RU2358727C2 - Стабилизированный фармацевтический препарат, включающий аморфное активное вещество - Google Patents
Стабилизированный фармацевтический препарат, включающий аморфное активное вещество Download PDFInfo
- Publication number
- RU2358727C2 RU2358727C2 RU2005114485/15A RU2005114485A RU2358727C2 RU 2358727 C2 RU2358727 C2 RU 2358727C2 RU 2005114485/15 A RU2005114485/15 A RU 2005114485/15A RU 2005114485 A RU2005114485 A RU 2005114485A RU 2358727 C2 RU2358727 C2 RU 2358727C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gas
- pharmaceutical composition
- atorvastatin calcium
- atmosphere
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 239000011149 active material Substances 0.000 title abstract 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 28
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 64
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 64
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 53
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 17
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 41
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 4
- BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N calcium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound [Ca].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HCPLPXQDAYFYCK-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(phenylcarbamoyl)pyrrol-1-yl]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN1C=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 HCPLPXQDAYFYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической технологии. Фармацевтический препарат для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипемии включает аморфное активное вещество, находящееся в атмосфере инертного газа. Способ стабилизации фармацевтического препарата, включающего фармацевтический состав с аморфным активным веществом, процесс стабилизации фармацевтического состава, включающего аморфное активное вещество, и способ стабилизации аморфного активного вещества. Аморфное активное вещество может представлять собой аморфный аторвастатин кальция. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической технологии, в частности к фармацевтическим препаратам, включающим аморфное активное вещество, например аморфный аторвастатин кальция, предпочтительно применяемое при лечении гиперхолистеринемии и гиперлипемии. Изобретение позволяет технологически простым способом приготовить стабильный фармацевтический препарат, включающий аморфные активные вещества, которые, как известно, нестабильны в кислой среде и чувствительны к нагреванию, свету, влаге и низким значениям рН.
Аторвастатин кальция, (кислая кальциевая соль ((R-(R*,R*))-2(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4((фениламино)карбонил-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты) используют как ингибитор 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы), фермента, участвующего во внутриклеточном синтезе холестерина. Благодаря этому ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы считаются особенно полезными при лечении гиперхолистеринемии и гиперлипемии.
Способы приготовления аторвастатина кальция и ключевые промежуточные соединения этого способа описаны в патентах США №5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5342952 и 5397792.
Аторвастатин кальция может существовать в аморфной форме или в различных кристаллических формах, которые описаны в международных заявках WO 97/3958; WO 97/3959; WO 01/36384; WO 02/41834; WO 02/43732; WO 02/51804; и WO 02/57229. Способ приготовления аморфного аторвастатина кальция описан в международных заявках WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/42209; WO 02/57228; и WO 02/59087.
Хорошо известно, что находящееся в аморфной форме активное вещество лучше растворимо и растворяется быстрее, чем находящееся в кристаллической форме. Преимущество аморфной формы по сравнению с кристаллической особенно очевидно в случае плохо растворимых веществ, таких как аторвастатин кальция, так как в этом случае выше биодоступность активного вещества.
Как известно из патентной и специальной литературы, аторвастатин кальция является нестабильным веществом, которое чувствительно к нагреванию, влажности, свету и низким значениям рН, при которых аторвастатин кальция из формы карбоновой кислоты переходит в форму лактона (US 5686104; Hurley, T.R. et al., Tetrahedron (1993), 49, cc.1979-1984). До сих пор проблему нестабильности аторвастатина кальция решали путем добавления к фармацевтическому препарату наполнителей для стабилизации аторвастатина кальция, в особенности, учитывая возможность перехода в форму лактона, путем добавления к фармацевтической композиции щелочных или буферных агентов (WO 00/35425; WO 94/16603). Известна процедура стабилизации активного вещества, при которой на финальной стадии синтеза добавляют щелочное соединение или буферный раствор для того, чтобы получить щелочное стабилизированное соединение, как это описано в международной заявке WO 01/93860.
Использование фармацевтического препарата, включающего аморфный аторвастатин кальция как активное вещество, обладает преимуществом перед фармацевтическим препаратом, включающим кристаллическое вещество, так как аморфное вещество лучше и быстрее растворяется, что является важным фактором биодоступности активного вещества в организме. Хорошо известно, что стабильность активного вещества зависит от полиморфной формы, в которой оно существует, и что аморфная форма менее стабильна чем кристаллическая, что указывает на то, что аморфная форма по сравнению с кристаллической еще более чувствительна к нагреванию, свету, влаге и низким значениям рН. Все эти факторы очень важны для стабильности фармацевтического препарата, включающего аморфное вещество. Примеси, возникающие при разложении активного вещества, снижают терапевтический эффект активного вещества и оказывают нежелательный эффект, дополнительно отягощая организм ненужными продуктами разложения. До настоящего момента не было описано приемлемой и пригодной для использования фармацевтической композиции, содержащей аморфный аторвастатин кальция.
