JP6150703B2 - ピタバスタチンカルシウム塩の分解抑制方法 - Google Patents

Description

本発明は、ピタバスタチンカルシウム塩の保存安定性を向上させる方法に関し、詳細には、ピタバスタチンカルシウム塩からの分解生成物である５−ケト体の生成を抑制させる方法に関する。

下式（Ｉ）で示されるピタバスタチンカルシウム塩（以下、「ピタバスタチンカルシウム」と記す場合もある）は、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症治療薬として臨床的に使用されている医薬品である。

ピタバスタチンカルシウムは、コレステロール合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を拮抗的に阻害することにより、肝臓でのコレステロール合成を阻害し、その結果、肝臓のＬＤＬの取り込みを促進することにより血漿総コレステロールを低下させる。また、肝臓での持続的なコレステロール合成阻害により、血液中へのＶＬＤＬ分泌が減少して、血漿トリグリセリドを低下させる。
その効能は、用量依存的であり、スタチン系のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるアトルバスタチン［販売名：リピトール（登録商標）］と同等であるといわれている。

ところで、医薬品の原薬（いわゆる「製剤バルク」）は、不純物を含まないことが要求されており、また、製造直後の高品質な状態を、製剤化に用いられるまでの間、長期間にわたり安定な状態で維持されることが求められている。
ピタバスタチンカルシウムは、長期保存した場合に、次式（ＩＩ）：

で示される５−ケト体が生成することが判明した。
なお、５−ケト体は、曝光下の製剤中においても分解生成することも知られている（例えば、特許文献１）。

ピタバスタチンカルシウム塩については、これまでに幾つかの保存方法に関する技術が提案されているが（例えば、特許文献２）、その方法は、特定のＸ線回折パターンを示す結晶形態のピタバスタチンカルシウム塩について、その水分含量を維持し、当初の特定の結晶形態からアモルファス化したピタバスタチンカルシウム塩の生成を抑制する保存方法であり、５−ケト体の分解生成を抑制するものではない。
また、特定の水分含有量を維持し保存することとされているが、その保存は、例えば、気密条件下に保存とされているものの、気密条件下とされる具体的な保存条件は、一切開示されておらず、いかなる状態で保存するのか判明しない。

本発明者等の検討では、ピタバスタチンカルシウム塩については、通常の医薬品原体の包装形態として用いられている空気を遮断して密閉する密閉包装においても、ピタバスタチンカルシウム塩の安定性を保つことはできず、副生成物としての５−ケト体の分解生成を抑制することはできないものであった。
かかる問題点が存在しながら、これまでにピタバスタチンカルシウム塩の医薬品原体の保存に際し、副生成物としての５−ケト体の分解生成を抑制させるための具体的な貯蔵条件については、何ら検討されていないのが現状であった。

特許第５１６６８７６号掲載公報 特許第５２６７６４３号掲載公報

したがって、本発明は、上記の問題点を解決した、ピタバスタチンカルシウム塩の結晶を長期にわたり安定に保存する方法を提供することを課題とする。

かかる課題を解決するべく本発明者等は、ピタバスタチンカルシウム塩について、特異的結晶形態の維持、水分含量の維持、類縁副生成物の抑制等にかかる安定性を、鋭意検討した。
その結果、ピタバスタチンカルシウム塩から５−ケト体の分解生成は、ピタバスタチンカルシウム塩の酸化によって生起する不純物であることを確認し、かかる酸化による５−ケト体の生成を抑制すること、すなわち、酸素を排除した保存条件下に保存することで、ピタバスタチンカルシウム塩が長期にわたり安定であることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、ピタバスタチンカルシウム塩の結晶を、酸素を排除した条件下に保存することを特徴とする、ピタバスタチンカルシウム塩からの５−ケト体の分解生成を抑制する保存方法である。

より具体的には、本発明は、酸素を排除した条件下が、窒素ガス置換したものであるピタバスタチンカルシウム塩からの５−ケト体の分解生成を抑制する保存方法であり、さらには、酸素を排除した条件下が、空気遮断条件下に脱酸素剤を存在させたものであるピタバスタチンカルシウム塩からの５−ケト体の分解生成を抑制する保存方法である。

