CZ2004857A3 - Zpusob stabilizace farmaceutické úcinné tuhé látky atorvastatinu - Google Patents

Abstract

Stabilizace farmaceutické úcinné látky atorvastatinu samotné nebo ve smesi s dalsími tuhými látkamiulozené v plynné smesi se provádí tak, ze je v okolní plynné smesi udrzován parciální tlak kyslíku maximálne 2 kPa, výhodne méne nez 1 lPa, zejména méne nez 0,4 lPa. Príslusného parciálního tlaku se dosahuje bud balením za tlaku 0,3 az 10 kPa, nebo balením s mírným pretlakem nereaktivního plynu, s výhodou dusíku, pricemz je tento plyn pomocí trysek zaváden do kavit, poprípade rovnez do prostoru prítlacného válce a zazehlovací stanice.

Description

Způsob stabilizace farmaceutické účinné tuhé látky atorvastatinu

Oblast techniky

Vynález se zabývá stabilizací mimořádně nestálé látky atorvastatinu, a to v krystalickém, ale zejména v amorfním stavu. Stabilizaci je možno použít pro čistou látku, ale i pro látku v pevných nebo kapalných lékových formách.

Dosavadní stav techniky

Hemivápenatá sůl (37?,57?) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l•yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny vzorce I

známá pod nechráněným názvem atorvastatin (I), v textu popřípadě vápenatá sůl atorvastatinu, se vyrábí podle zveřejněných patentů (Usjpatenty 4,681,893 a 5,273,995). Uvedené léčivo je významným představitelem hypolipidemických a hypocholesterických léčiv.

Na nedostatečnou stabilitu substance atorvastatin poukazovali taktéž autoři patentu/EP v' ^k

680320. Ve specifikaci uvedeného patentu se uvádí, že se jedná o nestabilní látku citlivou na

A

Atorvastatin může existovat v různých krystalových formách nebo ve formě amorfní. Příprava různých polymorfu je popsána ve zveřejněných patentech (US 5^969^156; US 6J.21,461; WO

03/004-^70 a WO 01/3^384), forma amorfní v patentu (US 6^087^511). Krystalové formy jsou podle výše uvedených patentů mnohem stabilnější než forma amorfní.

teplo, vlhkost, nízké pH prostředí a světlo, zvláště UV záření. Řešením je kompozice, jejímž hlavním znakem jsou bazické anorganické látky. Preferované anionty jsou hydroxidy, oxidy nebo uhličitany. Z kationtů jsou uváděny především vápenaté, hořečnaté a lithné soli, jako nejvýhodnější řešení je uveden uhličitan vápenatý. K doporučované kompozici jsou rovněž přidávány antioxidanty typu anisolu nebo askorbátu.

V

Ve WO 00/34525 se řeší stabilizace lékové formy přidáním pufrů, zejména citrátů.

WO 01/76*566 se zabývá stabilizací lékové formy přidáním bazického polymeru obsahujícího Λ amino nebo amido skupiny, příkladem je polyvinylpyrrolidon.

Ý

WO 01/93^59 řeší stabilizaci HMG-CoA inhibitorů a mezi nimi i atorvastatinu pomocí látky schopné vázat a neutralizovat oxid uhličitý. Oxid uhličitý je podle autorů přihlášky nej důležitějším faktorem vedoucím k nestabilitě produktu. Jeho účinek je připisován snížení pH s následným rozkladem hydroxykyselin zejména na jejich laktony. Poukazuje se na možné gastrické problémy, je-li pacientům podáván lék s vysokým obsahem alkalických látek. Tento fakt omezuje možnosti zlepšení stability přidáním stabilizátoru do lékové formy.

Ϋ

WO 02/072^)73 ukazuje na vztah mezi hodnotou pK_a atorvastatinu a pH vodného roztoku tuhé lékové formy. Podle citované přihlášky by léková forma měla obsahovat takové ingredienty, aby pH roztoku dosáhlo minimálně hodnoty pK_a + 1.