Поэтому по-прежнему существует необходимость в стабильной фармацевтической композиции, содержащей аторвастатин кальция. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, включающему аморфный аторвастатин кальция, обладающему высокой биодоступностью и полученному простым и экономически приемлемым способом, а также к способу стабилизации фармацевтического препарата и применению этого препарата для получения лекарственного средства для лечения гиперхолистеринемии и гиперлипемии. Эти объекты изобретения охарактеризованы в независимых пунктах формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления изобретения определены в зависимых пунктах формулы изобретения.
В предпочтительном варианте фармацевтический препарат представляет собой фармацевтический состав с аморфным активным веществом, находящимся в атмосфере инертного газа, причем состав предпочтительно находится в практически непроницаемой для газообмена оболочке, в которой может содержаться инертный газ. Состав может находиться в непроницаемой для газообмена упаковке, предпочтительно выбранной из перечисленных ниже вариантов: блистер Al/Al; слоистый блистер из A1-полихлоро-3-фторэтилен гомополимера/ПВХ; или флакон. Инертный газ предпочтительно представляет собой азот или аргон. В препарате согласно изобретению фармацевтический состав приготавливают в форме таблеток, фармацевтических рецептур для орального приема, капсул, пилюль или гранул. Аморфным активным веществом предпочтительно является аторвастатин кальция.
В предпочтительном варианте осуществления предложенного способа упаковки фармацевтического состава с аморфным активным веществом упаковка в непроницаемую для газообмена упаковку или оболочку происходит в описанной выше атмосфере инертного газа.
В предпочтительном варианте осуществления предложенных способов стабилизации активного аморфного вещества фармацевтический состав, включающий активное аморфное вещество и фармацевтически приемлемые наполнители, предпочтительно хранят в атмосфере инертного газа в описанных выше упаковке или оболочке, причем непроницаемая для газообмена упаковка может представлять собой непроницаемый для газообмена пластиковый пакет.
Авторами изобретения было обнаружено, что стабильность аморфного аторвастатина кальция зависит от содержания в окружающей среде кислорода. Существует линейная зависимость между количеством продуктов разложения и содержанием кислорода в среде. Если в заданных температурных условиях половину кислорода в окружающей атмосфере заменить инертным газом, увеличение количества продуктов распада за определенный промежуток времени снижается наполовину. Если аморфный аторвастатин кальция сохранять при определенной температуре в атмосфере с минимальным содержанием кислорода, по прошествии заданного периода времени количество продуктов распада будет меньше или равно их количеству при хранении кристаллического аторвастатина кальция в воздушной среде.
В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения, приготавливают стабильный фармацевтический препарат, включающий аморфное вещество в качестве активного вещества, которое, как известно из литературы, менее стабильно, чем кристаллическая форма, например аморфный аторвастатин кальция. В этом варианте осуществления изобретения фармацевтический состав упакован в непроницаемую для газообмена упаковку или оболочку в атмосфере инертного газа, включающего активное вещество.
Способ повышения стабильности фармацевтического препарата включает в себя сохранение аморфного аторвастатина кальция в атмосфере инертного газа во время процедуры упаковки фармацевтического препарата в непроницаемую для газообмена упаковку или оболочку, например такие, как блистер Al/Al, слоистый блистер из Al/полихлоро-3-фторэтилен гомополимера/ПВХ или флаконы. Способ, представленный в настоящем изобретении, обладает преимуществом перед ранее известными способами увеличения стабильности аморфного активного вещества, так как этот способ является технологически простым и экономически выгодным. Стабилизированный фармацевтический препарат согласно изобретению, включающий, например, аморфный аторвастатин кальция, не отягощает организм дополнительными соединениями. Дополнительное преимущество представленного в настоящем изобретении способа стабилизации фармацевтического продукта заключается в том, что приобретенная стабильность фармацевтического препарата выше, чем у препаратов, включающих кристаллический аторвастатин кальция.