本発明が提供するピタバスタチンカルシウム塩から５−ケト体の生成を抑制する保存方法により、医薬品原体とし、製造直後の高品質を長期にわたり安定に保つことができる利点を有している。
したがって、本発明方法により、通常の医薬品原体の包装形態として用いられている空気を遮断して密閉する密閉包装中の酸素を排除するという簡便な方法、例えば、密閉包装内を窒素ガス置換する、或いは脱酸素剤を共存させるという簡便な方法で、安定性が保持されたピタバスタチンカルシウム塩の医薬品バルクを供給できるものであって、その利用性は極めて多大なものである。

試験例１の脱酸素剤を共存させない状態で８週間保存したピタバスタチンカルシウム塩のＨＰＬＣ分析チャート図である。 試験例２の、保存開始直後のピタバスタチンカルシウム塩のＨＰＬＣ分析チャート図である。 試験例２の、脱酸素剤を共存させて８週間保存したピタバスタチンカルシウム塩のＨＰＬＣ分析チャート図である。

ピタバスタチンカルシウム塩については、これまで種々の製造方法が提案されており、また、幾つかの結晶形態のピタバスタチンカルシウム塩も提案されている。
本発明が提供するピタバスタチンカルシウム塩からの５−ケト体の分解生成を抑制する保存方法において、保存対象とされるピタバスタチンカルシウム塩は、これら公知の方法で製造されたピタバスタチンカルシウム塩であり、要するに、ピタバスタチンカルシウム塩から不純物として生成する５−ケト体の分解生成を抑制する限り、特定の水分含量および結晶形態のピタバスタチンカルシウム塩に限定されるものではない。

本発明が提供する方法にあっては、特にその保存条件としては、当医薬品業界で慣用されている、通常の医薬品の包装形態として用いられている、空気を遮断するための密封包装の形態が採用され、その包装内の酸素を排除することで達成することができる。
その包装内の酸素を排除する手段としては、窒素ガス置換をすること、或いは脱酸素剤を共存させ、包装容器内の酸素を排除することで達成することができる。

具体的には、製造直後の高品質のピタバスタチンカルシウム塩をポリエチレン袋に封入し、結束バンド（インシュロックタイ：登録商標）で封をし、アルミ蒸着したポリエチレン製袋体に封入し、ヒートシーラーで密封するか、或いはガラス瓶にて保存する包装形態を採用することができる。
なお、より効果的には、ピタバスタチンカルシウム塩を封入したポリエチレン袋を、更に別のポリエチレン袋に入れ二重とし、その各々の二重のポリエチレン袋を結束バンド（インシュロックタイ：登録商標）で封緘することが、工業的な実際の保存方法として好ましい。
本発明の方法にあっては、この包装形態において、ピタバスタチンカルシウム塩を封入したポリエチレン袋とアルミ蒸着したポリエチレン製袋体を窒素ガス置換するか、またはポリエチレン製袋体内に脱酸素剤を入れ、アルミ蒸着したポリエチレン製袋体をジートシーラーでシールするか、或いはピタバスタチンカルシウム塩を封入したポリエチレン袋を入れたガラス瓶内に窒素置換後、或いは脱酸素剤を入れ、蓋をすることにより行うことができる。

なお、前記封入の程度としては、酸素が透過しない程度に密封することが好ましいものであって、このような封入方法としては、上記したものに限定されず、容器に合わせて適宜選択でき、また、酸素非透過性のプラスチックからなる袋状容器を用いることもできることはいうまでもない。

本発明方法で使用する脱酸素剤としては、一般に用いられている脱酸素剤や、市販の脱酸素剤を適宜用いることもできる。このような脱酸素剤としては、自己反応型であっても水分依存型であってもよく、鉄粉、亜鉛粉、ハイドロサルファイト等を主剤とする無機系の脱酸素剤であってもアスコルビン酸系、多価アルコール系、活性炭系等の有機系の脱酸素剤であってもよい。これらの脱酸素剤の中でも、脱酸素日数が短く、即効性があるものが好ましい。このような脱酸素剤としては、例えば、ファーマキープ（三菱ガス化学（株）製：登録商標）、エージレス（三菱ガス化学（株）製：登録商標）をそのまま、または梱包したものを用いることができる。また、用いる脱酸素剤の質量としては、袋体等の質量、容器の材質や容積等に応じて適宜調整することができる。