Ze stavu techniky tedy vyplývá, že hlavními směry, jak řešit problém stability atorvastatinu v lékové formě, bylo zvýšení pH lékové formy, nebo zamezení snižování pH vlivem CO₂ v atmosféře.

Přes tato opatření lékové formy atorvastatinu, a zejména pokud jev těchto formách amorfní atorvastatin, vykazovaly významnou nestabilitu. Přestože se podařilo zabránit vzniku nežádoucích produktů jako je lakton atorvastatinu, docházelo tu ke vzniku dalších neznámých látek. Ještě horší stabilitu vykazovala samotná účinná látka, tedy nikoli v lékové formě. Z těchto důvodů bylo nutno skladovat nebo převážet amorfní atorvastatin při teplotách okolo -20 °C. Tato opatření samozřejmě zvýšila náklady na uvedené operace.

Podstata vynálezu

Nestabilita atorvastatinu se podle výše uvedených patentů přičítá obvykle zvýšené citlivosti k aciditě prostředí. Souborem přesně řízených experimentů jsme však prokázali, že nestabilita je rovněž dána oxidací vzdušným kyslíkem. Významnou nestabilitu vůči oxidacím vykazuje zejména amorfní atorvastatin, zatímco krystalové formy jsou poněkud stabilnější. To však je dáno statistickými faktory, kdy látka pevně zabudovaná v krystalové mřížce má menší pravděpodobnost reagovat se vzdušným kyslíkem než látka ve formě amorfní (Stephen R. Bym: Solid State Chemistry of Drugs, Academie Press, 1982). Tudíž oxidativní rozklad krystalových forem atorvastatinu je pomalejší než formy amorfní. To je důležité i z hlediska lékových forem, kdy například mechanický stres při výrobě tablet může vést k částečnému zhroucení krystalové struktury a tím i k nestabilitě lékové formy.

Výsledky stabilitních testů jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1

Doba měsíce	Tep. °C	Obal	kPa	Nečistoty %
0		vstupní	-	0,21
3	5	2x PE	18	0,39
3	5	PE+A1	18	0,34
3	5	PE+A1	3	0,34
3	25	2x PE	18	0,77
3	25	PE+A1	18	0,63
3	25	PE+A1	3	0,43
6	5	2x PE	18	0,83
6	5	PE+A1	18	0,71
6	5	PE+A1	3	0,44

Z tabulky je patrno, že při 25 °C obsah nečistot již po 3 měsících významně závisí na parciálním tlaku kyslíku v balení. Při 5 °C se tato závislost výrazněji projeví až po 6 měsících.

Z tabulky lze vypozorovat i vliv způsobu balení na konečný obsah nečistot. Látka ve vzduchotěsném balení PE+A1 vykazuje lepší stabilitu než v propustných PE sáčcích.

Z důvodu přesného určení mechanismu rozkladu byly dále provedeny experimenty zkoumající jen oxidační rozklad atorvastatinu. V nedávno zveřejněné publikaci IPharmaceutical Development and Technology, 7(1), 1-32 (2002)/ byl popsán souhrn experimentů vhodných k rozpoznání oxidace substancí a určení jeho mechanismu.

Byly provedeny následující experimenty:

a. oxidace 1% roztoku atorvastatinu v systému ethylacetát - acetonitril (1:1) při teplotě 40 °C s využitím radikálového iniciátoru (2,2’-azobiskyanopentanové kyseliny) při tlaku 1 MPa kyslíku;

b. oxidace 1% roztoku atorvastatinu v systému ethylacetát - acetonitril (1:1) při teplotě 40 °C bez radikálového iniciátoru;

c. kontrolní experiment v systému ethylacetát - acetonitril (1:1) při teplotě 40 °C s použitím radikálového iniciátoru (2,2’-azobiskyanopentanové kyseliny) v inertní atmosféře argonu, (parciální tlak kyslíku byl zjištěn asi 1 kPa).