Предложенный в настоящем изобретении фармацевтический препарат представляет собой фармацевтический состав, включающий, например, аморфный аторвастатин кальция в качестве активного вещества, а также фармацевтически приемлемые наполнители. Фармацевтический состав может находиться в любой форме, подходящей для хранения в непроницаемой для газообмена упаковке, например в форме таблеток, фармацевтических рецептур для орального приема, капсул, пилюль, или гранул и т.д. Для создания атмосферы инертного газа при процедуре упаковки предпочтительно используется азот или аргон, особенно предпочтительно используется азот.
Представленный в изобретении стабильный фармацевтический продукт может быть использован при лечении гиперхолестеринемии и гиперлипемии.
Еще одна задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в том, чтобы обеспечить способ приготовления стабильного фармацевтического препарата, включающего аторвастатин кальция в качестве активного вещества, а также фармацевтически приемлемые наполнители. Эта задача решена путем хранения фармацевтического состава в инертной атмосфере, благодаря чему достигается стабильность, которая равна или превышает стабильность фармацевтического состава, включающего кристаллическое активное вещество. Способ увеличения стабильности фармацевтического состава, включающего аморфный аторвастатин кальция, путем хранения фармацевтическогг состава в инертной атмосфере обладает преимуществом по сравнению с ранее известными способами увеличения стабильности аморфного активного вещества, так как этот способ является технологически простым и экономически выгодным. Стабилизированный фармацевтический препарат согласно изобретению, содержащий, например, аморфный аторвастатин кальция, не отягощает организм дополнительными соединениями. Фраза “инертная атмосфера” означает атмосферу с минимальным содержанием кислорода.
Анализируя количество продуктов распада в фармацевтическом составе, включающем аморфный аторвастатин кальция, авторы изобретения обнаружили, что количество продуктов распада в аморфном веществе сильно возрастает при хранении на воздухе. Авторы также обнаружили, что стабильность фармацевтического состава значительно улучшается, если фармацевтический состав хранится в атмосфере с минимальным содержанием кислорода. Если фармацевтический состав, включающий аморфный аторвастатин кальция, хранится при заданной температуре в атмосфере с минимальным содержанием кислорода, по прошествии определенного периода времени количество продуктов распада меньше или равно их количеству при хранении кристаллического аторвастатина кальция в воздушной атмосфере.
Предложенный в настоящем изобретении фармацевтический состав предпочтительно содержит аморфный аторвастатин кальция в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемые наполнители. Фармацевтический состав может находиться в любой используемой в фармацевтической промышленности форме, например в форме таблеток, фармацевтических составов для орального приема, капсул, пилюль, гранул и т.д. Для сохранения инертной атмосферы можно использовать азот или аргон, причем особенно предпочтителен азот. Фармацевтический состав можно сохранять в инертной атмосфере в блистере Al/Al, слоистом блистере из Al/полихлоро-3-фторэтилен гомополимер/ПВХ или во флаконах.
Представленный в настоящем изобретении фармацевтический состав рецептуры предпочтительно применяется при лечении гиперхолистеринемии и гиперлипемии.
Еще одна задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в улучшении стабильности активного вещества, аморфного аторвастатина кальция. Эта задача решена путем сохранения активного вещества в инертной атмосфере, что можно считать чрезвычайно простым решением как с технологической, так и с экономической точки зрения. Стабильность аморфного активного вещества, сохраняемого таким образом, эквивалентна стабильности кристаллического аторвастатина кальция. Активное вещество сохраняется в практически непроницаемой для газообмена упаковке или оболочке, такой, как, например, металлические емкости, стеклянные емкости, газопроницаемые пластиковые пакеты или контейнеры. В качестве инертного газа для сохранения инертной атмосферы можно использовать азот или аргон, особенно предпочтителен азот.
Аморфное активное вещество согласно изобретению можно использовать при производстве лекарственных средств для лечения гиперхолистеринемии и гиперлипемии.
Представленные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его объем.
Пример 1
Образцы, в каждом из которых содержалось по 100 мг кристаллического и аморфного аторвастатина кальция, были перенесены в 10-мл флаконы, запечатанные резиновой пробкой, в атмосфере с различным содержанием кислорода в составе воздуха. В качестве инертного газа использовали азот с чистотой в 99 об.%. Образцы хранили при температуре 80°С в течение 6 дней и затем определяли количество примесей с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Содержание кислорода в флаконах было определено с помощью газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектором (GC/MS).
