EA016713B1 - Таблетка с насечкой, обладающая превосходной фотостабильностью - Google Patents

Таблетка с насечкой, обладающая превосходной фотостабильностью Download PDF

Info

Publication number
EA016713B1
EA016713B1 EA200800993A EA200800993A EA016713B1 EA 016713 B1 EA016713 B1 EA 016713B1 EA 200800993 A EA200800993 A EA 200800993A EA 200800993 A EA200800993 A EA 200800993A EA 016713 B1 EA016713 B1 EA 016713B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pitavastatin
titanium oxide
wavelength
dye
granules
Prior art date
Application number
EA200800993A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800993A1 (ru
Inventor
Масато Козаки
Йосио Танизава
Хироюки Кавасима
Original Assignee
Кова Ко., Лтд.
Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кова Ко., Лтд., Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. filed Critical Кова Ко., Лтд.
Publication of EA200800993A1 publication Critical patent/EA200800993A1/ru
Publication of EA016713B1 publication Critical patent/EA016713B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к таблетке с насечкой, включающей питавастатин, который является ингибитором ГМГ-KoA редуктазы, его соль или его эфир, оксид титана и краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм.

Description

Настоящее изобретение относится к таблетке с насечкой, включающей питавастатин, который является ингибитором ГМГ-КоА редуктазы, его соль или его эфир, оксид титана и краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм.
Уровень техники
Питавастатин, его соль и его эфир (в дальнейшем эти виды в совокупности называются, как соединения питавастатина) показывают превосходное ингибирующее воздействие на ГМГ-КоА редуктазу и, следовательно, являются пригодными лекарственными средствами для лечения гиперлипемии, гиперхолестеринемии, атеросклероза и т.д. (1Р-А1-279866). Чтобы уменьшить горький вкус питавастатина, его торговые твердые фармацевтические препараты производятся введением питавастатина в основной материал и покрытие основного лекарственного средства с пленкой.
Раскрытие сущности изобретения Задачи, решаемые изобретением
Предшествующие изучения, проведенные настоящими изобретателями, обнаружили, что соединения питавастатина имеют низкую стабильность против света, т.е. низкую фотостабильность. В действительности, как упомянуто здесь ниже, соединения питавастатина разлагаются под действием света с образованием продуктов разложения, включающих циклическую форму 1, циклическую форму 2 и 5кетоформу. На основании этих изучений изобретатели обнаружили, что основной материал фармацевтического препарата питавастатина также должен быть обеспечен стабильностью против света в результате определенной обработки, так как питавастатин, содержащийся в фармацевтических препаратах (например, в форме таблетки с насечкой, которая разработана для принятия после разделения), разлагается, когда сломанная поверхность подвергается действию света. Обычно таблетки с насечкой облегчают контроль оптимальной дозы у пациентов и гарантируют пластичность в рецептуре. Следовательно, разработка формы таблетки с насечкой фармацевтического препарата питавастатина требуется ввиду улучшения соответствия требованиям пациентов.
Лекарственное средство, неустойчивое против света, включается в твердую фармацевтическую композицию с помощью известной методики, такой как инкапсуляция или покрытие, чтобы увеличить фотостабильность препарата. Например, 1Р-А-2002-212104 раскрывает светоустойчивую фармацевтическую композицию, покрытую светозащищающим веществом, таким как сульфат бария или тальк; РашрЫе! оГ 1п1егпа11опа1 РиЬИеайоп Νο. 97/39752 раскрывает сертиндолсодержащую фармацевтическую композицию, в которой основные гранулы покрыты оболочкой, содержащей оксид титана; 1Р-А-2003-104887 раскрывает аранидипинсодержащую композицию, имеющую диспергированную твердую фармацевтическую композицию, обладающую поверхностью с распыленным светозащищающим веществом и красителем.
Вместо оболочки одна известная методика увеличения фотостабильности представляет собой введение определенного вещества в основной материал твердой фармацевтической композиции. В частности, 1Р-А-2000-7583 раскрывает вещество, которое имеет жирорастворимое лекарственное средство, обладающее низкой стабильностью против света, где фотостабильность жирорастворимого лекарственного средства улучшена введением желтого или красного красителя. 1Р-А-2000-191516 раскрывает вещество, имеющее улучшенную фотостабильность, в котором лекарственное средство, имеющее низкую стабильность против света, улучшает его фотостабильность введением красителя. Документ патента также раскрывает, что, когда вещество далее содержит оксид титана, эффект увеличения фотостабильности может быть далее усилен.
Однако до настоящего времени только пленочная оболочка таблеток была известна как методика предотвращения фоторазложения соединений питавастатина и в настоящее время фармацевтическая композиция, содержащая пригодные соединения питавастатина, чтобы служить в форме таблеток с насечкой, гранул или мелкодисперсных гранул, не известна, и способ ее получения также нигде не описан.
При таких обстоятельствах задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы получить фармацевтическую композицию, содержащую соединения питавастатина и обладающую превосходной фотостабильностью.
Способы решения задач
Как упомянуто выше, настоящие изобретатели предварительно обнаружили, что соединения питавастатина изменяют их химические структуры под воздействием света, таким образом получая продукты разложения, представленные следующими формулами:
циклическая форма 1,2 5-кетоформа
- 1 016713
В частности, облучение соединений питавастатина светом, как было обнаружено, образует следующие три продукта разложения:
(3В,58)-5-[(8В)-6-циклопропил-7,8-дигидро-10-фторбензо[к]фенантридин-8-ил]-3,5дигидропентановая кислота (в дальнейшем называемая как циклическая форма 1);
(3В,58)-5-[(88)-6-циклопропил-7,8-дигидро-10-фторбензо[к]фенантридин-8-ил]-3,5дигидропентановая кислота (в дальнейшем называемая как циклическая форма 2) и (3В,6Е)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-хинолил]-3-гидрокси-5-оксо-6-гептеновая кислота (называемая как 5-кетоформа).
Когда вышеупомянутые соединения образуются, уровень питавастатина фармацевтической композиции не может быть поддержан, вероятно, в случае невозможности достигнуть достаточных эффектов лечения.
Чтобы решить вышеупомянутую проблему, настоящие изобретатели провели подробные исследования способа предотвращения образования вышеупомянутых трех продуктов разложения и обнаружили, что использование оксида титана, который широко используется как фотозащищающее вещество, может предотвратить образование циклических форм, но не может достаточно предотвратить образование 5-кетоформы. Через дальнейшие исследования изобретатели обнаружили, что введение красителя, имеющего максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, в фармацевтическую композицию успешно предотвращает образование 5-кетоформы. Изобретатели далее обнаружили, что использование в комбинации оксида титана и красителя, имеющего максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, может предотвратить образование как циклических форм питавастатина, так и 5-кетоформы в фармацевтической композиции. Настоящее изобретение было осуществлено на основании этих полученных данных.