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

Doba hodiny	Iniciátor	p'\ MPa	Nečistoty %
0		Vstupní vzorek	0,49
24	Ano	1	6,42
48	Ano	1	24,37
72	Ano	1	30,93
24	Ano	0,001	0,98
48	Ano	0,001	1,38
24	Ne	1	9,27

Z výsledků vyplývá, že již vzdušný kyslík může oxidovat atorvastatin a k oxidaci není potřeba radikálového iniciátoru. Kontrolní experiment v inertní atmosféře argonu ukázal malý nárůst laktonu atorvastatinu způsobený zvýšenou teplotou a mírně kyselým radikálovým iniciátorem.

Dalším výsledkem experimentu bylo srovnání profilu nečistot ze stabilit (tabulka 1) a profilu nečistot vzniklého oxidací pomocí HPLC-MS. Ukázalo se, že všechny významné nečistoty rostoucí ve stabilitách s výjimkou laktonu atorvastatinu jsou vzniklé oxidací. Na základě této znalosti oxidačního rozkladu bylo hledáno řešení, které by zamezilo kontaktu substance jako takové nebo substance v lékové formě se vzdušným kyslíkem. Podle našich, ale i v literatuře publikovaných /K.C. Waterman, M.C. Roy: Pharmaceutical Development and Technology, 7 (2), 227-234 (2002)/ zkušeností je při balení lékové formy velmi obtížné dosáhnout parciálního tlaku kyslíku nižšího než 2 až 3 kPa bez použití vakuového kroku. To je však dostatečné množství, aby stále docházelo k oxidaci produktu. Zvláště výhodným způsobem jak docílit nižšího parciálního tlaku kyslíku (až pod hodnoty 0,1 kPa) je buď použití vakua, nebo použití kyslíkových absorbérů. Další experimenty byly tudíž provedeny s využitím vakua nebo kyslíkových absorbérů. Experimenty byly provedeny s kyslíkovými absorbéry Ageless™ firmy Mitsubishi Gas Chemical a ATCO dostupnými od firmy Standa Industry. Celá řada komerčně dostupných absorbérů může být ale rovněž s výhodou použita; například FreshPax™ (Multisorb Technologies), O-Buster™ (Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co), Biotika Oxygen Absorber (Biotika) a podobně.

K dalším aspektům vynálezu patří balení pod dusíkem nebo argonem nově vyvinutou metodou. Jak je citováno výše, farmaceutické balení pod dusíkem provedená běžným způsobem do blistru nedosáhne parciální tlak hodnoty nižší 2 až 3 kPa. Tyto hodnoty nejsou v případě zvláště citlivé látky jako atorvastatinu dostatečné.

Naší níže popsanou metodou balení lze dosáhnout v běžném farmaceutickém blistru hodnot parciálního tlaku kyslíku nižších než 1 kPa, při výhodném provedení méně než 0,4 kPa .

Předmětem vynálezu je způsob stabilizace farmaceutické účinné tuhé látky atorvastatinu uložené v plynné směsi, jehož podstata spočívá v tom, že je v okolní plynné směsi udržován parciální tlak kyslíku maximálně 2 kPa. S výhodou je tento tlak udržován na hodnotě pod 1 nebo zvláště výhodně pod 0,4 kPa.

Tato metoda stabilizace se týká jak samotné aktivní substance, tak s výhodou lékové formy s atorvastatinem, speciálně s atorvastatinem v amorfním stavu. Popsané lékové formy atrovastatinu obsahují přibližně 1 až 60 % hmotn., výhodně 3 až 20 % hmotn. účinné látky a několik pomocných látek, které mají různé funkce, především umožnit požadovanou rychlost uvolňování účinné látky v těle pacienta, dále stabilizovat lékovou formu proti chemickému rozkladu nebo mechanickým vlivům. Ke stabilizaci atorvastatinu v lékové formě je obvykle doporučován přídavek bazické látky; jako nejvýhodnější je uváděn uhličitan vápenatý.