Продукты распада были определены с помощью газового хроматографа модели HP 1100 производства Agilent Technologies (Waldbronn, Германия). Хроматограммы были зарегистрированы с помощью UV-детектора на частоте 250 нм. Использовали колонку Chromolit Performance RP-18e 10×4,6 мм (Merck, Darmstadt, Германия) с градиентом мобильной фазы А: 20 мМ ацетат аммония рН 4,0, 5 об.% тетрагидрофуран, 25 об.% ацетонитрил и градиентом мобильной фазы Б: 20 мМ ацетат аммония рН 4,0, 5 об.% тетрагидрофуран и 70 об.% ацетонитрил. Состав мобильной фазы был установлен с начала анализа и до момента времени, равного 2 мин, как 25% мобильной фазы А (75% мобильной фазы Б), с момента времени, равного 2 минутам, до момента времени, равного 4,7 мин, состав мобильной фазы линейно изменялся до 100% мобильной фазы Б и сохранялся таким до окончания анализа, соответствующего моменту времени, равному 5,5 мин. Скорость потока мобильной фазы составляла 7 мл/мин. В описанных выше условиях время удерживания аторвастатина кальция составил приблизительно 1,4 мин. Пробы аторвастатина кальция растворяли в растворителе, представляющем собой 200 мМ Tris pH 7, 40 об.% ацетонитрила, в концентрации 0,5 мг/мл.
Ниже описан аналитический метод определения количества кислорода во флаконах и блистерах.
Анализ был выполнен на газовом хроматографе Varian (Walnut Creek, Германия) модели Varian 3400 и масс-спектрометрическом детекторе Finnigan (San Jose, США) модели SSQ 700. Была использована капиллярная колонка PLOT Coating Molsieve 5A длиной 25 м с внутренним диаметром 0,32 мм (Variana). Температура колонки составляла 50°С, температура инжектора 150°С, температура соединения в масс-спектрометрическом детекторе составляла 150°С. Скорость потока составляла 2 мл гелия в минуту. Был установлен раздельный режим закачивания с отношением 1:100. Масс-спектрометрический детектор действовал путем ионизации электронами с энергией 70 эВ с диапазоном от 20 до 60 единиц массы в течение 0,3 секунды.
Флаконы и блистеры были помещены в камеру с атмосферой аргона. Пробы газа объемом 50 мкл отбирали методом инъекции газа и немедленно анализировали. Атмосфера аргона позволяла предотвратить загрязнение проб кислородом во время отбора.
С помощью газового детектора был обнаружен сигнал молекулярного иона кислорода 32 m/z с задержкой примерно 1,9 мин и сигналом молекулярного иона азота 28 m/z с задержкой примерно 3,1 мин. В результате было рассчитано содержание кислорода по отношению к общему количеству кислорода и азота.
| Таблица 1: Увеличение количества продуктов распада в веществах, хранившихся в неблагоприятных условиях (6 дней при 80°С), по отношению к начальному активному веществу. |
||
| Содержание кислорода в атмосфере, % | Кристаллический аторвастатин кальция Увеличение количества продуктов распада в % по отношению к начальному активному веществу | Аморфный аторвастатин кальция Увеличение количества продуктов распада в % по отношению к начальному активному веществу |
| 0,6 | 0 | 0 |
| 2,8 | 0 | 0,13 |
| 12,2 | 0,02 | 0,49 |
| 21,3 | 0,05 | 0,89 |
Результаты анализа количества продуктов распада в кристаллическом и аморфном аторвастатине кальция при различном содержании кислорода в атмосфере показали, что при минимальном содержании кислорода количество продуктов распада одинаково в обоих активных веществах, что говорит о том, что стабильность аморфного аторвастатина кальция в инертной атмосфере равна стабильности кристаллического аторвастатина кальция. Измерения также показали, что процедура хранения аморфного аторвастатина кальция в инертной атмосфере улучшает стабильность аморфного вещества, но никак не влияет на стабильность кристаллического аторвастатина кальция.
Пример 2
Таблетки, содержащие 10 мг аморфного аторвастатина кальция, который не был предварительно стабилизирован хранением в инертной атмосфере, а также фармацевтически приемлемые наполнители (микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, карбоксиметилцеллюлозу с поперечными связями, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлозу, оксид магния) хранили в 10 мл стеклянных флаконах, запечатанных резиновыми пробками, в нормальной (воздушной) атмосфере, и в атмосфере с различным содержанием кислорода, который был замещен инертным газом. В качестве инертного газа использовали азот с чистотой 99 об.%, для сравнения таблетки хранили в 10 мл, закрытых резиновой пробкой, флаконах с нормальной атмосферой (воздухом). В каждом флаконе находилась одна таблетка. Флаконы помещали в сушильный шкаф на шесть дней в неблагоприятные условия при температуре 80°С.