Соответственно, в первом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение питавастатина, оксид титана и краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм.
Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую гранулы, содержащие соединение питавастатина, оксид титана и краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую гранулы, включающие гранулированные частицы, содержащие соединение питавастатина и краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм; и покрывающую оболочку, которая содержит оксид титана и которая покрывает каждую из гранулированных частиц.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую гранулы, включающие гранулированные частицы, содержащие соединение питавастатина;
промежуточную оболочку, которая содержит краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, и которая покрывает каждую из гранулированных частиц; и покрывающую оболочку, которая содержит оксид титана и которая покрывает промежуточную оболочку.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую гранулы, включающие гранулированные частицы, содержащие соединение питавастатина и оксид титана; и покрывающую оболочку, которая содержит краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, и которая покрывает каждую из гранулированных частиц.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую гранулы, включающие гранулированные частицы, содержащие соединение питавастатина;
промежуточную оболочку, которая содержит оксид титана и которая покрывает каждую из гранулированных частиц; и покрывающую оболочку, которая содержит краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, и которая покрывает промежуточную оболочку.
Во втором аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения гранул, включающий получение гранулированных частиц, каждая, содержащих соединение питавастатина, оксид титана и краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения гранул, включающий получение гранулированных частиц, каждая, содержащих соединение питавастатина и краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм; и в дальнейшем покрытие каждой из гранулированных частиц покрывающей жидкостью, содержащей оксид титана.
- 2 016713
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения гранул, включающий получение гранулированных частиц, каждая, содержащих соединение питавастатина;
в дальнейшем покрытие каждой из гранулированных частиц покрывающей жидкостью, содержащей краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм; и в дальнейшем покрытие покрытой частицы покрывающей жидкостью, содержащей оксид титана.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения гранул, включающий получение гранулированных частиц, каждая, содержащих соединение питавастатина и оксид титана; и в дальнейшем покрытие каждой из гранулированных частиц покрывающей жидкостью, содержащей краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения гранул, включающий получение гранулированных частиц, каждая, содержащих соединение питавастатина;
в дальнейшем покрытие каждой из гранулированных частиц покрывающей жидкостью, содержащей оксид титана; и в дальнейшем покрытие покрытой частицы покрывающей жидкостью, содержащей краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм.
Эффект от изобретения.
Согласно настоящему изобретению фотостабильность соединения питавастатина, содержащегося в фармацевтической композиции, поддерживается. Поэтому фоторазложение соединения питавастатина, содержащегося, например, в таблетках с насечкой, которые раздроблены при использовании, может быть подавлено, в соответствии с которым очень эффективное лечение гиперлипемии и гиперхолестеринемии может быть осуществлено.
Вариант осуществления изобретения
Соединение питавастатина, используемое в настоящем изобретении, включает питавастатин ((3К,58,6Е)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-хинолил]-3,5-дигидрокси-6-гептеновая кислота): и8Р Νο. 5856336 и 1Р-Л1-279866), соль питавастатина и эфир питавастатина (включающий разновидности с лактоновым кольцом). Кроме того, его гидраты и его сольваты с фармацевтически приемлемым растворителем также включены. Как упомянуто выше, соединения питавастатина, как известно, служат как превосходные ингибиторы ГМГ -КоА редуктазы и пригодное лекарственное средство для лечения гиперлипемии, гиперхолестеринемии и т.д.
Примеры соли питавастатина включают соли щелочного металла, такого как натрий или калий, соли щёлочно-земельного металла, такого как кальций или магний, соли органического амина, такого как фенетиламин и соли аммония. Примеры эфиров питавастатина включают от С1 до С6 низшие алкильные эфиры, и характерные примеры включают метиловые эфиры, этиловые эфиры, изопропиловые эфиры и н-пропиловые эфиры. Среди них соли питавастатина предпочтительны, причем его соль с кальцием является наиболее предпочтительной.
Соединения питавастатина могут быть получены по любому из способов, раскрытых в патенте И8 5856336 или 1Р-А-1-279866.
Никакое особенное ограничение не наложено на содержание соединения питавастатина фармацевтической композиции настоящего изобретения, и содержание является предпочтительным от 0,01 до 15 мас.% относительно общего количества фармацевтической композиции, более предпочтительно от 0,1 до 8 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 4 мас.%.
Оксид титана, применяемый в настоящем изобретении, может иметь кристаллическую форму рутила или кристаллическую форму анатаза. Примеры оксида титана торговых продуктов включают оксид титана ΝΑ-65 (форма рутила, продукт То1о Тйашит) и оксид титана А-НК (форма анатаза, продукт ΤΙΟΧΙΌΕ).
Чтобы предотвратить разложение соединения питавастатина, содержание оксида титана в фармацевтической композиции настоящего изобретения является предпочтительным от 0,01 до 25 мас.% относительно общего количества фармацевтической композиции, более предпочтительно от 0,1 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 15 мас.%.
Краситель, применяемый в настоящем изобретении, имеет максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм в УФ-спектре поглощения. В частности, краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, предпочтителен. Примеры красителя включают Еооб Ус11о\у Νο. 5 (максимум поглощения при длине волны: 482±2 нм) и Еооб Ус11о\у №. 4 (максимум поглощения при длине волны: 428±2 нм). Из них Еооб Ус11о\у №. 5 наиболее предпочтителен. Максимумы поглощения длин волн могут быть определены в УФ-спектрах поглощения посредством спектрофотометра (ϋ-3010: продукт НйасЫ Согрогайои) или подобного прибора.
Содержание красителя в фармацевтической композиции настоящего изобретения является предпочтигельным от 0,001 до 4 мас.% относительно общего количества фармацевтической композиции, более предпочтительно от 0,005 до 2 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,01 до 1 мас.% с точки зрения предотвращения разложения соединения питавастатина.
- 3 016713
Как упомянуто выше, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит соединение питавастатина, оксид титана и краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм. Никакое особенное ограничение не наложено на форму лекарственного средства фармацевтической композиции до того, как композиция является твердой и пероральной. Примеры формы лекарственного средства включают гранулы, мелкодисперсные гранулы, таблетки и капсулы. Композиция может быть в виде лекарственного средства в пленочной оболочке, полученного обычным способом покрытия пленкой. Таблетки могут быть таблетками быстрого высвобождения или таблетками замедленного высвобождения. Из них предпочтительны таблетки быстрого высвобождения.
