PT1608362E - Preparação farmacêutica estabilizada incluindo uma substância activa amorfa - Google Patents
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Description
ΡΕ1608362 1 DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA ESTABILIZADA INCLUINDO UMA SUBSTÂNCIA ACTIVA AMORFA" A presente invenção pertence ao campo da tecnologia farmacêutica e refere-se a preparações farmacêuticas incluindo substâncias activas amorfas, e.g., atorvastatina cálcica amorfa, preferivelmente útil para o tratamento de hipercolesterolémia e hiperlipidémia. A invenção permite a preparação de uma preparação farmacêutica estável incluindo substâncias activas amorfas, conhecidas por serem instáveis em meio ácido e susceptivel ao calor, luz, humidade e baixo pH, por um meio tecnologicamente simples. A atorvastatina cálcica, sal hemi-cálcico do ácido ((R-(R*,R*))-2(4-fluorofenil)-b,d-di-hidroxi-5-(1-metil etil)-3-fenil-4((fenilamina)carbonil)-lH-pirrole-1-heptanóico é útil como um inibidor da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductase (HMG-Co A reductase), um enzima envolvido na síntese intracelular do colesterol. Assim, os inibidores do enzima HMG-CoA reductase são considerados especialmente úteis no tratamento da hipercolesterolémia e hiperlipidémia.
Os processos para a preparação da atorvastatina cálcica e seus intermediários chave estão descritos nas 2 ΡΕ1608362
Patentes dos Estados Unidos Números 5.003.080; 5.097.045; 5.103.024; 5.124.482; 5.149.837; 5.155.251; 5.216.174; 5.245.047; 5.248.793; 5.280.126; 5.342.952 e 5.397.792. A atorvastatina cálcica pode existir numa forma amorfa ou em diferentes formas cristalinas as quais estão apresentadas nos pedidos de patente WO 97/3958; WO 97/3959; WO 01/36384; WO 02/41834; WO 02/43732; WO 02/51804 e WO 02/57229. Os processos para a preparação de atorvastatina cálcica amorfa estão descritos nos pedidos de patente WO 97/3960; WO 00/7116; WO 01/28999; WO 01/42209; WO 02/57228 e WO 02/59087. É bem conhecido que substâncias activas numa forma amorfa são mais solúveis e dissolvem-se mais rapidamente, respectivamente do que numa forma cristalina. A vantagem de uma substância activa amorfa sobre uma forma cristalina é particularmente evidente no caso de substâncias menos solúveis como sejam, por exemplo, atorvastatina cálcica, tendo uma melhor bio-disponibilidade da substância activa. E conhecido de patentes e literatura relevante que a atorvastatina cálcica é uma substância instável, a qual é susceptível ao calor, luz, humidade e baixo pH, no qual a atorvastatina cálcica é convertida da forma de ácido carboxílico para a forma de lactona (US 5.686.104; Hurley, T.R. et al. Tetrahedron (1993), 4_9, 1979-1984). O problema da instabilidade da atorvastatina cálcica tem sido resol- 3 ΡΕ1608362 vido até agora pela adição de excipientes a uma formulação farmacêutica para a estabilização da atorvastatina cálcica, especialmente tendo em vista a conversão para a forma de lactona, pela adição de um agente basificante ou tamponante a uma composição farmacêutica (WO 00/35425; WO 94/16603) . É conhecido um procedimento para a estabilização de uma substância activa, em que na fase final da síntese é adicionada uma substância alcalina ou uma solução tampão para preparar uma substância alcalina estabilizada como descrito na aplicação de patente WO 01/93860. A utilização de uma formulação farmacêutica incluindo atorvastatina cálcica amorfa como a substância activa é vantajosa relativamente a uma formulação farmacêutica incluindo uma substância cristalina porque a substância amorfa dissolve-se melhor e mais depressa, o que é um factor importante para a bio-disponibilidade da substância activa no corpo. É bem conhecido que a estabilidade de uma substância activa depende de uma forma poli-morfa na qual ela existe e que uma forma amorfa é menos estável do que uma forma cristalina indicando que uma forma amorfa comparada com uma forma cristalina é ainda mais susceptível ao calor, luz, humidade e baixo pH. Todos estes factores são de importância chave para a estabilidade de uma formulação farmacêutica incluindo uma substância amorfa. Impurezas geradas na degradação de uma substância activa reduzem o efeito terapêutico de uma substância activa e adicionalmente sobrecarregam desnecessariamente o corpo com produtos de degradação desnecessários. Até À 4 ΡΕ1608362 data, ainda não está descrita uma preparação farmacêutica apropriada e útil contendo atorvastatina cálcica amorfa.