Образцы для определения количества продуктов распада готовили путем добавления к таблетке, находящейся в подходящем контейнере, 10 мл растворителя, затем таблетку растворяли с помощью ультразвука в ультразвуковой ванне в течение 10 минут. Таблетка распадалась и получившуюся в результате суспензию фильтровали через инжекторный фильтр PTFE 0,45 мкм. Очищенный раствор анализировали по методике, описанной в примере 1.
| Таблица 2 | |
| Увеличение количества продуктов распада по сравнению с начальным активным веществом - аморфным аторвастатином кальция в таблетках, хранившимся в неблагоприятных условиях (6 дней при температуре 80°С). | |
| Таблетку хранили в атмосфере с содержанием в ней кислорода, % | Увеличение количества продуктов распада в % по отношению к начальному активному веществу |
| 21,0 | 3,11 |
| 12,4 | 0,94 |
| 0,4 | 0,01 |
| Таблица 3 | |
| Увеличение количества продуктов распада по сравнению с начальным активным веществом - кристаллическим аторвастатином кальция в таблетках, хранившимся в неблагоприятных условиях (6 дней при температуре 80°С). | |
| Таблетку хранили в атмосфере с содержанием в ней кислорода, % | Увеличение количества продуктов распада в % по отношению к начальному активному веществу |
| 21,2 | 0,30 |
Результаты анализа количества продуктов распада в фармацевтическом составе, включающем аморфный аторвастатин кальция, хранившийся в атмосфере с различным содержанием кислорода, свидетельствуют о том, что при минимальном содержании кислорода увеличение количества продуктов находится в пределах ошибки измерения. Стабильность фармацевтического состава, включающего аморфный аторвастатин кальция, при хранении в инертной атмосфере выше, чем стабильность фармацевтического состава, включающего кристаллический аторвастатин кальция, при хранении в нормальной атмосфере. Напротив, при хранении фармацевтической рецептуры, включающей аморфный аторвастатин кальция, в нормальной атмосфере стабильность активного вещества значительно ниже, так как увеличение количества продуктов распада составляет только 3% по сравнению с первоначальным значением для аморфного вещества аторвастатина кальция. Интересно, что уже при замещении половины кислорода инертным газом, это увеличение падает на две трети по сравнению с значениями, полученными для хранящихся на воздухе фармацевтической рецептурой.
Пример 3
Таблетки, содержащие 20 мг аморфного аторвастатина кальция, не стабилизированного предварительным хранением в инертной атмосфере, и фармацевтически приемлемые наполнители (микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, карбоксиметилцеллюлозу с поперечными связями, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлозу, оксид магния были упакованы в блистеры с алюминиевой фольгой) с помощью промышленной упаковочной блистерной машины. Первую партию таблеток упаковали в нормальной атмосфере (на воздухе). Вторую партию, перед тем как запечатать блистер алюминиевой фольгой, поместили в атмосферу технического аргона, 99 об.%. Для сравнения таблетки, содержащие 10 мг кристаллического аторвастатина кальция, хранили в нормальной атмосфере в 10 мл флаконах. Содержание кислорода в атмосфере аргона в блистере было определено с помощью газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектором (GS/MS). Было проведено тестирование в неблагоприятных условиях: блистеры хранили в течение шести дней при температуре 80°С. Для сравнения были использованы таблетки, содержащие 10 мг кристаллического аторвастатина кальция, которые хранили в блистерах в нормальной (воздушной) атмосфере в таких же неблагоприятных условиях. Разница в содержании примесей аторвастатина кальция в блистерах была определена с помощью метода, описанного в примере 2.