В частности, таблетки могут быть получены, смешивая вышеупомянутые ингредиенты с необязательным фармакологически приемлемым носителем и таблетируя получающуюся смесь. Лекарственные средства в виде капсул могут быть получены путем заполнения капсул лекарственным средством. Чтобы облегчить разламывание таблеток, каждая таблетка может быть снабжена по меньшей мере одной линией насечки (т.е. бороздкой), таким образом производя таблетки с насечкой, которые могут быть раздроблены перед использованием. Согласно настоящему изобретению даже когда такие таблетки с насечкой раздроблены перед использованием и поверхность раскола каждого фрагмента таблетки подвергается освещению, таблетки стабилизированы вышеупомянутым способом. В настоящем изобретении наиболее предпочтительны таблетки с насечкой.
В случае, например, таблеток фармацевтическая композиция может быть получена примешиванием или гранулированием соединения питавастатина и оксида титана или соединения питавастатина и красителя, имеющего максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм; таблетированием смеси или гранулированных частиц обычным способом и в дальнейшем покрытием гранул покрывающей жидкостью, содержащей краситель и/или оксид титана. Альтернативно, капсулированная композиция может быть получена примешиванием или гранулированием соединения питавастатина и оксида титана или соединения питавастатина и красителя и заполнением капсул, каждая из которых содержит краситель и/или оксид титана со смесью или гранулированными частицами.
Предпочтительно фармацевтическую композицию настоящего изобретения получают в форме гранул, которые затем формируют в капсулированные лекарственные средства, таблетки и лекарственные средства других форм, с точки зрения поддержания стабильности соединения питавастатина.
Примеры фармацевтической композиции в форме гранул настоящего изобретения включают:
(1) гранулированные частицы (гранулы), содержащие соединение питавастатина, оксид титана и краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм;
(2) гранулы, включающие гранулированные частицы, содержащие соединение питавастатина и краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, и покрывающую оболочку, которая содержит оксид титана и которая покрывает каждую из гранулированных частиц;
(3) гранулы, включающие гранулированные частицы, содержащие соединение питавастатина, промежуточную оболочку, которая содержит краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, и которая покрывает каждую из гранулированных частиц, и покрывающую оболочку, которая содержит оксид титана и которая покрывает промежуточную оболочку;
(4) гранулы, включающие гранулированные частицы, содержащие соединение питавастатина и оксид титана, и покрывающую оболочку, которая содержит краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, и которая покрывает каждую из гранулированных частиц; и (5) гранулы, включающие гранулированные частицы, содержащие соединение питавастатина, промежуточную оболочку, которая содержит оксид титана и которая покрывает каждую из гранулированных частиц, и покрывающую оболочку, которая содержит краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, и которая покрывает промежуточную оболочку.
Среди этих гранул гранулы (1) могут быть получены гранулированием соединения питавастатина, оксида титана и красителя, имеющего максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм.
Гранулы (2) могут быть получены гранулированием соединения питавастатина с красителем, имеющим максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, и в дальнейшем покрытие каждой из гранулированных частиц покрывающей жидкостью, содержащей оксид титана.
Гранулы (3) могут быть получены гранулированием соединения питавастатина, в дальнейшем покрытие каждой из гранулированных частиц покрывающей жидкостью, содержащей краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, и в дальнейшем покрытие покрытой частицы покрывающей жидкостью, содержащей оксид титана.
Гранулы (4) могут быть получены гранулированием соединения питавастатина с оксидом титана и в дальнейшем покрытие каждой из гранулированных частиц покрывающей жидкостью, содержащей краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм.
Гранулы (5) могут быть получены гранулированием соединения питавастатина, в дальнейшем покрытие каждой из гранулированных частиц покрывающей жидкостью, содержащей оксид титана и в дальнейшем покрытие покрытой частицы покрывающей жидкостью, содержащей краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм.
- 4 016713
Грануляция может быть выполнена по известным методикам, таким как грануляция в псевдоожиженном слое, грануляция во вращающемся барабане, турбулентная грануляция и грануляция распылительным высушиванием. Покрытие может быть выполнено по способам, таким как смазывание форм, покрытие во вращающемся барабане и покрытие в псевдоожиженном слое. Грануляция в псевдоожиженном слое является наиболее предпочтительной, поскольку грануляция, покрытие и сушка могут быть проведены в одном единственном аппарате.
Гранулы изобретения могут содержать фармакологически приемлемый носитель в соответствии с потребностями. Такой носитель может быть соответственно добавлен к гранулам через смешивание по меньшей мере с одним компонентом, отобранным из числа соединений питавастатина, оксида титана и красителя, имеющего максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм.
Сами вышеупомянутые гранулы могут использоваться как фармацевтическая композиция в форме гранул. Альтернативно, гранулы могут быть соответственно смешаны с фармакологически приемлемым носителем и смесь может быть преобразована в разнообразие лекарственных форм фармацевтических композиций обычным способом.
В настоящем изобретении примеры носителя, который может быть смешан с гранулами или по меньшей мере с одним компонентом, отобранным из числа соединений питавастатина, оксида титана и красителя, имеющего максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, включают среду для лекарственного средства (агент-наполнитель), такую как лактоза, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, древесная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и карбонат кальция; связующие вещества, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и поли(виниловый спирт) (частично омыленный продукт); дезинтеграторы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кармелоза, карбоксикрахмал натрия, кармелоза кальция, кукурузный крахмал, составляющая а-крахмала, кроскармелоза натрия и кросповидон; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислоты, пальмитиновая кислота, стеарат кальция и тальк. Эти носители могут использоваться отдельно или в комбинации. В соответствии с потребностями другие компоненты, такие как подслащивающие вещества, вкусовые вещества, красители и ароматизирующие вещества, могут быть включены в гранулы.
Следующие другие добавки могут также применяться: сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза, сахароза, мальтоза, сорбит, ксилит, мальтит, маннит, трегалоза, циклодекстрин, эритрит, восстановленная палатиноза и лактитол; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза; поливиниловые производные, такие как поливинилпирролидон, поливинилацеталь диэтиламиноацетата и поливиниловый спирт (частично омыленные продукты); полимеры алкиленовых оксидов, таких как полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; жиры и масла, такие как эфиры жирных кислот сахарозы и полиоксил-40-стеарат.