Existe, portanto, uma constante necessidade de uma formulação farmacêutica estável incluindo atorvastatina cálcica amorfa. O objecto da presente invenção é uma preparação farmacêutica incluindo a substância amorfa atorvastatina cálcica tendo uma boa bio-disponibilidade e sendo preparada de acordo com um processo que é simples e economicamente conveniente, um método de estabilização da preparação farmacêutica e a utilização desta preparação para a preparação de um medicamento para o tratamento da hipercolesterolémia e hiperlipidémia. Estes objectos são conseguidos pelas reivindicações independentes. As formas de realização preferidas da invenção estão definidas nas reivindicações dependentes.
Uma forma de realização preferida da preparação farmacêutica inventada inclui uma formulação farmacêutica com atorvastatina cálcica amorfa exposta a uma atmosfera de gás inerte, em que a formulação está preferivelmente numa camada não permeável a troca substancialmente gasosa e o gás inerte pode estar contido na camada. A formulação pode estar numa embalagem não permeável a troca substancialmente gasosa, seleccionada preferivelmente a partir de um grupo consistindo num blister Al/Al, um blister Al-policloro-3-fluoroetileno homopolímero/PVC laminado ou num frasco. O gás inerte é preferivelmente azoto ou árgon. Na preparação de acordo com a invenção a formulação farmacêutica é 5 ΡΕ1608362 preparada na forma de comprimidos, formulações farmacêuticas oralmente dispersas, cápsulas, peletes ou granulado. A substância activa amorfa é atorvastatina cálcica.
Numa forma de realização preferida de um método para o embalamento de uma formulação farmacêutica com atorvastatina cálcica amorfa, uma camada ou embalagem não permeável a troca substancialmente gasosa em que o procedimento de empacotamento é realizado numa atmosfera de gás inerte como definido anteriormente.
Numa forma de realização preferida de métodos de estabilização de atorvastatina cálcica amorfa ou uma formulação farmacêutica incluindo atorvastatina cálcica amorfa e excipientes farmacologicamente aceitáveis na formulação farmacêutica são armazenados preferivelmente numa atmosfera inerte numa embalagem ou camada definidas como anteriormente, em que a embalagem não permeável a troca gasosa pode ser um saco de plástico não permeável a gás.
Surpreendentemente verificámos que a estabilidade da atorvastatina cálcica amorfa é afectada pelo conteúdo de oxigénio num ambiente. Existe uma dependência linear entre a quantidade de produtos de degradação e o conteúdo de oxigénio na atmosfera. Se metade do conteúdo de oxigénio numa atmosfera for substituído por um gás inerte sob condições definidas de temperatura, a geração de produtos de degradação é reduzida a metade ao longo de um período fixo de tempo. Se se armazenar atorvastatina cálcica amorfa 6 ΡΕ1608362 a uma temperatura definida numa atmosfera com um conteúdo de oxigénio mínimo, depois de um certo período de tempo a quantidade de produtos de degradação é inferior a e/ou igual àquela obtida quando se armazena atorvastatina cálcica cristalina ao ar.