Tohoto velmi nízkého parciálního tlaku kyslíku je možno v průmyslové aplikaci dosáhnout buď plněním pod inertním plynem adaptovaným podle vynálezu, nebo novou technikou balení za sníženého tlaku anebo využitím absorbérů kyslíku.

Výroba blistrů probíhá svařením dvou folii. Spodní folie je nejprve vytvarována tak, aby se v každém jednotce balení vytvořil potřebný počet kavit, které svým tvarem a velikostí odpovídají jednotkové dávce léku (nejčastěji tablety nebo kapsle). V dalším kroku se do každé z těchto kavit vloží dávková jednotka léku. Takto naplněná spodní folie se přetáhne vrchní folii a obě folie jsou k sobě těsně přitlačeny pomocí přítlačného válce. V následném kroku jsou obě folie svařeny a svařená folie je rozstříhána na jednotlivé blistry. Běžný způsob plnění pevné lékové formy do nej častěji používaného farmaceutického balení blistru probíhá tak, že vytvarovaný pás folie s tabletami prochází prostorem naplněným inertním plynem, kde se k němu přitlačí horní folie a následně dochází k zatavení. V atmosféře uvnitř takového balení je parciální tlak kyslíku 2 až 3 kPa. Tento stav je u mnoha farmaceutických látek dostatečný kjejich stabilizaci. Nezabrání však zcela oxidaci a u zvláště citlivých látek, jakou je atorvastatin, a to zejména v amorfní formě, nezajistí pak jejich úplnou stabilitu, což vede k nutnosti zkrátit dobu použitelnosti přípravku. Problém aplikace běžně používaného balení pod dusíkem u blistrů spočívá v nedostatečném vymytí kyslíku z kavit s tabletami, který si přinášejí s sebou, do prostoru naplněného inertním plynem, a nedostatečnou přiléhavostí vrchní folie ke spodní folii těsně před svařováním a tím, že není vhodným způsobem zamezeno možnému průniku vzduchu do kavit těsně před svářením.

Nový postup balení byl vyvíjen optimalizací parametrů toku inertního plynu ajeho rozmístění v souladu s procesem balení. Hlavním znakem tohoto aspektu vynálezu je přivádění inertního plynu do kavit dolní vytvarované folie s takovou intenzitou, aby se obsah plynu v kavitě minimálně jednou, s výhodou třikrát vyměnil. Již toto opatření může snížit výsledný parciální tlak kyslíku významně pod 2 kPa, v některých případech pod 1 kPa. Podle výhodného provedení vynálezu po vytvarování kavit v pásu spodní folie a jejich naplnění dávkovými jednotkami, vstupuje tento pás do vymývací komory tvořené soustavou trysek na cílený přívod inertního plynu ke kavitě s dávkovou jednotkou a odváděcími kanálky pro odvod vymytého vzduchu. Vzduch je z kavit dokonale vymýván proudem inertního plynu, proudícího tryskami za přesně stanoveného a monitorovaného přetlaku, resp. průtoku. Průtok inertního plynu je nastaven v rozmezí 180 až 3000 1/h. Výhodně se průtok pohybuje v rozmezí 500 až 1500 1/h. Vymývací komora je spolu se zažehlovací stanicí (sváření horní krycí Al fólie se spodní - vyformovanou a naplněnou Al fólií) zakrytovaná do boxu s trvalou inertní atmosférou s nižším přetlakem než je ve vymývací komoře pro dostatečný odvod vymývaného vzduchu. V boxu je monitoring hodnoty zbytkového kyslíku se zpětnou vazbou na chod stroje.

Jak je ukázáno níže, získá se touto metodou v provozních podmínkách farmaceutické balení s blistry s obsahem plynu s parciálním tlakem kyslíku menším než 0,4 kPa, obvykle mezi 0,2 až 0,3 kPa.