К фармацевтической композиции настоящего изобретения предпочтительно добавляется основное вещество, которое может повысить рН водного раствора или водной дисперсии гранул до 6,8 или выше, особенно от 6,8 до 7,8, чтобы увеличить зависимую от времени стабильность соединения питавастатина. Примеры основных веществ включают подавители кислот, такие как метасиликаталюминат магния, силикаталюминат магния, алюминат магния, безводный гидроксид алюминия, синтетический гидроталькит, синтетический алюмосиликат, карбонат магния, осажденный карбонат кальция, оксид магния, гидроксид алюминия и бикарбонат натрия; и рН-модификаторы, такие как Ь-аргинин, фосфат натрия, двузамещенный фосфорнокислый натрий, однозамещенный фосфорнокислый натрий, фосфат калия, двузамещенный фосфорнокислый калий, однозамещенный фосфорнокислый калий, цитрат динатрия, сукцинат натрия, хлорид аммония и бензоат натрия. Из них наиболее предпочтительно используется метасиликаталюминат магния, Ь-аргинин и двузамещенный фосфорнокислый калий.
рН, используемый в описании, относится к рН 5% в/о (на основании единичной дозы) суспензии фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Примеры компонентов покрывающей жидкости, применяемой в настоящем изобретении для покрытия гранулированных частиц или обеспечения покрывающей пленки на частицах фармацевтической композиции, включают биоразрушаемые полимеры, производные целлюлозы, (мет)акриловые сополимеры, оксиды алкиленовых полимеров, жиры и масла, силиконы, хитин, хитозан, казеин, трагакант, гуаровую камедь, геллановую камедь и камедь.
Примеры биоразрушаемых полимеров включают поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), поли(гидроксимолочную кислоту), поли-а-цианакрилатные эфиры, полиортоэфиры, поли(аминокислоту) и желатин.
Примеры производных целлюлозы включают метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, пропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу, карбоксипропилцеллюлозу, ацетилфталат целлюлозы, диацетилфталат целлюлозы, триацетилфталат целлюлозы, полиоксиэтилфталат целлюлозы, гидроксиэтилфталат целлюлозы, гидроксипропилфталат целлюлозы, ацетилцеллюлозу и их соли.
- 5 016713
Примеры (мет)акриловых (со)полимеров включают этилакрилат-метилметакрилаттриметилэтиламмоний хлорид метакрилат сополимер, бутилметакрилат-диметиламиноэтил метакрилат сополимер, полимер акриловой кислоты, метилакрилат полимер и диметиламиноэтиловый эфир метакрилат полимер.
Примеры полимеров алкиленовых оксидов включают полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль.
Примеры жиров и масел включают гидрогенизированное масло, моноглицериды, триглицериды, воск, высшие жирные кислоты, эфиры жирных кислот сахарозы и глицериновые эфиры высших жирных кислот.
Примеры силиконов включают силиконы, такие как диметилполисилоксан, метилполисилоксан и силиконовое масло; смеси диметилполисилоксан-диоксида кремния; силиконовые пеноудаляющие вещества и диметилполисилоксановые смеси, такие как эмульсия силиконовой смолы.
Покрывающая жидкость может далее содержать ингредиент замедленного высвобождения. Примеры ингредиента замедленного высвобождения включают биоразрушаемые полимеры, крахмалы, декстраны, производные целлюлозы, (мет)акриловые (со)полимеры, полимеры алкиленовых оксидов, жиры и масла, каррагенан, хитин, хитозан, казеин, трагакант, гуаровую камедь, геллановую камедь, парафины, силиконы, камедь, поли(глутаминовую кислоту), поли(аспарагиновую кислоту), поли(лизин), поли(аргинин), альгиновую кислоту, пектиновую кислоту и ксантановую камедь.
Примеры биоразрушаемых полимеров включают поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), поли(гидроксимолочную кислоту), поли-а-цианакрилатные эфиры, полиортоэфиры, поли(аминокислоту), желатин, коллаген, хондроитин сульфат, гиалуроновую кислоту, альбумин, казеин, глобулин и глютен.
Примеры крахмалов включают а-амилозный крахмал, клейстеризованный крахмал, карбоксиметилкрахмал, карбоксиэтилкрахмал, фосфатированный крахмал, обработанный кислотой крахмал, окисленный крахмал, диальдегидный крахмал, крахмал жидкой варки и декстрин.
Примеры декстранов включают декстран, сульфат декстрана и карбоксиметилдекстран.
Примеры производных целлюлозы включают метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, пропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу, карбоксипропилцеллюлозу, ацетилфталат целлюлозы, диацетилфталат целлюлозы, триацетилфталат целлюлозы, полиоксиэтилфталат целлюлозы, гидроксиэтилфталат целлюлозы, гидроксипропилфталат целлюлозы, ацетилцеллюлозу и их соли.
Примеры (мет)акриловых (со)полимеров включают этилакрилат-метилметакрилаттриметилэтиламмоний хлорид метакрилат сополимер, бутилметакрилат-диметиламиноэтил метакрилат сополимер, полимер акриловой кислоты, метилакрилат полимер и диметиламиноэтиловый эфир метакрилат полимер.
Примеры полимеров алкиленовых оксидов включают полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль.
Примеры жиров и масел включают гидрогенизированное масло, гидрогенизированное касторовое масло, оливковое масло, моноглицериды, триглицериды, воск, высшие жирные кислоты, эфиры жирных кислот сахарозы и глицериновые эфиры высших жирных кислот.
Примеры силиконов включают силиконы, такие как диметилполисилоксан, метилполисилоксан и силиконовое масло; смеси диметилполисилоксан-диоксид кремния; силиконовые пеноудаляющие вещества и диметилполисилоксановые смеси, такие как эмульсия силиконовой смолы.
Доза фармацевтической композиции настоящего изобретения определяется в зависимости от массы тела, возраста, пола, типа нарушения и симптомов пациентов. Композиция изобретения может вводиться в дозе, уменьшенной до соединения питавастатина, от 0,1 до 40 мг в день, предпочтительно от 1 до 20 мг в день единичным или дробным способом.
Примеры
Настоящее изобретение далее будет описано более подробно посредством примеров, которые не должны быть рассмотрены как ограничение этого изобретения.
Пример 1.