| Таблица 4 | |||
| Увеличение количества продуктов разложения по сравнению с начальным активным веществом - аморфным или кристаллическим аторвастатином кальция в таблетках, в зависимости от содержания кислорода в окружающей атмосфере во время упаковки. | |||
| Аморфный аторвастатин кальция | Кристаллический аторвастатин кальция | ||
| Проба | Содержание кислорода в атмосфере, % | Увеличение количества продуктов распада в % по отношению к начальному активному веществу | Увеличение количества продуктов распада в % по отношению к начальному активному веществу |
| Нормальная атмосфера (воздух) | |||
| Таблетка 1 | 21,0 | 0,91 | 0,13 |
| Таблетка 2 | 21,0 | 0,87 | 0,15 |
| Таблетка 3 | 21,0 | 0,95 | 0,12 |
| Атмосфера инертного газа | |||
| Таблетка 1 | 2,4 | 0,01 | |
| Таблетка 2 | 2,3 | 0,02 | |
| Таблетка 3 | 2,1 | 0,03 | |
Данные по количеству продуктов разложения в фармацевтических препаратах, содержащих аморфный аторвастатин кальция, полученные в случае, когда фармацевтический состав был упакован в блистеры в атмосфере инертного газа, показывают, что увеличение количества продуктов разложения в аморфном активном веществе в неблагоприятных условиях находится в пределах ошибки измерения, что говорит о том, что соответствующие аморфное вещество, фармацевтический состав и фармацевтический препарат, содержащие аморфное вещество, стабильны при длительном хранении, если их упаковка в блистеры происходила в атмосфере инертного газа. Результаты, кроме того, показывают, что способ стабилизации фармацевтических препаратов, включающих аморфный аторвастатин кальция, включающий стадию упаковки фармацевтического состава в блистеры в атмосфере инертного газа, дает лучшие результаты в отношении стабильности, нежели фармацевтические препараты, содержащие кристаллический аторвастатин кальция и упакованные в воздушной атмосфере.
Claims (25)
1. Фармацевтический препарат для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипемии, включающий фармацевтический состав с аморфным аторвастатином кальция, находящимся в атмосфере инертного газа.
2. Фармацевтический препарат по п.1, в котором состав находится в практически непроницаемой для газообмена оболочке.
3. Фармацевтический препарат по п.2, в оболочке которого содержится инертный газ.
4. Фармацевтический препарат по п.1, в котором состав находится в практически непроницаемой для газообмена упаковке.
5. Фармацевтический препарат по п.4, в котором упаковку выбирают из блистера Al/Al, слоистого блистера из Al-полихлоро-3-фторэтилен гомополимера/ПВХ и флакона.
6. Фармацевтический препарат по п.1, в котором инертный газ представляет собой азот или аргон.
7. Фармацевтический препарат по п.1, в котором фармацевтический состав приготовлен в виде таблеток, фармацевтических составов для орального приема, капсул, пилюль или гранул.
8. Способ упаковки фармацевтического состава с аморфным аторвастатином кальция в непроницаемую для газообмена упаковку, в котором процедура упаковки происходит в атмосфере инертного газа.
9. Способ по п.8, в котором инертный газ содержится в оболочке.
10. Способ по п.8, в котором непроницаемую для газообмена упаковку выбирают из блистера Al/Al, слоистого блистера из Al-полихлоро-3-фторэтилен гомополимера/ПВХ, или флакона.
11. Способ по п.8, в котором инертный газ представляет собой азот или аргон.
12. Способ по п.8, в котором фармацевтический состав приготовлен в виде таблеток, фармацевтических составов для орального приема, капсул, пилюль или гранул.
13. Способ стабилизации фармацевтического состава, включающего аморфный аторвастатин кальция и фармацевтически приемлемые наполнители, в котором фармацевтический состав хранится в инертной атмосфере.
14. Способ по п.13, в котором инертная атмосфера представляет собой азот или аргон.
15. Способ по п.13, в котором фармацевтический состав находится в практически непроницаемой для газообмена оболочке.
16. Способ по п.15, в котором в оболочке содержится инертный газ.
17. Способ по п.13, в котором фармацевтический состав упакован в практически непроницаемую для газообмена упаковку, которую выбирают из блистера Al/Al, слоистого блистера из Al-полихлоро-3-фторэтилен гомополимера/ПВХ, или флакона.
18. Способ по п.13, в котором фармацевтический состав приготовлен в виде таблеток, фармакологических рецептур для орального приема, капсул, пилюль или гранул.
19. Способ стабилизации аморфного аторвастатина кальция, в котором аморфный аторвастатин кальция хранится в атмосфере инертного газа.
20. Способ по п.19, в котором газ, используемый для создания инертной атмосферы, представляет собой азот или аргон.
21. Способ по п.19, в котором фармацевтический состав находится в практически непроницаемой для газообмена оболочке.
22. Способ по п.21, в котором в оболочке содержится инертный газ.
23. Способ по п.19, в котором аторвастатин кальция упакован в практически непроницаемую для газообмена упаковку, выбранную из металлического контейнера, стеклянного контейнера, газонепроницаемого пластикового пакета или газонепроницаемого пластикового контейнера.
24. Способ по п.23, в котором непроницаемая для газообмена упаковка представляет собой газонепроницаемый пластиковый пакет.