Při farmaceutickém balení za sníženého tlaku 0,3 až 10 kPa je výhodnější místo blistru použít strip. Strip je typ balenýkdy jsou opět svařovány dvě fcflie, avšak žádná z folií není tvarována, jako u klasického blistru, nýbrž léková forma (tableta, želatinová tobolka, granulát apod.) se vkládá do částečně svařeného stripu, za současného vakuování nejen naplněné části stripu, ale i části, která teprve bude naplněna v následujícím kroku, a vakuování probíhá také po celou dobu svářecí operace, kdy dojde ke kompletnímu, neprodyšnému uzavření jednotlivé lékové formy do hliníkové fólie (stripu).

Při řešení pomocí absorbérů kyslíku je velmi výhodné, jsou-li látky schopné absorbovat kyslík potaženy na horní fólii (tedy fólii, která se netvaruje) a od farmaceutické kompozice odděleny propustnou membránou. V takovém případě je každá dávkovači jednotka chráněna zvlášť a po spotřebě pouze části balení zůstává zbytek chráněn.

Jiné řešení spočívá v zabalení dávkovačích jednotek do blistrů, přičemž je alespoň jedna folie volena z takového materiálu, který je dobře propustný pro kyslík, (ale s výhodou špatně propustný pro vodní páru.) Celý blistr je dále uzavřen vpouchi, ve kterém je umístěn absorbér. Může se například jednat o polypropylenový blistr, obalený v Al-Al pouchi. Řešení pomocí absorbérů kyslíku má výhodu v technicky jednodušším provedení, kdy není nutno potahovat fólii absorbérem.

Překvapivě se ukázalo, že mezi vzdušným kyslíkem a vhodnou formulací existuje úzký vztah. Některé formulace, které jsou relativně úspěšné při skladování lékové formy za běžného přístupu kyslíku, se ukazují jako nevhodné při odchytávání kyslíku. Jiné, naopak méně vhodné za normálních podmínek, posilují stabilizační vliv odchytávání kyslíku. Problémem jsou produkty, které s oxidací bezprostředně nesouvisí. Příkladem je lakton atorvastatinu vzorce II

který může vznikat dehydratací atorvastatinu díky zvýšené aciditě prostředí. Bazické působení uhličitanu vápenatého zamezí za normálních podmínek kysele katalyzované reakci a omezí vznik laktonu (EP 680^20). Při omezení množství kyslíku se tento účinek uhličitanu vápenatého sníží a koncentrace laktonu s časem narůstá. Použití báze typu oxidu nebo hydroxidu hořečnatého je běžně považováno za méně výhodné. Za běžných podmínek, tedy za přístupu kyslíku, vede formulace s hořečnatou bází vedle nárůstu obsahu běžných nečistot také ke vzniku řady nečistot, které s uhličitanem vápenatým identifikovány nejsou. Naopak při omezeném parciálním tlaku kyslíku báze tohoto typu posílí stabilizační efekt, popsaný výše u 100% substance. Jedná se opět o komplexní stabilizaci, nikoli tedy pouze o potlačení zjevných oxidačních produktů. Za zvláště výhodné uspořádání podle technického řešení je proto považována stabilizace atorvastatinu kombinací účinku atmosféry s parciálním tlakem kyslíku menším než 2 kPa, zvláště menším než 0,4 kPa, a oxidu hořečnatého nebo balení pod inertní atmosférou, resp. vakuem, a oxidu hořečnatého.

Dalším aspektem vynálezu je vhodná analýza obsahu kyslíku ve farmaceutickém balení, bez které by nebylo možno vynález realizovat. Problém analýzy složení plynu ve farmaceutickém balení (především blistrech) je komplikován nutností při odběru vzorku předejít nasátí atmosférického kyslíku z okolí nebo při snaze o zabránění této chyby snížit při odběru vzorku skutečný obsah kyslíku v blistru.