Питавастатин кальция (200 г), метасиликаталюминат магния (250 г), лактозу (4778 г), Ό-маннит (5000 г), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (1200 г) и оксид титана (оксид титана ΝΑ-65: продукт То1о Тйашит) (240 г) смешивали, таким образом получая однородную порошковую смесь. Смесь гранулировали грануляцией в псевдоожиженном слое, в которой гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (200 г), которую растворяли заранее в дистиллированной воде (4000 мл), и 8ии5с1 Ус11о\у РСР (Рооб Ус11о\\' №. 5: ргобис! о£ 8ап-Е1 Сей Ρ.Ρ.Ι.) (12 г), распыляли на смесь. Таким образом, полученные гранулы смешивали со стеаратом магния (120 г) и смесь таблетировали, таким образом получая таблетки с насечкой (120 мг/таблетка, диаметр: 7,0 мм), содержащие питавастатин кальция. Таблетки с насечкой покрывали пленкой обычным способом, применяя раствор, который готовили растворением гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (480 г) и триэтилцитрата (100 г) в дистиллированной воде (6000 мл) и диспергированием оксида титана (60 г) и гидратированного диоксида кремния (60 г), посредством чего получали покрытые пленкой таблетки (127 мг/таблетка, диаметр: 7,1 мм).
- 6 016713
Пример 2.
Способ примера 1 повторяли, за исключением того, что Зииве! Уе11о\у ЕСЕ (1,2 г) и лактозу (4788,8 г) использовали, чтобы таким образом получить покрытые пленкой таблетки.
Пример 3.
Способ примера 1 повторяли, за исключением того, что Зииве! Уе11о\у ЕСЕ (120 г) и лактозу (4670 г) использовали, чтобы таким образом получить покрытые пленкой таблетки.
Пример 4.
Способ примера 1 повторяли, за исключением того, что оксид титана (60 г) и лактозу (4958 г) использовали, чтобы таким образом получить покрытые пленкой таблетки.
Пример 5
Способ примера 1 повторяли, за исключением того, что оксид титана (120 г) и лактозу (4898 г) использовали, чтобы таким образом получить покрытые пленкой таблетки.
Пример 6.
Способ примера 1 повторяли, за исключением того, что оксид титана (600 г) и лактозу (4418 г) использовали, чтобы таким образом получить покрытые пленкой таблетки.
Пример 7.
Способ примера 1 повторяли, за исключением того, что оксид титана (1200 г) и лактозу (3818 г) использовали, чтобы таким образом получить покрытые пленкой таблетки.
Пример 8.
Способ примера 1 повторяли, за исключением того, что оксид титана заменили на оксид титана А-НК (форма анатазы, продукт ΤΙΟΧΙΌΕ), чтобы таким образом получить покрытые пленкой таблетки.
Пример 9.
Питавастатин кальция (200 г), метасиликаталюминат магния (250 г), лактозу (4778 г), Ό-маннит (5000 г) и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (1200 г) смешивали, чтобы таким образом получить однородную порошковую смесь. Смесь гранулировали грануляцией в псевдоожиженном слое, в которой гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (100 г), которую растворяли заранее в дистиллированной воде (2000 мл), и Зииве! Уе11о\у ЕСЕ (12 г) распыляли на смесь. На таким образом полученные гранулы жидкость распыляли в грануляторе с псевдоожиженным слоем, чтобы таким образом получить гранулы, которые таблетировали. Жидкость получали растворением гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (100 г) в дистиллированной воде (2000 мл) и диспергированием оксида титана (240 г) в растворе. Покрытые гранулы смешивали со стеаратом магния (120 г) и смесь таблетировали, чтобы таким образом получить таблетки с насечкой (120 мг/таблетка, диаметр: 7,0 мм), содержащие питавастатин кальция. Таблетки с насечкой были покрыты пленкой стандартным методом, применяя раствор, который готовили растворением гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (480 г) и триэтилцитрата (100 г) в дистиллированной воде (6000 мл) и диспергированием оксида титана (60 г) и гидратированного диоксида кремния (60 г), посредством чего покрытые пленкой таблетки (127 мг/таблетка, диаметр: 7,1 мм) получали.
Сравнительный пример 1.
Использовали фармацевтическую композицию, содержащую соединение питавастатина (таблетка Ыуа1о 2 мг (Лот: ИС5Л, полученную и поставляемую Кота Со., Ый.).
Сравнительный пример 2.
Способ, как в примере 1, повторяли, за исключением того, что при получении не использовали покрытых пленкой таблеток Зииве! Уе11о\у ЕСЕ.
Сравнительный пример 3.
Способ, как в примере 1, повторяли, за исключением того, что Зииве! Уе11о\у ЕСЕ заменили на эритрозин (максимум поглощения при длине волны: 526±2 нм, Еоой Кей Ио. 3, продукт ΚίβΗί каве1), чтобы таким образом получить покрытые пленкой таблетки.
Сравнительный пример 4.
Способ, как в примере 1, повторяли, за исключением того, что при получении покрытых пленкой таблеток не использовали оксид титана.
Тестовый пример.
Каждую из таблеток с насечкой, полученных в примерах 1-9 и сравнительных примерах 1-4, надрезали по линии насечки на две половины. Сразу после надреза таблетку облучали светом, используя флуоресцентную лампу дневного света в дозе 100000 или 200000 люкс-ч. Количества (мас.%) циклической формы 1, циклической формы 2 и 5-кетоформы определяли через облучение. Количества продуктов разложения определяли с помощью НРЬС (ЬС2010С: продукт ЗЫтайхи СотротаПои); в таблице показаны результаты.
- 7 016713
Единица (%)
Компонент Примеры Сравнительные Примеры
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4
Циклическая форма 1 Началь- ное н.о. Н.О. Н.О. Н.О. Н.О. Н.О. Н.О. Н.О, Н.О. Н.О. Н.О. Н.О. Н.О.
100,000 люкс-час 0,06 0, 07 0,05 0,11 0,09 0,04 0,02 0,06 0,07 0, 35 0,11 0,11 0,14
200,000 люкс·час 0,10 0,10 0,06 0,13 0,13 0,05 0,03 0,07 0, 08 0,46 0,14 0,16 0,17
Циклическая форма 2 Начальное н.о. Н.О. Н.О. Н.О. Н.О. Н.О. Н.О. Н.О. Н.О. Н.О. Н.О. Н.О. Н.О.