25. Применение фармацевтического препарата по пп.1-7 для получения лекарственного средства для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипемии.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SIP200200244 | 2002-10-11 | ||
| SI200200244A SI21302A (sl) | 2002-10-11 | 2002-10-11 | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005114485A RU2005114485A (ru) | 2006-01-27 |
| RU2358727C2 true RU2358727C2 (ru) | 2009-06-20 |
Family
ID=32091984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005114485/15A RU2358727C2 (ru) | 2002-10-11 | 2003-10-10 | Стабилизированный фармацевтический препарат, включающий аморфное активное вещество |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040077708A1 (ru) |
| EP (1) | EP1608362B1 (ru) |
| CN (1) | CN100372529C (ru) |
| AR (1) | AR041588A1 (ru) |
| AT (2) | ATE354362T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003280361B2 (ru) |
| CY (1) | CY1106608T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ17610U1 (ru) |
| DE (2) | DE20321455U1 (ru) |
| DK (2) | DK1608362T3 (ru) |
| ES (1) | ES2285205T3 (ru) |
| FI (1) | FI7617U1 (ru) |
| ME (1) | ME00514B (ru) |
| PT (1) | PT1608362E (ru) |
| RS (1) | RS51819B (ru) |
| RU (1) | RU2358727C2 (ru) |
| SI (2) | SI21302A (ru) |
| SK (1) | SK5233Y1 (ru) |
| TW (1) | TWI320709B (ru) |
| UA (1) | UA85544C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004032920A1 (ru) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| AU2002351271A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Nektar Therapeutics | Capsule package with moisture barrier |
| PL379195A1 (pl) * | 2003-08-05 | 2006-07-24 | Zentiva, A.S. | Sposoby stabilizacji atorwastatyny |
| WO2005092852A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2573969C (en) * | 2004-07-16 | 2014-02-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| KR20070106680A (ko) * | 2004-09-30 | 2007-11-05 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 비정질 아토르바스타틴 칼슘 |
| JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
| TWI318571B (en) * | 2005-06-10 | 2009-12-21 | Lilly Co Eli | Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| US20090247603A1 (en) | 2005-12-23 | 2009-10-01 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
| EP1810667A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| GB2450117A (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-17 | Reckitt Benckiser Healthcare | A water- and oxygen-occlusive blister tablet pack |
| JP2010534644A (ja) * | 2007-07-27 | 2010-11-11 | シプラ・リミテッド | 医薬組成物およびその製造方法 |
| US20090071855A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Bahuguna Sumit | Packaging for amorphous statins and compositions thereof |
| EP2127628A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Unit dose pack |
| KR20120128599A (ko) | 2009-12-25 | 2012-11-27 | 사와이세이야쿠 가부시키가이샤 | 아트로바스타틴 함유 피복 제제 |
| WO2013072770A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride |
| CN102525942A (zh) * | 2012-01-05 | 2012-07-04 | 金陵药业股份有限公司 | 一种阿托伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法 |
| US10874624B2 (en) * | 2015-02-03 | 2020-12-29 | Kadmon Pharmaceuticals, Llc | Stable trientine formulations |
| US10905113B2 (en) | 2015-11-12 | 2021-02-02 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and method for storing liquid biospecimens |
| EP3184103A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof |
| US11968975B2 (en) | 2019-04-30 | 2024-04-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for storing liquid biospecimens |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2194418B2 (ru) * | 1971-08-02 | 1977-01-28 | Sada Pietro | |
| DE2625164A1 (de) * | 1976-06-04 | 1977-12-15 | Goedecke Ag | Fluessige oder halbfeste arzneiformen oder kosmetische zubereitungen |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| CA2201354A1 (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Becton, Dickinson And Company | Method for forming and packaging iontophoretic drug delivery patches and the like to increase stability and shelf-life |
| GB9425783D0 (en) * | 1994-12-21 | 1995-02-22 | Ethical Pharma Ltd | Packaging of patches |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| SG125044A1 (en) * | 1996-10-14 | 2006-09-29 | Mitsubishi Gas Chemical Co | Oxygen absorption composition |
| US6155454A (en) * | 1997-05-03 | 2000-12-05 | Donald C. George | Pill dispenser employing a sealed pill carrier and integrated dispensing plungers |
| US6407278B2 (en) * | 1998-11-16 | 2002-06-18 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same |
| US6375956B1 (en) * | 1999-07-22 | 2002-04-23 | Drugtech Corporation | Strip pack |
| DE60041281D1 (de) * | 2000-06-09 | 2009-02-12 | Lek Pharmaceuticals | Stabilisiertes arzneimittel und arzneizubereitung |
| US6293393B1 (en) * | 2000-07-18 | 2001-09-25 | Sdk Co., Inc. | Apparatus and methods for packaging and distributing combinations of foods and beverages |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| EP1241110A1 (en) | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs |
-
2002
- 2002-10-11 SI SI200200244A patent/SI21302A/sl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-07 TW TW092127769A patent/TWI320709B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-10 ME MEP-2008-842A patent/ME00514B/me unknown
- 2003-10-10 DK DK03770970T patent/DK1608362T3/da active
- 2003-10-10 EP EP03770970A patent/EP1608362B1/en not_active Revoked
- 2003-10-10 DE DE20321455U patent/DE20321455U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 UA UAA200504398A patent/UA85544C2/ru unknown
- 2003-10-10 DE DE60312049T patent/DE60312049T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 ES ES03770970T patent/ES2285205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 CZ CZ200718450U patent/CZ17610U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2003-10-10 US US10/683,683 patent/US20040077708A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-10 AU AU2003280361A patent/AU2003280361B2/en not_active Expired
- 2003-10-10 AR ARP030103710A patent/AR041588A1/es unknown
- 2003-10-10 SI SI200330805T patent/SI1608362T1/sl unknown
- 2003-10-10 RS YU20050273A patent/RS51819B/sr unknown
- 2003-10-10 AT AT03770970T patent/ATE354362T1/de active
- 2003-10-10 PT PT03770970T patent/PT1608362E/pt unknown
- 2003-10-10 SK SK5006-2007U patent/SK5233Y1/sk unknown
- 2003-10-10 RU RU2005114485/15A patent/RU2358727C2/ru active
- 2003-10-10 CN CNB2003801009910A patent/CN100372529C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 WO PCT/EP2003/011265 patent/WO2004032920A1/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-01-25 DK DK200700025U patent/DK200700025U4/da not_active IP Right Cessation
- 2007-01-26 FI FI20070036U patent/FI7617U1/fi not_active IP Right Cessation
- 2007-02-20 AT AT0010907U patent/AT10424U1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-05-21 CY CY20071100681T patent/CY1106608T1/el unknown
- 2007-10-24 US US11/923,059 patent/US20090012150A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Von Rudolf VOIGT. Pharmazeutishe Technologie. 2000, Stuttgart. Deutscher Apotheker Verlag, p.142, 143, 477, 492, 493, 543. Herbert A. LIEBERMAN, Leon LACHMAN. Pharmaceutical dosage forms. New York. MARCEL DEKKER, INC. 1980, vol.1, p.38. «Промышленная технология лекарств» под ред. В.И.Чуешова. - Харьков: УкрФА, 1999, том 2, с.524-525. A.T.FLORENCE, D.ATTWOOD Physicochemical principles of pharmacy. Third edition, Pharmaceutical press, 1998, p.103, part.4.1.2, p.105, lines 1-2;. JAVERNIK S. Oxidation of lovastatin in the solid state and its stabilization with natural antioxidants. Pharmazie, 2001, vol.56, №9, p.738-740. KURT H.B. et al. Lehrbuch der Pharmazeutishe Technologie. 2002, Stuttgart, "Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH", p.216, 458. JAVERNIK S. Oxidation of lovastatin in the solid state and its stabilization with natural antioxidants. Pharmazie, 2001, vol.56, №9, p.738-740. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2358727C2 (ru) | Стабилизированный фармацевтический препарат, включающий аморфное активное вещество | |
| EP1795197B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic | |
| US20100179184A1 (en) | Article of manufacture for prasugrel | |
| HRP20060089A2 (en) | Method for the stabilization of atorvastatin | |
| KR20180033247A (ko) | 즉시 사용 가능한 보르테조밉 용액 | |
| KR20180033544A (ko) | 보르테조밉 에스테르 용액의 제조 방법 | |
| EA014936B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный аторвастатин | |
| EP1296672A1 (en) | Stable pharmaceutical product and formulation | |
| JP2006045218A (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
| JP2023070196A (ja) | ビソプロロールフマル酸塩含有経口固形製剤の類縁物質増加を抑制する包装体 | |
| EA007650B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановую кислоту | |
| JP2004073377A (ja) | 固形医薬組成物中の有効成分の安定化方法 | |
| JP2016079120A (ja) | 包装により安定性が改善されたオランザピン製剤 | |
| CZ13674U1 (cs) | Stabilizované balení atorvastatinu |