Byly vyvinuty tři metody měření:

1. Měření A: Měření zbytkového kyslíku plynovou chromatografii s odběrem plynu a manuálním nástřikem.

Zbytkový kyslík v inertní atmosféře je měřen plynovou chromatografii s detektorem tepelně vodivostním (TCD). Plyn je rozdělen na koloně obsahující jako fázi molekulové síto, která umožňuje dělení permanentních plynů. Odběr vzorku je manuální s úpravou blistru pomocí nanášených sept nebo pomocí dávkování z protrženého blistru smyčkovým zařízením.

2. Měření B: Měření zbytkového kyslíku pomocí mikrosenzoru

Zbytkový kyslík v inertní atmosféře je měřen přímo v blistru pomocí mikrosenzoru, který je umístěn v jehle. Tato jehla je přes uzavřený prostor zbavený kyslíku (komůrka promývaná dusíkem - měřeno tímto senzorem jako pozadí) vbodnuta přímo do jednotlivých komůrek v blistru. Principem mikrosenzoru je zhášení vybuzené fluorescence zbytkovým kyslíkem (senzor je selektivní na kyslík).

3. Měření C: Měření zbytkového kyslíku pomocí soustavy senzorů in-line (in-process control)

Kyslík v inertní atmosféře stroje je měřen přímo pomocí senzorů, které jsou rozmístěny ve všech inertizovaných částech balícího stroje, včetně přívodu dusíku do blistrových komůrek. Tyto senzory sledují i prostor vnější. Principem senzoru je zhášení vybuzené fluorescence zbytkovým kyslíkem (senzor je selektivní na kyslík).

Je zřejmé, že z hlediska autentičnosti výsledku analýzy je výhodnější metoda B a C, kdy nedochází k žádnému narušení blistru a možnosti jakékoli kontaminace při analytice jsou zanedbatelné. Metoda C navíc velmi rychle odhalí případné chyby v provozním balení.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah technického řešení v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení

Příklad 1. Absorbéry kyslíku

Tablety s obsahem 20 mg amorfní formy vápenaté soli atorvastatinu o složení uvedeném v tabulce 3

Tabulka 3

Složení tablety	množství (mg)
vápenatá sůl atorvastatinu	20,0
laktosa monohydrát	49,6
mikrokrystalická celulosa	148,0
oxid hořečnatý	14,0
hydroxypropylcelulóza	28,0
polysorbát	9,0
sodná sůl kroskarmelózy	9,0
stearan hořečnatý	1,4
oxid křemičitý	1,0

byly potaženy běžným lakem obsahujícím hydroxypropylmethylcelulózu, naplněny do skleněné lahvičky o objemu 20 ml společně s absorpčním sáčkem firmy Mitsubishi Ageless® Z100 a skladovány 1,5 měsíce při teplotě 40 °C a 75% RV. Srovnávací vzorek byl připraven stejným způsobem bez přidání absorbéru kyslíku. Orientační analýzou byl zjištěn parciální tlak kyslíku v lahvičce na konci experimentu. Ukázalo se, že tlak v atmosféře lahvičky poklesl na 0,3 kPa. Výsledky HPLC analýz jsou uvedeny v následující tabulce (tab. 4).

Tabulka 4

Podmínky	Suma nečistot [%]	Lakton atorvastatinu [%]
bez zátěže	0,79	0
srovnávací vzorek	2,12	0
Ageless® Z100	0,84	0

Příklad 2. Test skladování za sníženého tlaku

Čistá amorfní substance atorvastatinu byla uzavřena v temperovaném boxu za tlaku 5,5 až 7,5 kPa vzduchu. Parciální tlak kyslíku byl odhadnut na 1,2 až 1,5 kPa.