100,000 люкс·час 0, 06 0,07 0, 05 0,10 0, 09 0, 04 0, 02 0, 06 0, 07 0,34 0,10 0,11 0,13
200,000 люкс·час 0,09 0, 10 0, 05 0,13 0,13 0,05 0, 03 0, 07 0, 08 0,45 0,14 0,16 0,17
5-кетоформа Начальное 0,04 0,04 0,04 0,03 0,03 0,05 0,05 0, 03 0, 02 0,03 0,04 0,06 0,03
100,000 люкс-час 0, 09 0,10 0,06 0,06 0,06 0,10 0,12 0,06 0, 07 0, 09 0,15 0,20 0,05
200,000 люкс·час 0,10 0,12 0, 07 0,07 0, 07 0,12 0, 14 0, 07 0,09 0,11 0,18 0,24 0,05
Случай, в котором продукты разложения обнаруживали в количествах 0,15% или больше после облучения светом, используя флуоресцентную лампу дневного света в дозе 200000 люкс-ч, оценивали как неустойчивый к свету.
Настоящая фармацевтическая композиция (сравнительный пример 1), фармацевтическая композиция, свободная от 8ип8е1 ΥβΙΙομ ЕСЕ (сравнительный пример 2), фармацевтическая композиция, содержащая эритрозин (Еооб Кеб Νο. 3, продукт ΚίδΕί казе1) вместо 8ип8е1 ΥеIIо\ν ЕСЕ (сравнительный пример 3), и фармацевтическая композиция, не содержащая никакого оксида титана (сравнительный пример 4), демонстрировали после облучения светом в дозе 200000 люкс-ч по меньшей мере одну из циклической формы 1, циклической формы 2 и 5-кетоформы соответствующей фармацевтической композиции в количестве выше чем 0,15%. Другими словами, использование оксида титана в отдельности (сравнительный пример 2) предотвращало образование циклических форм, но не предотвращало образование 5кетоформы. Использование Еооб ΥеIIо\ν Νο. 5 в отдельности (сравнительный пример 4) предотвращало образование 5-кетоформы, но не предотвращало образование циклических форм. Использование оксида титана и Еооб Кеб Νο. 3 совместно (сравнительный пример 3) не предотвращало образование 5кетоформы.
Напротив, фармацевтические композиции примеров 1-8 показывали после облучения светом в дозе 200000 люкс-ч циклическую форму 1, циклическую форму 2 и 5-кетоформу соответствующей фармацевтической композиции в количестве 0,15% или ниже, демонстрируя превосходную фотостабильность. Среди фармацевтических композиций из примеров композиция примера 9 демонстрировала самую высокую фотостабильность.
Пример получения 1.
Питавастатин кальция (200 г), метасиликаталюминат магния (250 г), лактозу (4778 г), И-маннит (5000 г), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (1200 г) смешивали, чтобы получить однородную порошковую смесь, и смесь гранулировали в псевдоожиженном слое. На полученные гранулы распыляли в грануляторе с псевдоожиженным слоем жидкость, содержащую 8ипзе1 ΥеIIо\ν ЕСЕ (Еооб ΥеIIо\ν Νο. 5: продукт 8ап-Е1 Сеп Е.Е.1.) (12 г), диспергированный в гидроксипропилметилцеллюлозе 2910 (100 г), которую растворяли заранее в дистиллированной воде (2000 мл), чтобы таким образом получить покрытые гранулы. На покрытые гранулы, полученные таким образом, распыляли жидкость в грануляторе с псевдоожиженным слоем, чтобы получить гранулы, которые таблетировали, где жидкость содержала гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (100 г), которую растворяли заранее в дистиллированной воде (2000 мл), и оксид титана (оксид титана ΝΑ-65: продукт То1ю Тйапшш) (240 г). Гранулы смешивали со стеаратом магния (120 г) и смесь таблетировали, чтобы получить таблетки (120 мг/таблетка, диаметр: 7,0 мм), содержащие питавастатин кальция. Таблетки покрывали пленкой стандартным способом, применяя раствор, который готовили растворением гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (480 г) и триэтилцитрата (100 г) в дистиллированной воде (6000 мл) и диспергированием оксида титана (60 г) и гидратированного диоксида кремния (60 г) в раствор в целлюлозу, посредством чего получали покрытые пленкой таблетки (127 мг/таблетка, диаметр: 7,1 мм).
- 8 016713
Пример получения 2.
Питавастатин кальция (200 г), метасиликаталюминат магния (250 г), лактозу (4778 г), Ό-маннит (5000 г), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (1200 г), оксид титана (оксид титана ΝΑ-65: продукт То1о Тйашит) (240 г) смешивали, чтобы получить однородную порошковую смесь, и смесь гранулировали в псевдоожиженном слое. На полученные гранулы распыляли в грануляторе с псевдоожиженным слоем гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (200 г), которую растворяли заранее в дистиллированной воде (2000 мл), и 8ип5е1 Ус11о\у РСР (Рооб Ус11о\у Νο. 5: продукт 8ап-Е| беи Ρ.Ρ.Ι.) (12 г), чтобы получить гранулы для таблетирования. Гранулы смешивали со стеаратом магния (120 г) и смесь таблетировали, чтобы получить таблетки (120 мг/таблетка, диаметр: 7,0 мм), содержащие питавастатин кальция. Таблетки покрывали пленкой стандартным способом, применяя раствор, который готовили растворением гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (480 г) и триэтилцитрата (100 г) в дистиллированной воде (6000 мл) и диспергированием оксида титана (60 г) и гидратированного диоксида кремния (60 г) в раствор целлюлозы, посредством чего получали покрытые пленкой таблетки (127 мг/таблетка, диаметр: 7,1 мм).
Пример получения 3.
Питавастатин кальция (200 г), метасиликаталюминат магния (250 г), лактозу (4778 г), Ό-маннит (5000 г), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (1200 г) смешивали, чтобы получить однородную порошковую смесь, смесь гранулировали в псевдоожиженном слое. На полученные покрытые гранулы распыляли жидкость в грануляторе с псевдоожиженным слоем, чтобы получить покрытые гранулы. Жидкость готовили растворением гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (100 г) заранее в дистиллированной воде (2000 мл) и диспергированием оксида титана (оксид титана ΝΑ-65: продукт То1о Тйаишт) (240 г) в раствор целлюлозы. На покрытые гранулы распыляли в грануляторе с псевдоожиженным слоем 8ип5е! Ус11о\\' РСЕ (Рооб Уе11о\\' №. 5: продукт 8аи-Е1 беи Ρ.Ρ.Ι.) (12 г) и гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (100 г), которую растворяли заранее в дистиллированной воде (2000 мл), чтобы получить гранулы, которые таблетировали. Гранулы смешивали со стеаратом магния (120 г) и смесь таблетировали, чтобы получить таблетки (120 мг/таблетка, диаметр: 7,0 мм), содержащие питавастатин кальция. Таблетки покрывали пленкой стандартным способом, применяя раствор, который готовили растворением гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (480 г) и триэтилцитрата (100 г) в дистиллированной воде (6000 мл) и диспергированием оксида титана (60 г) и гидратированного диоксида кремния (60 г) в растворе целлюлозы, посредством чего получали покрытые пленкой таблетки (127 мг/таблетка, диаметр: 7,1 мм).