例えば、本発明者等の検討によれば、ピタバスタチンカルシウム塩の製剤バルク５００ｇの包装に当たっては、約５６０ｍＬの空気を含んでおり、空気中の酸素濃度は約２０％であるため、酸素量としては約１２０ｍＬが存在する。
したがって、２００ｍＬ程度の酸素吸収能力を有する脱酸素剤が必要であることが判明した。

かかる保存方法により、ピタバスタチンカルシウム塩から副生成物である５−ケト体の分解生成を効率よく抑制することができ、製造直後の高品質のピタバスタチンカルシウム塩を、製剤化まで長期にわたりその安定性を保持することができる。

以下に本発明を具体的試験例、及び実施例により説明をするが、本発明はこれらの例に限定されるものではなく、種々の変形例が可能であって、それらの変形例も本願発明の技術的範囲に包含されるものである。

試験例１：
ピタバスタチンカルシウム塩は、本出願人が提案している特開２０１３−１０３８８４号公報（ピタバスタチンカルシウム塩の工業的製造方法）の実施例に記載の方法で製造したピタバスタチンカルシウム塩の結晶を使用した。
ピタバスタチンカルシウム塩１ｇをポリエチレン袋に入れ、結束バンド（インシュロックタイ）で封をした。
このピタバスタチンカルシウム塩を封入したポリエチレン袋を、アルミ蒸着したポリエチレン袋体に入れ、ヒートシーラーで密封し、４０℃／湿度７５％条件下で、８週間保存した。
保存開始直後、保存開始２、４及び８週間後におけるピタバスタチンカルシウム塩の水分含量の変動、並びに、５−ケト体の分解生成量、類縁物資の生成合計量を、ＨＰＬＣにて測定した。

なお、ＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである。
測定波長：紫外吸光光度計（測定波長：２４５ｎｍ）
濃度：本品１０ｍｇを移動相１０ｍＬに溶解し、試料溶液とした。
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用のオクタデシル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：水４００ｍＬに塩化ナトリウム約０．２９ｇを加え溶解させ、メタノール６００ｍＬを加え、さらに酢酸２ｍＬを加えた液。
流量：０．８７ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
面積測定範囲：８０分間
この条件下において、ピタバスタチンカルシウム塩及び５−ケト体の保持時間は、以下の通りであった。
ピタバスタチンカルシウム塩：保持時間 約１９．５分
５−ケト体：保持時間 約４０分

その結果を下記表１に纏めて示した。なお、検討はピタバスタチンカルシウム塩の製造ロットの異なるもの２ロット（製造ロット１及び２）について行い、それぞれの結果を示している。
また、併せて図１に、製造ロット２についての８週間後のＨＰＬＣ分析チャート図を示した。

保存開始時には、ほとんど微量（0.02〜0.04％）検出するのみであった５−ケト体は、ロットによる差異はあるものの大幅に規格（0.10％以下）を超えることとなった。
したがって、単純に空気のみを遮断するような保存方法では、ピタバスタチンカルシウム塩の安定性は保つことはできないものであることが判明する。
また、図１に示した結果からも、５−ケト体（保持時間：約４０分）のピークが認められている。

試験例２：
ピタバスタチンカルシウム塩は、本出願人が提案している特開２０１３−１０３８８４号公報（ピタバスタチンカルシウム塩の工業的製造方法）の実施例に記載の方法で製造したピタバスタチンカルシウム塩の結晶を使用した。
ピタバスタチンカルシウム塩１ｇをポリエチレン袋に入れ、結束バンド（インシュロックタイ）で封をした。
このピタバスタチンカルシウム塩を封入したポリエチレン袋を、アルミ蒸着したポリエチレン袋体に入れ、脱酸素剤を共存させ、ヒートシーラーで密封した。
また、同様にピタバスタチンカルシウム塩を封入したポリエチレン袋を、脱酸素剤を共存させ、ガラス瓶にて密封した。
なお、両者において、脱酸素剤を共存させないものを、比較例とした。
脱酸素剤は、以下のものである。
脱酸素剤Ｐ：ファーマキープ（三菱ガス化学社製：登録商標）
脱酸素剤Ｅ：エージレス（三菱ガス化学社製：登録商標）