Měření poskytlo následující výsledky:

Tabulka 5

datum	vzorek	doba sklad	teplota sklad	Suma nečistot
odběru vzorku	označení	dny /hbdl	°C	%
16.10.2003	0010903/12	23 dnů	20-25	0,29
04.11.2003	0010903/15	42 dnů	40-42	0,35
21.11.2003	0010903/17	55 hbdí	60-65	0,33
10.12.2003	0010903/18	160hM	80-82	0,37

Pro srovnání byl vzorek 0010903/18 udržován po dobu 160 hodin v termostatu při 80 °C za normálního atmosférického tlaku tedy parciální ho tlaku kyslíku as 18 kPa. Suma nečistot pak dosáhla 1,92 %.

Příklad 3. Balení lékové formy pod dusíkem

Přetlak 0,1 MPa na výstupu ze zdroje.

Tablety s obsahem 40 mg amorfní formy vápenaté soli atorvastatinu o složení proporcionálním ke složení uvedenému v příkladu 1 byly zabaleny na provozní balící lince adaptované pro výrobu balení pod dusíkem. K balení byl použit komerčně vyráběný blistrovací stroj WinPack TR 130 od italské firmy IMA. Vytvarovaná spodní folie obsahující hotové tablety byla dopravena do vymývací komory, kam rovněž vstupoval dusík s přetlakem na výstupu ze zdroje 0,1 MPa. Průtok plynu komorou, tj. přívod dusíku a jeho odvod s příměsí vzduchu, byl udržován na hodnotě 1500 1/h. Přetlak dusíku v ochranném boxu byl přibližně 10 kPa. Tablety byly zabaleny do hliníkových Al/Al blistrů. Hotové balení bylo podrobeno standardnímu stabílitnímu testu; vystaveno zatížení 40 °C a 75% RV po dobu 3 měsíců. Parciální tlak kyslíku v hliníkovém obalu byl testován po zabalení a po 3 měsíčním skladování. Výsledky HPLC analýz jsou uvedeny v následující tabulce.

Měření zbytkového kyslíku v blistru bylo provedeno metodou plynové chromatografie s odběrem plynu a manuálním nástřikem Odběrem plynu ze tří různých míst pozic v blistru.

Tabulka 6

Označení vzorku	Doba zátěže (měsíce)	Σ nečistot (%)	Po (kPa)
Pozice 1	Pozice 2	Pozice 3
040903	0	0,54	0,24	0,23	0,24
	3	0,50	0,25	0,27	0,26
070903	0	0,76	0,20	0,19	0,20
	3	0,50	0,19	0,20	0,18

Příklad 4. Balení lékové formy za sníženého tlaku

Tablety s obsahem 40 mg amorfní formy vápenaté soli atorvastatinu o složení proporcionálním ke složení uvedenému v příkladu 1 byly na experimentálním zařízení uzavřeny svařením do Al-Al fólie (model stripů) za normální atmosféry, za sníženého tlaku, při tlaku 1 až 1,4 kPa, tedy za parciálního tlaku kyslíku asi 0,18 až 0,25 kPa, a vystaveny zatížení 40 °C a 75% RV po dobu 3 měsíců. Parciální tlak kyslíku v hliníkovém obalu byl odvozen z celkového tlaku. Výsledky HPLC analýz jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 7

Označení vzorku	Doba zátěže (měsíce)	Σ nečistot (%)
040903	0	0,54
	3	0,55
070903	0	0,76
	3	0,50

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (26)

