(B)が実質的に互いに接触しないように製した多層錠並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した固形製剤(糖衣錠やフィルムコーティング錠など)。当該多層錠としては、三層以上の多層錠として、成分(A)を含む層と成分(B)を含む層とが互いに接しないように位置させたものが好ましい。なお、成分(A)及び成分(B)として、上記<1>~<2>で製した粉状物や粒状物等を用いることができる。
<6> 成分(A)及び成分(B)のいずれか一方を中心錠(芯錠、核錠ともいう)に配置し、成分(A)及び成分(B)が実質的に互いに接触しないように含まれるよう製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した固形製剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠など)。なお、成分(A)及び成分(B)として、上記<1>~<2>で製した粉状物や粒状物等を用いることができる。
<7> 上記<1>~<2>の方法で製した粉状物や粒状物等に代えて、成分(A)及び成分(B)のいずれか一方又は両方をα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンやγ-シクロデキストリン等のシクロデキストリン類等で包摂した包摂化合物を用いて、<1>~<4>又は<6>記載の方法により製した固形製剤。
<8> 成分(A)及び成分(B)のいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた固形製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有せしめて、成分(A)及び成分(B)が実質的に互いに接しないように製した固形製剤(剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠など。)。
例えば、医薬組成物が固形製剤である場合には、粉砕、混合、造粒、乾燥、整粒、分級、充填、打錠、コーティング等の単位操作を適宜組み合わせることにより製造することができる。
より具体的には例えば、医薬組成物の剤形が顆粒剤、散剤、丸剤等の粒状の製剤の場合、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の製剤添加物を用い、これらの成分を混合した後、押出造粒、転動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、噴霧造粒、溶融造粒、破砕造粒等の公知の造粒方法により造粒して造粒物を得、さらに必要に応じて分級、整粒等することで製造することができる。なお、得られた造粒物は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
また、医薬組成物の剤形が錠剤の場合、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の適当な製剤添加物を用い、これらの成分を混合して混合物を得、これを直接圧縮(打錠)すること(直接粉末圧縮法)や、上記の造粒物を必要に応じて分級、整粒等したあと圧縮(打錠)すること(半乾式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法など)により製造することができる。なお、得られた圧縮物(錠剤)は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
さらに、医薬組成物の剤形がカプセル剤の場合、上記の造粒物や圧縮物を、カプセルに充填すればよい。
賦形剤の合計含有量は特に限定されないが、医薬組成物全質量に対して、好ましくは20~99質量%、より好ましくは30~95質量%である。
また、(I)及び/又は(II)の固形組成物が賦形剤を含む場合、賦形剤の合計含有量は特に限定されないが、固形組成物全質量に対して、好ましくは20~99質量%、より好ましくは30~95質量%である。
崩壊剤の合計含有量は特に限定されないが、医薬組成物全質量に対して、好ましくは1~30質量%、より好ましくは2~20質量%である。
また、(I)及び/又は(II)の固形組成物が崩壊剤を含む場合、崩壊剤の合計含有量は特に限定されないが、固形組成物全質量に対して、好ましくは1~30質量%、より好ましくは2~20質量%である。
結合剤の合計含有量は特に限定されないが、医薬組成物全質量に対して、好ましくは1~30質量%、より好ましくは2~20質量%である。
また、(I)及び/又は(II)の固形組成物が結合剤を含む場合、結合剤の合計含有量は特に限定されないが、固形組成物全質量に対して、好ましくは1~30質量%、より好ましくは2~20質量%である。
滑沢剤の合計含有量は特に限定されないが、医薬組成物全質量に対して、好ましくは0.01~15質量%、より好ましくは0.1~10質量%である。
また、(I)及び/又は(II)の固形組成物が滑沢剤を含む場合、滑沢剤の合計含有量は特に限定されないが、固形組成物全質量に対して、好ましくは0.01~15質量%、より好ましくは0.1~10質量%である。
フィルム形成剤の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは1~10質量%、より好ましくは3~5質量%ある。
また、(I)及び/又は(II)の固形組成物がフィルム形成剤を含む場合、フィルム形成剤の合計含有量は、固形組成物全質量に対して、好ましくは1~10質量%、より好ましくは3~5質量%である。
抗酸化剤としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンE、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。これらは、1種又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
例えば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は優れたPPARαアゴニスト活性を有し、血漿トリグリセライド濃度の低下やHDLコレステロールの増加等の作用を有する。従って、本発明の医薬組成物は、好適には、脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)の予防及び/又は治療剤として、さらに好適には高トリグリセライド血症の予防及び/又は治療剤等として使用できる。
また、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、NAFLD(非アルコール性脂肪性肝疾患)の予防又は治療に有用である。従って、本発明の医薬組成物は、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))の予防及び/又は治療剤等としても使用できる。
さらに、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、原発性胆汁性肝硬変の治療剤として使用してもよい。
[1-1] 次の成分(A)及び(B):
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)次の成分(B-1)~(B-4)よりなる群から選ばれる1種以上;
(B-1)金属酸化物
(B-2)二価アルコール
(B-3)エステル類
(B-4)ケイ酸化合物
を含有し、かつ、成分(A)と成分(B)とを実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。
[1-2] 医薬組成物中に成分(A)及び(B)に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分(A)と(B)を実質的に互いに接しないようにしたものである、[1-1]記載の医薬組成物。
[1-3] 固形製剤である、[1-1]又は[1-2]記載の医薬組成物。
[1-4] 下記(I)及び(II):
(I)成分(A)そのもの、又は成分(A)を含有する固形組成物;
(II)成分(B)そのもの、又は成分(B)を含有する固形組成物;
を含有し、成分(A)と(B)とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤(ただし、(I)が成分(A)そのものであり、(II)が成分(B)そのものである場合を除く。)である、[1-1]~[1-3]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-7] 成分(B-1)が、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、合成ヒドロタルサイト、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、酸化チタン、酸化マグネシウム及び三二酸化鉄よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-6]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-8] 成分(B-2)が、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-プロパンジオール、2-メチル-1,3-プロパンジオール、1,3-ブタンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、マクロゴール(ポリエチレングリコール)、ポリプロピレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールよりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-7]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-9] 成分(B-3)が、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンよりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-8]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-10] 成分(B-4)が、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸及び重質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-9]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-11] 剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、[1-1]~[1-10]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-12] 脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))、及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び/又は治療剤である、[1-1]~[1-11]のいずれか記載の医薬組成物。
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B-1)金属酸化物;
を含有し、かつ、成分(A)と成分(B-1)とを実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。
[2-2] 医薬組成物中に成分(A)及び(B-1)に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分(A)と(B-1)を実質的に互いに接しないようにしたものである、[2-1]記載の医薬組成物。
[2-3] 固形製剤である、[2-1]又は[2-2]記載の医薬組成物。
[2-4] 下記(I)及び(II):
(I)成分(A)そのもの、又は成分(A)を含有する固形組成物;
(II)成分(B-1)そのもの、又は成分(B-1)を含有する固形組成物;
を含有し、成分(A)と(B-1)とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤(ただし、(I)が成分(A)そのものであり、(II)が成分(B-1)そのものである場合を除く。)である、[2-1]~[2-3]のいずれか記載の医薬組成物。
[2-6] ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を中心錠に含有し、金属酸化物(成分(B-1))をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤。
[2-8] 成分(B-1)が、合成ヒドロタルサイト、酸化鉄、酸化マグネシウム、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン及び三二酸化鉄よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-7]のいずれか記載の医薬組成物。
[2-9] 成分(B-1)が、酸化チタンである、[2-1]~[2-8]のいずれか記載の医薬組成物。
[2-10] 剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、[2-1]~[2-9]のいずれか記載の医薬組成物。
[2-11] 脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び/又は治療剤である、[2-1]~[2-10]のいずれか記載の医薬組成物。
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B-2)二価アルコール;
を含有し、かつ、成分(A)と成分(B-2)とを実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。
[3-2] 医薬組成物中に成分(A)及び(B-2)に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分(A)と(B-2)を実質的に互いに接しないようにしたものである、[3-1]記載の医薬組成物。
[3-3] 固形製剤である、[3-1]又は[3-2]記載の医薬組成物。
[3-4] 下記(I)及び(II):
(I)成分(A)そのもの、又は成分(A)を含有する固形組成物;
(II)成分(B-2)そのもの、又は成分(B-2)を含有する固形組成物;
を含有し、成分(A)と(B-2)とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤(ただし、(I)が成分(A)そのものであり、(II)が成分(B-2)そのものである場合を除く。)である、[3-1]~[3-3]のいずれか記載の医薬組成物。
[3-6] ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を中心錠に含有し、二価アルコール(成分(B-2))をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤。
[3-8] 成分(B-2)が、マクロゴール100、マクロゴール200、マクロゴール300、マクロゴール400、マクロゴール600、マクロゴール1000、マクロゴール1500、マクロゴール1540、マクロゴール4000、マクロゴール6000、マクロゴール20000及びマクロゴール35000から選ばれる1種以上である、[3-1]~[3-7]のいずれか記載の医薬組成物。
[3-9] 成分(B-2)が、マクロゴール6000である、[3-1]~[3-8]のいずれか記載の医薬組成物。
[3-10] 剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、[3-1]~[3-9]のいずれか記載の医薬組成物。
[3-11] 脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び/又は治療剤である、[3-1]~[3-10]のいずれか記載の医薬組成物。
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B-3)エステル類;
を含有し、かつ、成分(A)と成分(B-3)とを実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。
[4-2] 医薬組成物中に成分(A)及び(B-3)に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分(A)と(B-3)を実質的に互いに接しないようにしたものである、[4-1]記載の医薬組成物。
[4-3] 固形製剤である、[4-1]又は[4-2]記載の医薬組成物。
[4-4] 下記(I)及び(II):
(I)成分(A)そのもの、又は成分(A)を含有する固形組成物;
(II)成分(B-3)そのもの、又は成分(B-3)を含有する固形組成物;
を含有し、成分(A)と(B-3)とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤(ただし、(I)が成分(A)そのものであり、(II)が成分(B-3)そのものである場合を除く。)である、[4-1]~[4-3]のいずれか記載の医薬組成物。
[4-6] ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を中心錠に含有し、エステル類(成分(B-3))をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤。
[4-8] 成分(B-3)が、クエン酸トリエチル及びトリアセチンよりなる群から選ばれる1種以上である、[4-1]~[4-7]のいずれか記載の医薬組成物。
[4-9] 成分(B-3)が、クエン酸トリエチルである、[4-1]~[4-8]のいずれか記載の医薬組成物。
[4-10] 剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、[4-1]~[4-9]のいずれか記載の医薬組成物。
[4-11] 脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び/又は治療剤である、[4-1]~[4-10]のいずれか記載の医薬組成物。
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B-4)ケイ酸化合物;
を含有し、かつ、成分(A)と成分(B-4)とを実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。
[5-2] 医薬組成物中に成分(A)及び(B-4)に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分(A)と(B-4)を実質的に互いに接しないようにしたものである、[5-1]記載の医薬組成物。
[5-3] 固形製剤である、[5-1]又は[5-2]記載の医薬組成物。
[5-4] 下記(I)及び(II):
(I)成分(A)そのもの、又は成分(A)を含有する固形組成物;
(II)成分(B-4)そのもの、又は成分(B-4)を含有する固形組成物;
を含有し、成分(A)と(B-4)とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤(ただし、(I)が成分(A)そのものであり、(II)が成分(B-4)そのものである場合を除く。)である、[5-1]~[5-3]のいずれか記載の医薬組成物。
[5-6] ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を中心錠に含有し、ケイ酸化合物(成分(B-4))をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤。
[5-8] 成分(B-4)が、軽質無水ケイ酸及び重質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる1種以上である、[5-1]~[5-7]のいずれか記載の医薬組成物。
[5-9] 成分(B-4)が、軽質無水ケイ酸である、[5-1]~[5-8]のいずれか記載の医薬組成物。
[5-10] 剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、[5-1]~[5-9]のいずれか記載の医薬組成物。
[5-11] 脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び/又は治療剤である、[5-1]~[5-10]のいずれか記載の医薬組成物。
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)次の成分(B-1)~(B-4)から選ばれる1種以上;
(B-1)金属酸化物
(B-2)二価アルコール
(B-3)エステル類
(B-4)ケイ酸化合物
を、成分(A)と成分(B)とが実質的に互いに接しないように含有せしめる工程を含む、医薬組成物の製造方法。
[6-2] 医薬組成物中に成分(A)及び(B)に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分(A)と(B)を実質的に互いに接しないようにするものである、[6-1]記載の製造方法。
[6-3] 医薬組成物が固形製剤である、[6-1]又は[6-2]記載の製造方法。
[6-4] 医薬組成物が、下記(I)及び(II):
(I)成分(A)そのもの、又は成分(A)を含有する固形組成物;
(II)成分(B)そのもの、又は成分(B)を含有する固形組成物;
を含有し、成分(A)と(B)とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤(ただし、(I)が成分(A)そのものであり、(II)が成分(B)そのものである場合を除く。)である、[6-1]~[6-3]のいずれか記載の製造方法。
[6-6] 医薬組成物が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を中心錠に含有し、金属酸化物(成分(B-1))、二価アルコール(成分(B-2))、エステル類(成分(B-3))及びケイ酸化合物(成分(B-4))よりなる群から選ばれる1種以上をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤の形態である、[6-1]~[6-5]のいずれか記載の製造方法。
[6-7] 成分(B-1)が、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、合成ヒドロタルサイト、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、酸化チタン、酸化マグネシウム及び三二酸化鉄よりなる群から選ばれる1種以上である、[6-1]~[6-6]のいずれか記載の製造方法。
[6-8] 成分(B-2)が、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-プロパンジオール、2-メチル-1,3-プロパンジオール、1,3-ブタンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、マクロゴール(ポリエチレングリコール)、ポリプロピレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールよりなる群から選ばれる1種以上である、[6-1]~[6-7]のいずれか記載の製造方法。
[6-9] 成分(B-3)が、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンよりなる群から選ばれる1種以上である、[6-1]~[6-8]のいずれか記載の製造方法。
[6-10] 成分(B-4)が、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸及び重質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる1種以上である、[6-1]~[6-9]のいずれか記載の製造方法。
[6-11] 医薬組成物の剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、[6-1]~[6-10]のいずれか記載の製造方法。
[6-12] 医薬組成物が、脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び/又は治療剤である、[6-1]~[6-11]のいずれか記載の製造方法。
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)次の成分(B-1)~(B-4)よりなる群から選ばれる1種以上;
(B-1)金属酸化物
(B-2)二価アルコール
(B-3)エステル類
(B-4)ケイ酸化合物
を、成分(A)と成分(B)とが実質的に互いに接しないように含有せしめる工程を含む、ペマフィブラートの安定化方法。
[7-2] 医薬組成物中に成分(A)及び(B)に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分(A)と(B)を実質的に互いに接しないようにするものである、[7-1]記載の方法。
[7-3] 医薬組成物が固形製剤である、[7-1]又は[7-2]記載の方法。
[7-4] 医薬組成物が、下記(I)及び(II):
(I)成分(A)そのもの、又は成分(A)を含有する固形組成物;
(II)成分(B)そのもの、又は成分(B)を含有する固形組成物;
を含有し、成分(A)と(B)とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤(ただし、(I)が成分(A)そのものであり、(II)が成分(B)そのものである場合を除く。)である、[7-1]~[7-3]のいずれか記載の方法。
[7-6] 医薬組成物が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を中心錠に含有し、金属酸化物(成分(B-1))、二価アルコール(成分(B-2))、エステル類(成分(B-3))及びケイ酸化合物(成分(B-4))よりなる群から選ばれる1種以上をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤の形態である、[7-1]~[7-5]のいずれか記載の方法。
[7-7] 成分(B-1)が、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、合成ヒドロタルサイト、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、酸化チタン、酸化マグネシウム及び三二酸化鉄よりなる群から選ばれる1種以上である、[7-1]~[7-6]のいずれか記載の方法。
[7-8] 成分(B-2)が、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-プロパンジオール、2-メチル-1,3-プロパンジオール、1,3-ブタンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、マクロゴール(ポリエチレングリコール)、ポリプロピレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールよりなる群から選ばれる1種以上である、[7-1]~[7-7]のいずれか記載の方法。
[7-9] 成分(B-3)が、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンよりなる群から選ばれる1種以上である、[7-1]~[7-8]のいずれか記載の方法。
[7-10] 成分(B-4)が、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸及び重質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる1種以上である、[7-1]~[7-9]のいずれか記載の方法。
[7-11] 医薬組成物の剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、[7-1]~[7-10]のいずれか記載の方法。
[7-12] 医薬組成物が、脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び/又は治療剤である、[7-1]~[7-11]のいずれか記載の方法。
なお、以下の試験例において、HPLCを用いた測定は、カラムとしてODSカラムを、検出器として紫外吸光光度計をそれぞれ用いて行った。
ペマフィブラート250mgをポリプロピレン製容器(第十七改正日本薬局方 通則に定義される気密容器)に入れて密閉し、暗所にて60℃の温度条件下で1ヵ月間保存した。
保存開始前、及び60℃で1ヵ月間保存後の、ペマフィブラート由来の分解物(類縁物質)の量を、以下の方法により評価した。
すなわち、HPLC装置を用い、類縁物質に由来するピークの面積の合計を、ペマフィブラートに由来するピークの面積に対する比率(%)として評価し、この比率を「類縁物質総量(%)」とした。
結果を表1に示す。
下記に示す参考例1~4の各サンプル250mgをそれぞれポリプロピレン製容器(第十七改正日本薬局方 通則に定義される気密容器)に入れて密閉し、暗所にて60℃の温度条件下で1ヵ月間保存した。
ペマフィブラート1質量部に対し、酸化チタン(酸化チタンNA-65:東邦チタニウム(株))を1質量部の割合で混合し、参考例1のサンプルとした。
<参考例2>
ペマフィブラート1質量部に対し、マクロゴール6000(マクロゴール6000:日油(株))を1質量部の割合で混合し、参考例2のサンプルとした。
<参考例3>
ペマフィブラート1質量部に対し、クエン酸トリエチル(シトロフレックス2:森村商事(株))を1質量部の割合で混合し、参考例3のサンプルとした。
<参考例4>
ペマフィブラート1質量部に対し、軽質無水ケイ酸(アエロジル300:日本アエロジル(株))を10質量部の割合で混合し、参考例4のサンプルとした。
すなわち、参考例1~4につき、保存開始前、及び60℃1ヵ月保存後の、ペマフィブラート由来の類縁物質総量(%)を、試験例1と同様の方法により、HPLC装置を用いて評価した。
そして、参考例1~4のそれぞれにつき得られた保存開始前、及び60℃1ヵ月保存後のペマフィブラート由来の類縁物質総量(%)から、以下の式に従い類縁物質の増加量(%)を算出した。
結果を表2に示す。
これらのことから、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、酸化チタンに代表される金属酸化物、マクロゴール6000に代表される二価アルコール、クエン酸トリエチルに代表されるエステル類、及び軽質無水ケイ酸に代表されるケイ酸化合物から選ばれる1種以上との接触により、相互作用が生じ、ペマフィブラート由来の分解物が増加し、これらを配合して医薬組成物にした場合には保存安定性に問題が生じることが判明した。
下記に示す対照例1及び参考例5~7の各サンプル250mgをそれぞれポリプロピレン製容器(第十七改正日本薬局方 通則に定義される気密容器)に入れて密閉し、暗所にて60℃の温度条件下で2週間保存した。
<対照例1>
ペマフィブラートを対照例1のサンプルとした。
<参考例5>
ペマフィブラート1質量部に対し、マクロゴール6000(マクロゴール6000:日油(株))を1質量部の割合で混合し、参考例5のサンプルとした。
<参考例6>
ペマフィブラート1質量部に対し、マクロゴール400(マクロゴール400:日油(株))を10質量部の割合で混合し、参考例6のサンプルとした。
<参考例7>
ペマフィブラート1質量部に対し、プロピレングリコールを10質量部の割合で混合し、参考例7のサンプルとした。
結果を表3に示す。
ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、金属酸化物、二価アルコール、エステル類及びケイ酸化合物から選ばれる1種以上との接触により相互作用が生じる、との上記試験例2及び上記試験例3の結果を踏まえ、本発明者は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、金属酸化物、二価アルコール、エステル類及びケイ酸化合物から選ばれる1種以上との接触を妨げるため、両成分を実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物を調製し、以下の検討を行った。
ペマフィブラート50質量部、乳糖水和物874質量部、クロスカルメロースナトリウム24質量部、結晶セルロース240質量部及びステアリン酸マグネシウム12質量部を混合した後、打錠し、1錠(120mg)当たりにペマフィブラート5mgを含有する中心錠を得た。
次に、酸化チタン(東邦チタニウム)6質量部、クエン酸トリエチル(森村商事)12質量部、ヒプロメロース46質量部及び軽質無水ケイ酸(日本アエロジル)6質量部を精製水に溶解・分散し、フィルムコーティング液を得た。通気型コーティング機を用いて、上記中心錠にフィルムコーティング液をコーティングし、カルナウバロウ0.06質量部を加えて艶出しを行い、1錠当たり127mgのフィルムコーティング錠を得た。
すなわち、60℃1ヵ月保存後の、ペマフィブラート由来の類縁物質の増加量(%)を、試験例2と同様の方法によりHPLC装置を用いて評価した。
結果を表4に示す。
上記実施例1において製造した中心錠の表面に、表5~表6に記載の成分及び分量(mg)を1錠当りに含有するフィルムコーティング層を常法により積層することにより、製造例1~12のフィルムコーティング錠を製造できる。
表7に記載の成分及び分量(mg)を1錠当りに含有する口腔内崩壊型錠剤を常法により製造できる。
すなわち、表7中、ペマフィブラートからアミノアルキルメタクリレートコポリマーEまでの成分を用い、湿式造粒法にて顆粒を製造する。得られた顆粒、及び表7中の酸化チタン以下の成分を混合し、打錠することにより、口腔内崩壊型錠剤を製造できる。
Claims (5)
- 次の成分(A)及び(B):
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)次の成分(B-3);
(B-3)クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンよりなる群から選ばれる1種以上のエステル類
を含有し、かつ、成分(A)と成分(B)とを実質的に互いに接しないように含有する、固形製剤である医薬組成物。 - 前記成分(B-3)が、クエン酸トリエチル及びトリアセチンよりなる群から選ばれる1種以上である、請求項1記載の医薬組成物。
- 剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 次の成分(A):
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
を中心錠に含有し、かつ、次の成分(B-3);
(B-3)クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンよりなる群から選ばれる1種以上のエステル類
をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤である医薬組成物。 - 前記成分(B-3)が、クエン酸トリエチル及びトリアセチンよりなる群から選ばれる1種以上である、請求項4記載の医薬組成物。
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