それぞれの包装体を、４０℃／湿度７５％条件下、或いは５０℃／温度調整なしの条件下で８週間保存した。
保存開始直後、保存開始２、４及び８週間後におけるピタバスタチンカルシウム塩からの５−ケト体の分解生成量を、試験例１と同様の条件によるＨＰＬＣにて測定した。
それらの結果を、下記表２〜５に示した。
また、図２に製造ロット２のピタバスタチンカルシウム塩の開始時のＨＰＬＣ分析チャート図を、図３に、脱酸素剤Ｐ（ファーマキープ：登録商標）共存下での保存８週間後のＨＰＬＣ分析チャート図を示した

表２：製剤バルク＋脱酸素剤＋ガラス瓶（４０℃／湿度７５％）

表３：製剤バルク＋脱酸素剤＋ガラス瓶（４０℃／湿度７５％）

表４：製剤バルク＋ポリエチレン袋＋脱酸素剤＋アルミ蒸着袋（４０℃／湿度調整無し）

表５：製剤バルク＋ポリエチレン袋＋脱酸素剤＋アルミ蒸着袋（４０℃／湿度７５％）

上記した表２〜５示した結果から判明するように、脱酸素剤を用いた場合には、初期の２週間で５−ケト体は増加している。これは、脱酸素剤が、袋内の酸素を吸収するまでに時間を要するため、存在する酸素により５−ケト体が分解生起したものと思われる。
しかしながら、その後は、開始時に５−ケト体が微量存在するものも、０．１％程度存在するものも、両者ともに４週間以降では増加を認めていない。
したがって、脱酸素剤を共存させることにより、効果的に５−ケト体の分解生起が抑制されていることが理解される。
また、図２及び３の結果の対比からも、脱酸素剤を共存させることにより、５−ケト体の分解生成が良く抑制されているものであることが判明する。

実施例１：
ピタバスタチンカルシウム塩は、本出願人が提案している特開２０１３−１０３８８４号公報（ピタバスタチンカルシウム塩の工業的製造方法）の実施例に記載の方法で製造したピタバスタチンカルシウム塩の結晶を使用した。
このピタバスタチンカルシウム塩の結晶５００ｇをポリエチレン袋に二重に入れ、各々のポリエチレン袋を結束バンド（インシュロックタイ：登録商標）で縛る。これをアルミ蒸着ポリエチレン袋に入れる。ポリエチレン袋とアルミ蒸着ポリエチレン袋の間にファーマキープＫＨ−５００（三菱ガス化学社製）を一ついれ、ヒートシーラーでシールした。

本発明により、医薬品の原体として提供し得るピタバスタチンカルシウム塩について、その分解物である５−ケト体の生成を抑制することができる簡便で、特異的な保存方法が提供される。
本発明方法は、複雑な操作を必要としないで、医薬品原料となる製造直後の高品質のピタバスタチンカルシウム塩の結晶を製剤化に用いられるまでの間、長期にわたって安定な状態で保存できるものであり、その利点は多大なものである。

Claims (2)

1. ピタバスタチンカルシウム塩の結晶を封入したポリエチレン袋を、更に別のポリエチレン袋に脱酸素剤と共に封入して封緘し、酸素を排除した条件下に保存することを特徴とする、ピタバスタチンカルシウム塩からの５−ケト体の分解生成を抑制する保存方法。
2. ピタバスタチンカルシウム塩の結晶を封入したポリエチレン袋を封入する別のポリエチレン袋が、アルミ蒸着したポリエチレン袋である請求項１に記載のピタバスタチンカルシウム塩からの５−ケト体の分解生成を抑制する保存方法。

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