1. PATENTOVÉ NÁROKY // ί.

   1. Způsob stabilizace farmaceutické účinné tuhé látky atorvastatinu samotné nebo ve směsi s dalšími tuhými látkami uložené v plynné směsi, vyznačující se tím, že je v okolní plynné směsi udržován parciální tlak kyslíku maximálně 2 kPa.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že je parciální tlak kyslíku udržován menší než 1 kPa.
3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že je parciální tlak kyslíku udržován menší ne^jO,4 kPa.
4. 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je atorvastatin ve směsi obsahující tuhý oxid hořečnatý v množství 0,1 až 50 % hmotnostních.
5. 5. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se jedná o atorvastatin v převážně amorfní formě.
6. 6. Způsob podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že je takto stabilizováno léčivo ve formě tablet nebo kapslí s obsahem 1 až 60 % hmotnostních atorvastatinu
7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že je léčivo zabaleno v blistru.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jedná o hliníkový blistr typu Al-Al.
9. 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že je léčivo v polypropylenovém blistru, který je dále obalen v Al-Al pouchi.
10. 10. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že je léčivo zabaleno ve stripu.
11. 11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že je příslušného parciálního tlaku dosaženo pomocí přebytku nereaktivního plynu.
12. 12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 6 až 9 a nároku 11, vyznačující se tím, že je příslušného parciálního tlaku dosaženo balením na blistrovacím stroji zaváděním) proudu nereaktivního plynu, s výhodou dusíku, do kavit ve spodní tvarované folii s takovou intenzitou, aby se obsah plynu v kavitě minimálně jednou, s výhodou třikrát vyměnil.
13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se průtok inertního plynu pohybuje v rozmezí 180 až 3000 1/h.
14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se průtok inertního plynu pohybuje v rozmezí 500 až 1500 1/h.
15. 15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 12 až 14₁ vyznačující se tím, že pás s vytvarovanými kavitami je přiváděn do vymývací komory tvořené soustavou trysek určených pro cílený přívod inertního plynu ke kavitám a odváděcími kanálky pro odvod vymytého vzduchu, přičemž je tato vymývací komora umístěna v boxu s trvale inertní atmosférou, kde je následně kpásu s kavitami přitlačen horní krycí pás a nakonec je blistr svařen.
16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že je průtok inertního plynu do vymývací komory udržován na hodnotě 1300 až 15001/h.
17. 17. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že je příslušného parciálního tlaku dosaženo balením za tlaku 0,3 až 10 kPa.
18. 18. Farmaceutický přípravek, obsahující 1 až 60 % hmotn. atorvastatinu, dále bazickou látku a další jednu nebo několik pomocných látek, vyznačující se tím, že je uložen ve farmaceutickém obalu, v němž je parciální tlak kyslíku nižší než 1 kPa, přičemž této hodnoty bylo dosaženo buď vymytím a nahrazením vzduchu přetlakem inertního plynu, zejména dusíku, nebo balením za sníženého tlaku 0,3 až 10 kPa.
19. 19. Farmaceutický přípravek podle nároku 18, vyznačující se tím, že parciální tlak kyslíku je menší než 0,4 kPa.
20. 20. Farmaceutický přípravek podle nároků 18 nebo 19, vyznačující se tím, že obsahuje 3 až 20 % hmotn. atorvastatinu.
21. 21. Farmaceutický přípravek podle libovolného z nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že obsahuje atorvastatin v amorfním stavu.
22. 22. Farmaceutický přípravek podle libovolného z předchozích nároků 18 až 21, vyznačující se tím, že po tříměsíčním stání při teplotě okolí 40 °C a relativní vlhkosti okolního vzduchu 75 % nevykazuje metodou HPLC nárůst obsahu nečistot.
23. 23. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 18 až 22, vyznačující se tím, že je zabalen za normálního tlaku nebo přetlaku do 10 kPa v Al/Al blistru a kde prakticky celý objem obalu zaujímá dusík.
24. 24. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 18 až 22, vyznačující se tím, zeje zabalen za sníženého tlaku 3 až 10 kPa v Al/Al stripu, kde je objemový poměr dusíku a kyslíku stejný jako v atmosféře.
25. 25. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků 18 až 24,' vyznačující se tím, že bazická látka je zvolena z anorganických bází oxid hořečnatý a uhličitan vápenatý.
26. 26. Farmaceutická kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že jako bazickou látku obsahuje oxid hořečnatý v množství 0,1 až 50 % hmotn.