Claims (11)

1. Таблетка с насечкой, включающая питавастатин, его соль или его С1-С6-алкильный эфир, оксид титана и краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм.
2. Таблетка с насечкой по п.1, включающая гранулы, содержащие питавастатин, его соль или его С1-С6-алкилъный эфир, оксид титана и краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм.
3. Таблетка с насечкой по п.1, включающая гранулы, содержащие гранулированные частицы, содержащие питавастатин, его соль или его С1-С6-алкильный эфир, и краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм; и покрывающую оболочку, которая содержит оксид титана и которая покрывает каждую из гранулированных частиц.
4. Таблетка с насечкой по п.1, включающая гранулы, содержащие гранулированные частицы, содержащие питавастатин, его соль или его С1-С6-алкильный эфир; промежуточную оболочку, которая содержит краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, и которая покрывает каждую из гранулированных частиц; и покрывающую оболочку, которая содержит оксид титана и которая покрывает промежуточную оболочку.
5. Таблетка с насечкой по п.1, включающая гранулы, содержащие гранулированные частицы, содержащие питавастатин, его соль или его С1-С6-алкильный эфир, и оксид титана; и покрывающую оболочку, которая содержит краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, и которая покрывает каждую из гранулированных частиц.
6. Таблетка с насечкой по п.1, включающая гранулы, содержащие гранулированные частицы, содержащие питавастатин, его соль или его С1-С6-алкильный эфир; промежуточную оболочку, которая содержит оксид титана и которая покрывает каждую из гранулированных частиц; и покрывающую оболочку, которая содержит краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, и которая покрывает промежуточную оболочку.
7. Таблетка с насечкой по любому из пп.1-6, включающая питавастатин, его соль или его С^С^алкильный эфир в количестве от 0,01 до 15 мас.%, оксид титана в количестве от 0,01 до 25 мас.% и краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, в количестве от 0,001 до 4 мас.%.
8. Таблетка с насечкой по любому из пп.1-7, в которой соль питавастатина представляет собой питавастатин кальция.
- 9 016713
9. Таблетка с насечкой по любому из пп.1-8, в которой краситель, имеющий максимум поглощения при длине волны от 400 до 500 нм, представляет собой краситель желтый пищевой № 5.
10. Таблетка с насечкой по любому из пп.1-9, представляющая собой таблетку с быстрым высвобождением.
11. Покрытая пленкой таблетка с насечкой, полученная нанесением пленочного покрытия на таблетку с насечкой по любому из пп.1-10 с помощью покрывающей жидкости, содержащей диоксид титана.
4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800993A 2005-10-31 2006-10-30 Таблетка с насечкой, обладающая превосходной фотостабильностью EA016713B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005316758 2005-10-31
PCT/JP2006/321632 WO2007052592A1 (ja) 2005-10-31 2006-10-30 光安定性に優れた医薬製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800993A1 EA200800993A1 (ru) 2008-08-29
EA016713B1 true EA016713B1 (ru) 2012-07-30

Family

ID=38005744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800993A EA016713B1 (ru) 2005-10-31 2006-10-30 Таблетка с насечкой, обладающая превосходной фотостабильностью

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20090041843A1 (ru)
EP (1) EP1944029B1 (ru)
JP (3) JP5166876B2 (ru)
KR (1) KR101409087B1 (ru)
CN (1) CN101300010B (ru)
AT (1) ATE537827T1 (ru)
AU (1) AU2006309826B2 (ru)
CA (1) CA2626309A1 (ru)
CY (1) CY1112477T1 (ru)
DK (1) DK1944029T3 (ru)
EA (1) EA016713B1 (ru)
ES (1) ES2375643T3 (ru)
HK (1) HK1124772A1 (ru)
IL (1) IL190346A (ru)
NO (1) NO20081526L (ru)
NZ (1) NZ566872A (ru)
PL (1) PL1944029T3 (ru)
PT (1) PT1944029E (ru)
SG (1) SG196789A1 (ru)
SI (1) SI1944029T1 (ru)
TW (1) TWI422375B (ru)
UA (1) UA92920C2 (ru)
WO (1) WO2007052592A1 (ru)
ZA (1) ZA200803655B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5683058B2 (ja) * 2007-04-27 2015-03-11 ニプロ株式会社 経口固形製剤及びその製造方法
KR20110117133A (ko) * 2009-01-29 2011-10-26 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 내핵을 갖는 구강 내 붕괴 정
JP5744412B2 (ja) * 2010-03-26 2015-07-08 テバ製薬株式会社 フロセミド製剤
JP2012041290A (ja) * 2010-08-18 2012-03-01 Sawai Pharmaceutical Co Ltd ラフチジン含有固形製剤
JP5809467B2 (ja) * 2011-07-12 2015-11-11 エルメッド エーザイ株式会社 ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法
JP5844574B2 (ja) * 2011-08-10 2016-01-20 共和薬品工業株式会社 ピタバスタチンを含有する安定化された薬物組成物
JP5844573B2 (ja) * 2011-08-10 2016-01-20 共和薬品工業株式会社 ピタバスタチンを含有する錠剤
TWI636783B (zh) * 2012-04-18 2018-10-01 友霖生技醫藥股份有限公司 含匹伐他汀（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）穩定配方的醫藥組合物
JP5190159B1 (ja) 2012-08-08 2013-04-24 興和株式会社 医薬
KR102291860B1 (ko) 2013-06-06 2021-08-20 피브로겐, 인크. Hif 하이드록실라제 억제자의 약학적 제형
JP6150703B2 (ja) * 2013-10-08 2017-06-21 ダイト株式会社 ピタバスタチンカルシウム塩の分解抑制方法
JP6243265B2 (ja) * 2014-03-20 2017-12-06 日医工株式会社 ロスバスタチン含有医薬製剤
JP6433400B2 (ja) * 2014-09-30 2018-12-05 株式会社三和化学研究所 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を含有する医薬製剤
CN104367560A (zh) * 2014-10-23 2015-02-25 万全万特制药江苏有限公司 一种新型匹伐他汀钙口腔崩解片组合物及其制备方法