De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção preparou-se uma preparação farmacêutica estável incluindo como substância activa uma substância amorfa conhecida da literatura como sendo menos estável do que uma forma cristalina, e.g., atorvastatina cálcica amorfa. Nesta forma de realização empacotou-se uma formulação farmacêutica numa camada ou embalagem não permeável a troca substancialmente gasosa numa atmosfera de gás inerte incluindo a substância activa. O processo para melhorar a estabilidade de uma preparação farmacêutica inclui o armazenamento de uma atorvastatina cálcica amorfa numa atmosfera de gás inerte durante o procedimento de embalagem da formulação farmacêutica numa camada ou embalagem não permeável a troca substancialmente gasosa como seja, por exemplo, um blister Al/Al, um blister Al-policloro-3-fluoroetileno homopolímero/PVC laminado e frascos. O processo de acordo com a presente invenção é vantajoso relativamente a processos conhecidos de melhoramento de estabilidade de uma substância activa amorfa porque o processo é tecnologicamente simples e economicamente não oneroso. Uma preparação farmacêutica estabilizada de acordo com a presente invenção incluindo e.g., atorvastatina cálcica amorfa não sobrecarrega o corpo com substâncias adicionais. Uma vantagem adicional do método para esta- 7 ΡΕ1608362 bilização do produto farmacêutico da presente invenção é que a estabilidade conseguida da preparação farmacêutica é superior à que inclui atorvastatina cálcica cristalina. A preparação farmacêutica da presente invenção inclui uma formulação farmacêutica incluindo e.g., atorvastatina cálcica amorfa como substância activa e excipientes farmacologicamente aceitáveis. A formulação farmacêutica pode estar em qualquer forma como seja, por exemplo, comprimidos, formulações farmacêuticas oralmente dispersas, cápsulas, peletes, granulado, etc., adequada para armazenagem numa embalagem não permeável a troca substancialmente gasosa. No procedimento de embalagem pode ser utilizado preferivelmente azoto ou árgon como atmosfera de gás inerte, em que o azoto é especialmente preferido. O produto farmacologicamente estável da presente invenção pode ser utilizado no tratamento de hipercoles-terolémia e hiperlipidémia.
Outro objectivo da presente invenção é também providenciar um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica estável incluindo como substância activa atorvastatina cálcica amorfa e excipientes farmacologicamente aceitáveis. Este objectivo é conseguido por armazenagem da formulação farmacêutica numa atmosfera inerte conseguindo deste modo a estabilidade a qual é superior e/ou igual à estabilidade da formulação farmacêutica incluindo a substância activa cristalina. O processo de melhoramento da estabilidade da formulação farma- ΡΕ1608362 cêutica incluindo atorvastatina cálcica amorfa pelo armazenamento da formulação farmacêutica numa atmosfera inerte é vantajoso relativamente a processos conhecidos de melhoramento da estabilidade da substância activa amorfa, devido ao facto do processo ser tecnologicamente simples e economicamente não oneroso. Além disso, a formulação farmacêutica, preparada por este processo, não sobrecarrega o corpo com substâncias adicionais. O termo "atmosfera inerte" significa uma atmosfera com um conteúdo em oxigénio minimo.
Analisando a quantidade de produtos de degradação na formulação farmacêutica incluindo atorvastatina cálcica amorfa, verificou-se que a quantidade de produtos de degradação na substância amorfa aumenta fortemente quando armazenada ao ar. Verificou-se surpreendentemente que a estabilidade da formulação farmacêutica é significativamente melhorada se a formulação farmacêutica for armazenada numa atmosfera com um conteúdo em oxigénio minimo. Se uma formulação farmacêutica incluindo atorvastatina cálcica amorfa é armazenada a uma temperatura definida numa atmosfera com um conteúdo em oxigénio minimo, ao longo de um determinado período tempo a quantidade de produtos de degradação é inferior do que e/ou igual àquela numa formulação farmacêutica incluindo atorvastatina cálcica cristalina armazenada ao ar. A formulação farmacêutica da presente invenção inclui preferivelmente uma forma amorfa de atorvastatina cálcica como a substância activa e excipientes farmaco- 9 ΡΕ1608362 logicamente aceitáveis. A formulação farmacêutica da presente invenção pode estar em qualquer forma das utilizadas na indústria farmacêutica como sejam, por exemplo, comprimidos, formulações farmacêuticas dispersas oralmente, cápsulas, peletes, granulado, etc. Podem ser utilizados azoto ou árgon como o gás inerte para a manutenção de uma atmosfera inerte, em que o azoto é especialmente preferido. A formulação farmacêutica pode ser armazenada numa atmosfera inerte em blister Al/Al, em blister Al-policloro-3-fluoroetileno homopolímero/PVC laminado ou frascos. A formulação farmacêutica da presente invenção é preferivelmente útil no tratamento de hipercolesterolémia e hiperlipidémia.
Ainda outro objectivo da presente invenção é também um melhoramento da estabilidade da substância activa atorvastatina cálcica amorfa. O objectivo é conseguido por armazenamento da substância activa numa atmosfera inerte que é considerada do ponto tecnológico e económico ser uma solução extremamente simples. A estabilidade da substância amorfa activa armazenada desta maneira é equivalente à estabilidade da atorvastatina cálcica cristalina. A substância activa é armazenada numa embalagem ou camada não permeável a troca gasosa prática, como seja por exemplo, reservatórios de metal, reservatórios de vidro, sacos de plástico ou reservatórios não permeáveis a gases. Azoto e árgon podem ser utilizados como um gás inerte para a manutenção da atmosfera inerte, em que o azoto é especialmente preferido. 10 ΡΕ1608362 A substância amorfa activa estável da presente invenção é útil na preparação de um medicamento para o tratamento de hipercolesterolémia e hiperlipidémia. A presente invenção é ilustrada mas não limitada de qualquer maneira pelos seguintes exemplos:
Exemplo 1
Transferiram-se amostras, cada uma contendo 100 mg de atorvastatina cálcica criatalina e amorfa para frasquinhos de 10 mL selados com uma rolha de borracha, numa atmosfera com diferente conteúdo de oxigénio com referência à composição do ar. Utilizou-se como gás inerte azoto de 99 % (vol/vol) de pureza. Armazenaram-se as amostras à temperatura de 80°C durante 6 dias e em seguida determinou-se a quantidade de impurezas por Cromatografia Liquida de Alta Precisão (HPLC).
Determinou-se o conteúdo de oxigénio nos frasquinhos por Cromatografia Gasosa com um detector de Espectrometria de Massa (GC/MS).
Determinaram-se os produtos de degradação por Cromatografia Gasosa Agilent Technologies (Waldbronn, Alemanha) modelo HP 1100. Registaram-se os cromatogramas por um detector de UV ao comprimento de onda 250 nm. Utilizou-se a coluna Chromolit Performance RP-18e 100 x 4,6 mm (Merck, Darmstadt, Alemanha) e o gradiente de fase móvel 11 ΡΕ1608362 A: acetato de amónio 20 mM pH 4,0; tetra-hidrofurano 5 % (v/v) e acetonitrilo 25 % (v/v) e o gradiente da fase móvel B: acetato de amónio 20 mM pH 4,0; tetra-hidrofurano 5 % (v/v) e acetonitrilo 70 (v/v). Regulou-se a composição da fase móvel sendo desde o inicio até ao minuto 2 25 % da fase móvel B (75 % da fase móvel A), desde o minuto 2 até ao minuto 4,7 mudou-se linearmente a composição da fase móvel até 100 % de fase móvel B e manteve-se assim até ao final da análise ao minuto 5,5. A velocidade de fluxo da fase móvel foi 7 mL/min. Sob as condições anteriores o tempo de retenção da atorvastatina cálcica é aproxima-damente 1,4 minutos. Dissolveram-se as amostras de atorvastatina cálcica no solvente 200 mM Tris pH 7, acetonitrilo 40 % (v/v) para a concentração 0,5 mg/mL. Método analítico para a determinação da quantidade de oxigénio nos frasquinhos e blisters:
Realizaram-se as análises num cromatógrafo gasoso Varian (Walnut Creek, USA) modelo Varian 3400 e detector de massa Finnigan (San José, USA) modelo SSQ700. Utilizou-se a coluna capilar PLOT Coating Molsieve 5A com 25 m de comprimento e 0,32 mm de diâmetro interno (Variana). A temperatura da coluna foi 50°C, do injector 150°C e a temperatura de ligação com o detector de massa foi 150°C. O fluxo através da coluna foi de 2 mL de Hélio por minuto. O modo de injecção foi "split" com a razão 1:100. O detector de massa operado por ionização com electrões a 70 eV dentro 12 ΡΕ1608362 da região de massa desde 20 até 60 unidades de massa em 0,3 segundos.
Colocaram-se os frasquinhos e os blisters num compartimento com uma atmosfera de árgon. Retiraram-se amostras gasosas de 50 μΐϋ por injecção gasosa e analisaram-se imediatamente. A atmosfera de árgon evitou a contaminação das amostras com oxigénio durante a amostragem.
Detectou-se pelo detector gasoso o sinal do ião do oxigénio molecular 32 m/z com uma retenção de aprox. 1,9 minutos e o sinal do ião do azoto molecular 28 m/z com uma retenção de aprox. 3,1 minutos. Como resultado calculou-se o conteúdo de oxigénio com referên cia à soma de oxigénio e azoto.
Tabela 1: Aumento da quantidade de produtos de degradação nas substâncias armazenadas sob condições de stress (6 dias à temperatura de 80°C) em comparação com a substância activa inicial
Conteúdo de oxigénio na atmosfera em % Aumento de atorvastatina cál-cica cristalina na quantidade de produtos de degradação em % com referência à substância activa inicial Aumento de atorvastatina cál-cica amorfa na quantidade de produtos de degradação em % com referência à substância activa inicial 0, 6 0 0 2, 8 0 0, 13 12, 2 0,02 0, 49 21, 3 0,05 0, 89 13 ΡΕ1608362
Os resultados do teste da quantidade de produtos de degradação na atorvastatina cálcica cristalina e amorfa em atmosferas com diferentes conteúdos de oxigénio demonstraram que num conteúdo minimo de oxigénio a quantidade de produtos de degradação é igual em ambas as substâncias activas indicando que a estabilidade da atorvastatina cálcica amorfa armazenada numa atmosfera inerte é igual à estabilidade da atorvastatina cálcica cristalina. As medições mostram também que o procedimento de armazenamento de atorvastatina cálcica amorfa numa atmosfera inerte melhora a estabilidade da substância amorfa mas não tem influência na estabilidade da atorvastatina cálcica cristalina.
Exemplo 2
Armazenaram-se comprimidos contendo 10 mg de atorvastatina cálcica amorfa, que não foram previamente estabilizados por armazenamento numa atmosfera inerte e outros excipientes farmacologicamente aceitáveis (celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, carboximetil celulose de ligação cruzada, polisorbato 80, hidroxipropil celulose, óxido de magnésio) em frasquinhos de vidro de 10 mL selados com rolha de borracha em atmosfera normal (ar) e em atmosferas com conteúdo diferente de oxigénio o qual se substituiu por gás inerte. Utilizou-se como gás inerte azoto com 99 % pureza (vol/vol), para comparação utilizaram-se comprimidos contendo 10 mg de atorvastatina 14 ΡΕ1608362 cálcica cristalina armazenados em frasquinhos de vidro de 10 mL selados com rolha de borracha em atmosfera normal (ar). Cada frasquinho continha um comprimido. Colocaram-se estes frasquinhos num secador durante seis dias sob condições de stress à temperatura de 80°C.
Prepararam-se as amostras para análise da quantidade de produtos de degradação por adição de 10 mL de um solvente ao comprimido num reservatório adequado e dissolução do comprimido por ultrasons num banho de ultrasons durante 10 minutos. O comprimido desintegrou-se e filtrou-se a suspensão resultante através de um filtro de injecção PTFE 0,45 pm. Analisou-se a solução límpida pelo método apresentado no Exemplo 1.
Tabela 2: Aumento da quantidade de produtos de degradação em comparação com a substância activa inicial - atorvasta-tina cálcica amorfa nos comprimidos armazenadas sob condições de stress (6 dias à temperatura de 80°C)
Comprimido armazenado numa atmosfera com conteúdo de oxigénio em % Aumento na quantidade de produtos de degradação em % em referência à substância activa inicial 21,0 3,11 12, 4 0,94 0,4 0,01
Tabela 3: Aumento da quantidade de produtos de degradação 15 ΡΕ1608362 em comparação com a substância activa inicial - atorvas-tatina cálcica cristalina nos comprimidos armazenadas sob condições de stress (6 dias à temperatura de 80°C)
Comprimido armazenado numa atmosfera com conteúdo de oxigénio em % Aumento na quantidade de produtos de degradação em % em referência à substância activa inicial 21, 2 0,30
Os resultados dos testes da quantidade de produtos de degradação na formulação farmacêutica incluindo atorvastatina cálcica amorfa armazenadas em atmosferas com diferentes conteúdos de oxigénio demonstraram que numa atmosfera com o conteúdo mínimo de oxigénio, o aumento da quantidade de produtos de degradação está dentro do erro de medição. A estabilidade da formulação farmacêutica incluindo atorvastatina cálcica amorfa armazenada numa atmosfera inerte é superior à estabilidade da formulação farmacêutica incluindo atorvastatina cálcica cristalina armazenada numa atmosfera normal. Pelo contrário, quando a formulação farmacêutica incluindo atorvastatina cálcica amorfa é armazenada em atmosfera normal, a estabilidade da substância activa é consideravelmente inferior porque existe só um aumento de 3 % da quantidade de produtos de degradação quando comparado com o valor inicial da substância amorfa atorvastatina cálcica. É interessante que já depois da substituição de metade do oxigénio por um gás inerte, o aumento cai para dois terços relativamente aos valors quando a formulação farmacêutica é armazenada ao ar. 16 ΡΕ1608362
Exemplo 3
Empacotaram-se comprimidos contendo 20 mg de atorvastatina cálcica amorfa, que não foram previamente estabilizados por armazenamento numa atmosfera inerte e outros excipientes farmacologicamente aceitáveis (celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, carboximetil celulose de ligação cruzada, polisorbato 80, hidroxipropil celulose, óxido de magnésio) em blisters com folha de alumínio numa máquina industrial de empacotamento de blisters. Empacotou-se o primeiro lote de comprimidos em atmosfera normal (ar). O segundo lote, antes de selagem superior com folha, empacotou-se numa atmosfera de árgon técnico 99 % (v/v). Para comparação, armazenaram-se em frasquinhos de 10 mL os comprimidos contendo 10 mg de atorvastatina cálcica cristalina numa atmosfera normal. Determinou-se o conteúdo de oxigénio no blister na atmosfera de árgon por Cromatografia Gasosa com um detector de Espectrometria de Massa (GC/MS).
Procedeu-se o teste de stress do armazenamento dos blisters em condições de stress (seis dias à temperatura de 80°C) . Para comparação, utilizaram-se comprimidos contendo 10 mg de atorvastatina cálcica cristalina em blisters com uma atmosfera (ar) e exposeram-se à condição de stress. Determinou-se a diferença na quantidade de impurezas da atorvastatina cálcica nos blisters pelo método descrito no Exemplo 2. 17 ΡΕ1608362
Tabela 4: Aumento da quantidade de produtos de degradação em comparação com a substância activa inicial atorvastatina cálcica amorfa/cristalina nos comprimidos dependente do conteúdo de oxigénio na atmosfera na embalagem
Substância amorfa Substância cristalina Amostra Conteúdo de oxigénio em % na atmosfera Aumento na quantidade de produtos de degradação em % para a substância activa inicial Aumento na quantidade de produtos de degradação em % para a substância activa inicial Atmosfera normal (ar) Comprimido 1 21, 0 0,91 0,13 Comprimido 2 21,0 Γ ΟΟ o 0,15 Comprimido 3 21,0 0,95 0,12 Atmosfera de gás inerte Comprimido 1 2,4 0,01 Comprimido 2 2,3 0,02 Comprimido 3 2,1 0,03
Os resultados dos testes da quantidade de produtos de degradação na preparação farmacêutica incluindo atorvastatina cálcica amorfa quando se empacotaram as formulações farmacêutica em blisters numa atmosfera de gás inerte, indicaram que o aumento da quantidade de produtos de degradação sob condições de stress na substância activa 18 ΡΕ1608362 amorfa está dentro do erro de medição sugerindo que a substância amorfa, formulação farmacêutica ou preparação farmacêutica, respectivamente, incluindo a substância amorfa é estável durante armazenamento prolongado se é utilizada uma atmosfera de gás inerte durante o empacotamento nos blisters. O resultado indica surpreendentemente o facto de que o método de estabilização da preparação farmacêutica incluindo atorvastatina cálcica amorfa e incluindo o empacotamento da formulação farmacêutica num blister numa atmosfera de gás inerte providencia melhores resultados na estabilização do que a preparação farmacêutica incluindo atorvastatina cálcica cristalina empacotada ao ar.
Lisboa, 17 de Maio de 2007
Claims (25)
- ΡΕ1608362 ι REIVINDICAÇÕES 1. Uma preparação farmacêutica incluindo uma formulação farmacêutica com atorvastatina cálcica amorfa exposta a uma atmosfera de gás inerte.
- 2. A preparação de acordo com a reivindicação 1, em que a formulação está numa camada substancialmente não permeável a troca de gases.
- 3. A preparação de acordo com a reivindicação 2, em que o gás inerte está na camada.
- 4. A preparação de acordo com a reivindicação 1, em que a formulação está numa embalagem não permeável a troca substancialmente gasosa.
- 5. A preparação de acordo com a reivindicação 4, em que a embalagem é seleccionada entre um grupo consistindo num blister Al/Al, num blister Al-policloro-3-fluoretileno homopolímero/PVC laminado ou num frasco.
- 6. A preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o gás inerte é azoto ou árgon.
- 7. A preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a formulação farmacêutica 2 ΡΕ1608362 é preparada na forma de comprimidos, formulações farmacêuticas dispersas oralmente, cápsulas, peletes ou granulado.
- 8. Um método para embalagem de uma formulação farmacêutica com atorvastatina cálcica amorfa numa embalagem ou camada não permeável a troca substancialmente gasosa, em que o procedimento de embalagem é realizado numa atmosfera de gás inerte.
- 9. O método de acordo com a reivindicação 8, em que a atmosfera de gás inerte está contida na camada.
- 10. O método de acordo com a reivindicação 8, em que a embalagem não permeável a troca gasosa é seleccionada entre um grupo consistindo num blister Al/Al, num blister Al-policloro-3-fluoretileno homopolímero/PVC laminado ou num frasco.
- 11. 0 método de acordo com as reivindicações 8 até 10, em que o gás inerte é azoto ou árgon.
- 12. O método de acordo com as reivindicações 8 até 11, em que a formulação farmacêutica é preparada na forma de comprimidos, formulações farmacêuticas dispersas oralmente, cápsulas, peletes ou granulado.
- 13. Um método para estabilização de uma formulação farmacêutica incluindo atorvastatina cálcica amorfa e 3 ΡΕ1608362 excipientes farmacologicamente aceitáveis, em que a formulação farmacêutica é armazenada numa atmosfera inerte.
- 14. 0 método de acordo com a reivindicação 13, em que o gás inerte é azoto ou árgon.
- 15. 0 método de acordo com a reivindicação 13, em que a formulação está numa camada não permeável substancialmente a troca gasosa.
- 16. 0 método de acordo com a reivindicação 15, em que a atmosfera de gás inerte está contida na camada.
- 17. 0 método de acordo com a reivindicação 13, em que a formulação é embalada numa embalagem não permeável a troca gasosa seleccionada entre um grupo consistindo em tais como um blister Al/Al, num blister Al-policloro-3-fluoretileno homopolímero/PVC laminado ou num frasco.
- 18. 0 método de acordo com a reivindicação 13, em que a formulação é preparada na forma de comprimidos, formulações farmacêuticas dispersas oralmente, cápsulas, peletes ou granulado.
- 19. Um método para estabilização de atorvasta-tina cálcica amorfa, em que a atorvastatina cálcica amorfa é armazenada numa atmosfera inerte.
- 20. O método de acordo com a reivindicação 19, 4 ΡΕ1608362 em que o gás para manutenção de uma atmosfera inerte é azoto ou árgon.
- 21. 0 método de acordo com a reivindicação 19, em que a formulação está numa camada não permeável a troca substancialmente gasosa.
- 22. 0 método de acordo com a reivindicação 21, em que o gás inerte está contido na camada.
- 23. 0 método de acordo com a reivindicação 19, em que a atorvastatina cálcica é embalada numa embalagem não permeável a troca gasosa seleccionada entre um grupo consistindo em contento metálico, contentor de vidro, saco de plástico não permeável a gases ou contentor de plástico não permeável a gases.
- 24. O método de acordo com a reivindicação 23, em que a embalagem não permeável a troca gasosa é um saco de plástico não permeável a gases.
- 25. A utilização de uma preparação farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 até 7 para a preparação de um medicamento no tratamento de hipercolesterolémia e hiperlipidémia. Lisboa, 17 de Maio de 2007 ΡΕ1608362 5
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