JP6630343B2 (ja) 2015-03-19 2020-01-15 第一三共株式会社 抗酸化剤を含有する固形製剤
JP6630344B2 (ja) * 2015-03-19 2020-01-15 第一三共株式会社 着色剤を含有する固形製剤
JP6072884B2 (ja) * 2015-11-19 2017-02-01 共和薬品工業株式会社 ピタバスタチンを含有する製剤
KR102602820B1 (ko) 2017-01-30 2023-11-15 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 퀴나졸린 유도체를 함유하는 고형 제제
TWI795462B (zh) 2017-11-17 2023-03-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑
JP7166754B2 (ja) 2017-11-22 2022-11-08 沢井製薬株式会社 ダサチニブ無水物含有製剤
CN108543075A (zh) * 2018-04-29 2018-09-18 广东伊茗药业有限公司 一种光稳定性优异的医药制剂
US12083226B2 (en) 2018-07-30 2024-09-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Stabilizer-containing solid drug formulation
EA202191371A1 (ru) * 2018-12-14 2021-12-27 Фуджифилм Корпорэйшн Фармацевтическая композиция и способ ее получения
CN112402388A (zh) * 2019-08-05 2021-02-26 江苏亚虹医药科技股份有限公司 一种用于治疗膀胱癌的口服固体制剂及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58109415A (ja) * 1981-12-24 1983-06-29 Teisan Seiyaku Kk 光不安定性薬物を包容するための軟カプセルの製造方法
JP2000191516A (ja) * 1998-10-23 2000-07-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口固形組成物
JP2003104887A (ja) * 2001-09-28 2003-04-09 Maruko Seiyaku Kk 光に安定なアラニジピン含有組成物
WO2004071403A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Lek Pharmaceuticals D.D. Coated particles and pharmaceutical dosage forms

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU432703A3 (ru) * 1971-08-24 1974-06-15 Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер
JPS5522645A (en) * 1978-08-07 1980-02-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Soft capsule for encapsulation of light-unstable compound
JPS61275214A (ja) * 1985-05-28 1986-12-05 Sawai Seiyaku Kk 経口用メナテトレノン軟カプセル
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
DE4446470A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
US6465477B1 (en) * 1997-08-18 2002-10-15 Kowa Company, Ltd. Stable pharmaceutical composition
ATE241341T1 (de) * 1997-09-10 2003-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US6242003B1 (en) * 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0217306D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Novartis Ag Compositions comprising organic compounds
AU2005292670B2 (en) * 2004-05-21 2011-02-03 Accu-Break Technologies, Inc. Scored pharmaceutical tablets comprising a plurality of segments
UA100966C2 (ru) * 2005-04-08 2013-02-25 Эбботт Леборетриз Фармацевтическая композиция на основе 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты и ее солей

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58109415A (ja) * 1981-12-24 1983-06-29 Teisan Seiyaku Kk 光不安定性薬物を包容するための軟カプセルの製造方法
JP2000191516A (ja) * 1998-10-23 2000-07-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口固形組成物
JP2003104887A (ja) * 2001-09-28 2003-04-09 Maruko Seiyaku Kk 光に安定なアラニジピン含有組成物
WO2004071403A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Lek Pharmaceuticals D.D. Coated particles and pharmaceutical dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012246325A (ja) 2012-12-13
TWI422375B (zh) 2014-01-11
US20090041843A1 (en) 2009-02-12
PL1944029T3 (pl) 2012-05-31
AU2006309826B2 (en) 2012-01-19
ATE537827T1 (de) 2012-01-15
IL190346A0 (en) 2009-09-22
EA200800993A1 (ru) 2008-08-29
ES2375643T3 (es) 2012-03-02
ZA200803655B (en) 2009-10-28
EP1944029A4 (en) 2011-01-12
PT1944029E (pt) 2012-02-09
SG196789A1 (en) 2014-02-13
DK1944029T3 (da) 2012-01-23
TW200800191A (en) 2008-01-01
KR101409087B1 (ko) 2014-06-17
IL190346A (en) 2013-06-27
CA2626309A1 (en) 2007-05-10
UA92920C2 (ru) 2010-12-27
EP1944029B1 (en) 2011-12-21
HK1124772A1 (en) 2009-07-24
SI1944029T1 (sl) 2012-03-30
JP5166876B2 (ja) 2013-03-21
EP1944029A1 (en) 2008-07-16
NZ566872A (en) 2010-12-24
WO2007052592A1 (ja) 2007-05-10
CN101300010A (zh) 2008-11-05
KR20080058449A (ko) 2008-06-25
AU2006309826A1 (en) 2007-05-10
JP2013014610A (ja) 2013-01-24
JP5677391B2 (ja) 2015-02-25
JPWO2007052592A1 (ja) 2009-04-30
NO20081526L (no) 2008-07-29
CN101300010B (zh) 2012-06-06
CY1112477T1 (el) 2015-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016713B1 (ru) Таблетка с насечкой, обладающая превосходной фотостабильностью
US6165506A (en) Solid dose form of nanoparticulate naproxen
JP6288158B2 (ja) 品質が向上した経口製剤
JP2018039823A (ja) メントールウィスカーの析出を抑制する方法
EP2698159A1 (en) Pitavastatin-containing preparation and method for producing same
JPH11147819A (ja) 安定化された医薬製剤
WO2012056509A1 (ja) 医薬組成物
JP5248733B2 (ja) 揮散防止型固形製剤およびその製造方法
TWI574705B (zh) Capsules
TW201808290A (zh) 經光穩定性提升之固體製劑
JP6507808B2 (ja) 口腔内崩壊錠
JP6433400B2 (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を含有する医薬製剤
JP2010168371A (ja) ラニチジン含有医薬固形製剤及びラニチジン担持粒子の製造方法
JP2016098187A (ja) 口腔内崩壊錠
JP2015212259A (ja) ロスバスタチンまたはその塩の安定化製剤
JP6982290B2 (ja) オンジエキス含有内服用固形医薬製剤
JP6481453B2 (ja) 経口固形製剤
JPWO2004078173A1 (ja) 溶出性の改善された錠剤
JP2017025027A (ja) 医薬組成物、着色抑制方法および着色抑制剤
JP6344678B2 (ja) テルミサルタン含有製剤及びその製造方法
RU2547574C2 (ru) Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления
JP5690972B2 (ja) 酸化チタンの変色が抑制された組成物
WO2013161103A1 (ja) 酸化チタンの変色が抑制された組成物
US20190070167A1 (en) Pitavastatin containing preparation and method for producing same
JPWO2014007065A1 (ja) 固形医薬錠剤およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU