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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Stabilisierung der extrem instabilen
Substanz Atorvastatin in ihrem kristallinen Zustand, jedoch insbesondere
in amorphem Zustand.
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Stand der Technik
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Die
Herstellung des Hemicalciumsalzes der (3R,5R) 7-[3-Phenyl-4-(phenylcarbamoyl-2-(4-fluorphenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptansäure der
Formel I
bekannt
unter dem Freinamen Atorvastatin (I), in dem vorliegenden Text gelegentlich
auch als Calciumsalz von Atorvastatin bezeichnet, erfolgt gemäß veröffentlichten
Patenten (
US-Patente 4,681,893 und
5,273,995 ). Bei diesem Heilmittel
handelt es sich um einen wichtigen Vertreter der hypolipidämischen
und hypocholesterischen Heilmittel.
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Atorvastatin
kann in unterschiedlichen kristallinen Formen oder in amorpher Form
vorliegen. Die Herstellung verschie dener Polymorphe ist in den veröffentlichten
Patenten (
US 5,969,156 ;
US 6,121,461 ;
WO 03/004470 und
WO 01/36384 ), die der amorphen Form
in dem
US-Patent 6,087,511 beschrieben.
Gemäß den oben
erwähnten
Patenten sind die kristallinen Formen wesentlich stabiler als die
amorphe Form.
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Auch
in dem Patent
EP 680 320 wird
von den Autoren darauf hingewiesen, dass die Substanz Atorvastatin über eine
ungenügende
Stabilität
verfügt.
In der Beschreibung dieses Patentes heißt es, dass es sich um eine
instabile Substanz handelt, die gegenüber Wärme, Feuchtigkeit, niedrigem
pH-Wert der Umgebung und
gegenüber
Licht, insbesondere UV-Strahlung,
empfindlich ist. Die Lösung
dieses Problems besteht in einer Zusammensetzung, deren Hauptmerkmal
in basischen anorganischen Substanzen besteht. Als Anionen werden
Hydroxide, Oxide oder Carbonate bevorzugt. Als Kationen werden zumeist
Calcium-, Magnesium- und Lithiumsalze genannt. Als beste Lösung wird
Calciumcarbonat genannt. Der empfohlenen Zusammensetzung werden
weiterhin Antioxidantien des Anisol- oder Ascorbattyps beigefügt.
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In
WO 00/34525 wird die Stabilisierung
einer Darreichungsform durch Hinzufügen von Puffern, insbesondere
von Citraten, erreicht.
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In
WO 01/76566 wird das Problem
der Stabilisierung einer Darreichungsform durch Hinzufügen eines basischen
Polymers gelöst,
das Amino- oder Amidogruppen enthält, zum Beispiel Polyvinylpyrrolidone.
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WO 01/93859 löst das Problem
der Stabilisierung von HMG-CoA-Inhibitoren,
unter anderem auch von Atorvastatin, durch Verwendung einer Substanz,
die in der Lage ist, Kohlendioxid zu binden und zu neutralisieren.
Nach Aussage der Autoren der Anmeldung ist Kohlendioxid der wichtigste
der die Instabilität
des Produktes bewirkenden Faktoren. Seine Wirkung wird der Senkung
des pH-Wertes zugeschrieben, die zu einem Abbau von Hydroxysäuren, insbesondere
ihrer Lactone führt.
Es wird darauf hingewiesen, dass es zu Magenstörungen kommen kann, wenn ein
Arzneimittel mit hohem Gehalt an alkalischen Substanzen an Patienten verabreicht
wird. Hierdurch werden der Möglichkeit
zur Verbesserung der Stabilität
durch Zugabe eines Stabilisators zur Darreichungsform Grenzen gesetzt.
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WO 02/072073 zeigt das
Verhältnis
zwischen dem pK
a-Wert von Atorvastatin und
dem pH-Wert einer wässrigen
Lösung
einer festen Darreichungsform. Gemäß der erwähnten Anmeldung sollte die
Darreichungsform Inhaltsstoffe aufweisen, die bewirken, dass der
pH-Wert der Lösung
einen Wert von nicht weniger als pK
a + 1
erreicht.
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Es
ergibt sich demgemäß aus dem
Stand der Technik, dass die Hauptverfahren zur Lösung des Problems der Stabilität von Atorvastatin
in einer Darreichungsform entweder in einer Erhöhung des pH-Wertes der Darreichungsform
oder in der Vermeidung der Absenkung des pH-Wertes durch in der
Atmosphäre
enthaltenes CO2 bestanden.
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Trotz
dieser Maßnahmen
zeigten die Darreichungsformen von Atorvastatin, und insbesondere
solche Darreichungsformen, in denen amorphes Atorvastatin enthalten
war, eine erhebliche Instabilität.
Zwar wurde die Bildung unerwünschter
Produkte, wie z. B. des Lactons von Atorvastatin, verhindert, jedoch
kam es zur Entstehung anderer, unbekannter Substanzen. Die Wirksubstanz
selbst, d. h. nicht in der Darreichungsform vorliegend, erwies sich
sogar als noch instabiler. Es bestand daher die Notwendigkeit, amorphes
Atorvastatin bei etwa –20°C zu lagern
und zu transportieren. Natürlich
führten
diese Maßnahmen
zu einer Steigerung der Kosten dieser Vorgänge.
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Zusätzlich zu
den oben erwähnten
Verfahren wurde ein neues Verfahren zur Haltbarmachung von oxidationsempfindlichen
Substanzen entwickelt, bei dem Luftsauerstoff einfangende Substanzen,
häufig
als Sauerstoffabsorber bezeichnet, Verwendung finden. Mitsubishi
Gas Chemical (Tokyo, Japan) hat unter dem Handelsnamen Ageless Beutel
entwickelt, die auf der Basis der Reaktion von Eisen Sauerstoff
absorbieren (Yoshikawa, Y., Amemiya, A.; Komatsu, T.; Inoue, Y.;
Yuyama, M., Oxygen Absorbert for Food Packaging, Jpn. Kokai Tokkyo
Koho, Shows 56-33980, 1978). Ähnliche
Produkte werden zum Beispiel auch von Multisorb Technologies, Inc.,
unter dem Handelsnamen Fresh PaxTM, oder
von Stands Industry, unter dem Handelsnamen ATCO, vertrieben.
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Heutzutage
ist eine Vielzahl von Produkten erhältlich. Diese Produkte basieren
auf durch Feuchtigkeit aktivierten Sauerstoffabsorbern, selbstaktivierenden
Absorbern, durch Ultraviolettstrahlung aktivierten Absorbern, durch
Strahlung aktivierten Absorbern, durch Mikrowellen aktivierten Absorbern,
Absorbern, die durch eine Kombination von Akti vierungsverfahren
aktiviert werden, oder Absorbern, die keine Aktivierung erfordern.
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In
der Patentanmeldung
US 2002/0132359 werden
diese Absorber für
gegenüber
Sauerstoff empfindliche pharmazeutische Zubereitungen zum Schutz
dieser Zubereitungen eingesetzt. Die Anwendung der Absorber erfolgt
in einer Blisterpackung, wobei sich der Absorber zwischen dem Deckel
und dem Blister selbst befindet. In der Anmeldung wird weiterhin
darauf hingewiesen, dass es nur sehr schwer möglich ist, herauszufinden,
welche der Substanzen einer Oxidation unterliegen wird. Das Problem
besteht darin, dass die Oxidation häufig nicht der klassischen
Arrhenius-Gleichung folgt und aus diesem Grunde die beschleunigten
Stabilitätstests,
die bei anderen Abbaureaktionen mit Erfolg eingesetzt werden, versagen.
Die Patentanmeldung enthält
weiterhin eine Liste einiger pharmazeutischer Substanzen, bei denen
eine Empfindlichkeit gegenüber Sauerstoff
vorliegen könnte.
Von diesen Substanzen haben die HMG-CoA-Inhibitoren Simvastatin
oder Lovastatin die größte Relevanz.
Beide Substanzen enthalten ein System konjugierter Doppelbindungen
in einem carbocyclischen System, was zu einer Empfindlichkeit gegenüber Sauerstoff
führen
kann.
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In
der Patentanmeldung
WO 2004/032920 ist
eine pharmazeutische Formulierung offenbart, bei welcher ein amorpher
Wirkstoff, nämlich
Atorvastatin Calcium, einer inerten Gasatmosphäre ausgesetzt ist. In den Beispielen
sind Phiolen und Blister offenbart, die Atorvastatin Calcium enthaltende
Tabletten in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre mit minimalem Sauerstoffgehalt
enthalten. Eine minimaler Anstieg an Verunreinigungen wurde bereits
in einer Atmosphäre
mit 2,4% Sauerstoff erzielt. Eine weitere Reduzierung des Sauerstoffgehalts
auf 0,4% führte
anscheinend zu keiner weiteren Abnahme des Abbaus.
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Eine
der häufig
diskutierten Verunreinigungen ist das Atorvastatin-Lacton der Formel
II
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Die
Lactonisierung ist ein säurekatalysierter
Prozess, der vermutlich über
die freie Dihydroxysäure
von Atorvastatin abläuft.
Eine Lösung
des Problems besteht daher in der Zugabe von basischen Substanzen
zu den Darreichungsformen.
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Offenbarung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung besteht in einem Verfahren zur Stabilisierung
des pharmazeutisch wirksamen festen Stoffes Atorvastatin, der in
einer Gasmischung eingebettet ist. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass ein Heilmittel in Form von Tabletten oder Kapseln, welche Atorvastatin
in einer Menge von 1 bis 60 Gew.-% enthalten, und das in einem Blister
verpackt ist, stabilisiert wird und in der Umgebungsgasmischung ein
Sauerstoffpartialdruck von maximal 2 kPa aufrecht erhalten wird.
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Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
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Die
Erfinder konnten durch genau kontrollierte Experimente zeigen, dass
die Instabilität
auch durch die Oxidation durch Luftsauerstoff verursacht wird. Insbesondere
bei amorphem Atorvastatin zeigt sich eine signifikante Instabilität aufgrund
von Oxidation, während
die kristallinen Formen etwas stabiler sind. Dies ist jedoch auf
statistische Faktoren zurückzuführen, da
bei einer Substanz, die fest in ein Kristallgitter inkorporiert
ist, eine geringere Wahrscheinlichkeit für eine Reaktion mit Luftsauerstoff
besteht als dies bei einer Substanz in amorpher Form der Fall ist
(Stephen R. Byrn: Solid State Chemistry of Drugs, Academic Press,
1982).
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Daher
läuft der
oxidative Abbau kristalliner Formen von Atorvastatin langsamer ab
als bei amorphen Formen. Dies ist ebenfalls für Darreichungsformen von Bedeutung,
da beispielsweise durch die bei der Tablettenherstellung auftretende
mechanische Belastung ein teilweiser Zusammenbruch der kristallinen
Struktur hervorgerufen werden kann, der zur Instabilität der Darreichungsform
führt.
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Die
im Folgenden beschriebenen Experimente wurden zum Zwecke der Bestimmung
der Instabilität von
Atorvastatin durchgeführt.
Das Ziel bestand darin, festzustellen, welche Faktoren zum Abbau
des Produktes führen.
- 1. Belastungstest-Reihe. Die Stammlösung von
Atorvastatin (2 ml) wurde den folgenden stufenweisen Experimenten
unterzogen:
a. Sieden (24 h) mit 2 ml 0,2 N Salzsäure,
b.
Sieden (24 h) mit 2 ml 0,2 N Essigsäure,
c. Sieden (24 h)
mit 2 ml 0,2 N Natriumhydroxid,
d. Sieden (24 h) mit 2 ml 4%igem
Wasserstoffperoxid
e. Sieden (24 h) mit 2 ml Wasser,
f.
Bestrahlung mit UV-Strahlung (5 h),
g. Bestrahlung mit sichtbarem
Licht (24 h),
h. Erhitzen der festen Substanz auf 100°C für 24 h,
i.
Bestrahlen der festen Substanz mit UV-Strahlung (5 h),
j. Bestrahlen
der festen Substanz mit sichtbarem Licht (24 h)
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Die
Ergebnisse der Analyseauswertung (HPLC) sind in der nachfolgenden
Tabelle (Tabelle 1) zusammengefasst: Tabelle 1
| Bedingungen | Gehalt
an Atorvastatin, % |
| 24
h Sieden in 0,1 N HCL | 2,1 |
| 24
h Sieden in 0,1 N AcOH | 83,2 |
| 24
h Sieden in 0,1 N NaOH | 72,0 |
| 24
h Sieden in 2%igem H2O2 | 54,8 |
| 24
h Sieden in Wasser | 88,4 |
| 5
h unter UV in Wasser | 64,3 |
| 24
h unter Licht | 104,5 |
| Substanz
24 h, 100°C | 96,3 |
| Substanz
5 h, UV | 99,3 |
| Substanz
24 h, Licht | 96,5 |
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Die
Ergebnisse zeigten insbesondere eine Instabilität in saurer Umgebung. Weiterhin
trat auch ein signifikanter Abbau der Substanz in einer Lösung bei
UV-Bestrahlung auf, was in Übereinstimmung
steht mit den Daten aus der Litera tur (Tetrahedron 49, 10, 1979–1984, 1993).
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Der
Abbau durch Wasserstoffperoxid erwies sich als ein wei terer signifikanter
Faktor.
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Um
die Genauigkeit der durchgeführten
Experimente zu erhö hen,
wurden Stabilitätstests
mit festem, amorphem Atorvastatin und mit mehreren, ausgewählten Darreichungsformen
durchgeführt.
Für die
Behältnisse
wurde Polyethylen (PE) und eine Aluminiumfolie mit einer siegelbaren
PE-Schicht (Al + PE) verwendet. Einige der Stabilitätsdaten
wurden in Stickstoffatmosphäre
(N2) (mit einem Sauerstoffpartialdruck von
ungefähr 3
kPa) bestimmt.
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Die
Ergebnisse dieser Stabilitätstests
sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2
| Zeit,
Monate | Temp., °C | Verpackung | Po, kPa | Verunreinigungen, % |
| 0 | - | Eintrag | - | 0,21 |
| 3 | 5 | 2× PE | 18 | 0,39 |
| 3 | 5 | PE
+ Al | 18 | 0,34 |
| 3 | 5 | PE
+ Al | 3 | 0,34 |
| 3 | 25 | 2× PE | 18 | 0,77 |
| 3 | 25 | PE
+ Al | 18 | 0,63 |
| 3 | 25 | PE
+ Al | 3 | 0,43 |
| 6 | 5 | 2× PE | 18 | 0,83 |
| 6 | 5 | PE
+ Al | 18 | 0,71 |
| 6 | 5 | PE
+ Al | 3 | 0,44 |
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Es
geht deutlich aus der Tabelle hervor, dass bei 25°C der Gehalt
der Verunreinigungen bereits nach 3 Monaten in deutlicher Weise
von dem Sauerstoffpartialdruck in der Packung abhängt. Bei
5°C zeigt
sich diese Abhängigkeit
in deutlicherer Form erst nach 6 Monaten. Weiterhin lässt sich
aus der Tabelle die Wirkung der Verpackungsweise auf den Endgehalt
an Verunreinigungen ersehen. Die Substanz in einer luftdichten PE +
Al-Verpackung zeigt eine bessere Stabilität als in permeablen PE-Beuteln.
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Um
den Abbaumechanismus genau zu bestimmen, wurden die nachfolgenden
Experimente durchgeführt,
in denen lediglich der oxidative Abbau von Atorvastatin untersucht
wurde. In einer jüngsten
Veröffentlichung
(Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 1–32 (2002))
wurde eine Reihe von Versuchen beschrieben, die für die Erkennung
der Oxidation von Substanzen und für die Bestimmung des Oxidationsmechanismus
geeignet sind.
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Die
nachfolgenden Experimente wurden durchgeführt:
- a.
Oxidation einer 1%igen Lösung
von Atorvastatin in dem System Ethylacetat-Acetonitril (1:1) bei
40°C unter
Verwendung eines Radikal-Initiators (2,2'-Azobiscyanopentansäure) bei einem Sauerstoffdruck
von 1 MPa;
- b. Oxidation einer 1%igen Lösung
von Atorvastatin in dem System Ethylacetat-Acetonitril (1:1) bei
40°C ohne
einen Radikal-Initiator.
- c. Kontrollexperiment in dem System Ethylacetat-Acetonitril (1:1)
bei 40°C
unter Verwendung eines Radikal-Initiators (2,2'-Azobiscyanopentansäure) in ei ner inerten Argonatmosphäre (der
gemessene Sauerstoffpartialdruck betrug 1 kPa).
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Tabelle 3
| Zeit,
Stunden | Initiator | Po, MPa | Verunreinigungen,
% |
| 0 | ja | Ausgangsprobe | 0,49 |
| 24 | ja | 1 | 6,42 |
| 48 | ja | 1 | 24,37 |
| 72 | ja | 1 | 30,93 |
| 24 | ja | 0,001 | 0,98 |
| 48 | ja | 0,001 | 1,38 |
| 24 | nein | 1 | 9,27 |
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Die
Resultate zeigen, dass der Luftsauerstoff selbst in der Lage ist,
Atorvastatin zu oxidieren und dass kein Radikal-Initiator für die Oxidation erforderlich
ist. Das Kontrollexperiment in einer inerten Argonatmosphäre zeigte
einen geringen Anstieg der Menge des Lactons von Atorvastatin, welcher
durch eine erhöhte
Temperatur und den schwachsauren Radikal-Initiator verursacht wurde.
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Der
Vergleich des Profils der Verunreinigungen aus den Stabilitätstests
(Tabelle 2) mit dem Profil der Verunreinigungen, die durch die Oxidation
unter Verwendung von HPLC-MS hervorgerufen wurden, bildete ein weiteres
Ergebnis des Experiments. Der Vergleich ergab, dass alle signifikanten
Verunreinigungen, deren Gehalt während
der Stabilitätstests anstieg,
mit der Ausnahme des Lactons von Atorvastatin, durch Oxidation gebildet
werden. Auf der Basis dieses Wissens des oxidativen Abbaus wurde
nach einer Lösung
gesucht, durch welche der Kontakt der Substanz selbst, oder der
Substanz in einer Darreichungsform, mit Luftsauerstoff vermieden
werden kann. Gemäß eigener
Erfahrung sowie der in der Literatur veröffentlichten Erfahrungen (K.
C. Waterman, M. C. Roy: Pharmaceutical Development and Technology,
7 (2), 227–234
(2002)) ist es beim Verpacken der Darreichungsform sehr schwierig,
den Sauerstoffpartialdruck von weniger als 2–3 kPa ohne einen Vakuumschritt
zu erreichen. Jedoch ist dieser Druck immer noch ausreichend, um
eine Oxidation des Produktes hervorzurufen. Ein besonders geeignetes
Verfahren zur Erzielung einer niedrigeren Sauerstoffkonzentration
(unter 0,1 kPa) besteht in der Erzeugung eines Vakuums oder aber
der Verwendung von Sauerstoffabsorbern. Daher wurden weitere Experimente
unter Erzeugung eines Vakuums oder Verwendung von Sauerstoffabsorbern
durchgeführt.
Die Experimente wurden mit den Sauerstoffabsorbern AgelessTM von Mitsubishi Gas Chemical und ATCO von
Stands Industry durchgeführt.
Viele andere im Handel erhältliche
Absorber können ebenfalls
mit Vorteil eingesetzt werden, so zum Beispiel FreshPaxTM (Multisorb
Technologies), O-BusterTM (Hsiao Sung Non-Oxygen
Chemical Co), Biotika Oxygen Absorber (Biotika) und dergleichen.
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Weitere
Aspekte der Erfindung sind die Verpackung unter Stickstoff oder
Argon mit einem neu entwickelten Verfahren. Wie oben erwähnt wird
ein Partialdruck von unter 2–3
kPa durch eine pharmazeutische Verpackung unter Stickstoff, die
in der üblichen
Weise zu einem Blister geformt wird, nicht erreicht. Diese Werte sind
bei einer besonders empfindlichen Substanz wie Atorvastatin nicht
ausreichend.
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Mit
dem unten beschrieben erfindungsgemäßen Verpackungsverfahren lassen
sich Sauerstoffpartialdruck-Werte von weniger als 1 kPa, bei einer
bevorzugten Ausführungsform
weniger als 0,4 kPa, in einer gewöhnlichen pharmazeutischen Blisterpackung
erzielen.
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Die
oben erwähnten
Ergebnisse zeigen, dass der oxidative Abbau vor allem für amorphes
Atorvastatin einen bedeutenden Faktor darstellt; diese Tatsache
muss bei der Lagerung der Substanz oder der letztlichen Darreichungsform
Berücksichtigung
finden. Wir haben gezeigt, dass durch die Verwendung von Sauerstoffabsorbern
die Lagerfähigkeit
von amorphem Atorvastatin erheblich verbessert wird (Beispiele 1
und 2). Aus den Ergebnissen ergibt sich eindeutig, dass es durch
den Schutz von Atorvastatin vor Luftsauerstoff möglich ist, den Abbau von Atorvastatin
vollständig
zu verhindern. Bei Verwendung von Sauerstoffabsorbern kann die Substanz
dann bei 25°C
ohne Einschränkungen
gelagert werden, was im Vergleich mit der Lagerung bei einer niedrigeren
Temperatur zu einer erheblichen Kostenverminderung führt. Die
Substanz kann auch in anderen Behältnissen gelagert werden, die
für Sauerstoff
partiell durchlässig
sind, wobei die Endkonzentration des Sauerstoffs unterhalb von 1%,
idealer Weise unterhalb von 0,1% liegt. Die Substanz kann vorteilhaft
auch in einer inerten Atmosphäre
verpackt werden, wodurch die Lebensdauer des Sauerstoffabsorbers
verlängert
wird und die anfängliche
exotherme Reaktion, wenn Sauerstoff durch den Absorberbeutel aufgefangen
wird (Sauerstoff-Trapping), mil der abläuft. Das notwendige Aufnahmevermögen des
Absorberbeutels und das sich ergebende Konzentrationsgleichgewicht
des Sauerstoffs (in ppm) kann anhand der folgenden Gleichung (Vinod Daniel,
Frank L. Lambert: Waac Newsletter 15, 2, 1993, 12–14, 1993)
berechnet werden: [O2]
= L/12,7 Cwobei L die Leckrate von Sauerstoff aus dem Behälter in
ppm/Tag, C das Absorptionsvermögen,
d. h. das Verhältnis
von Aufnahmevermögen
des Absorberbeutels zu dem Gesamtvolumen des Behälters, bedeutet.
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Das
Stabilisierungsverfahren dieser Erfindung betrifft sowohl den Wirkstoff
selbst als auch Darreichungsformen, die Atorvastatin enthalten,
insbesondere Atorvastatin in amorphem Zustand. Die beschriebenen
Darreichungsformen von Atorvastatin enthalten 1 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise
3 bis 20 Gew.-%, Wirkstoff und mehrere Hilfsstoffe mit unterschiedlichen
Funktionen, insbesondere zur Unterstützung der Abgabe des Wirkstoffes
im Körper
eines Patienten in der gewünschten
Abgaberate, um die Darreichungsform gegenüber chemischem Abbau oder mechanischen
Einflüssen
zu stabilisieren. Zur Stabilisierung von Atorvastatin in einer Darreichungsform
wird üblicherweise
die Zugabe einer basischen Substanz empfohlen, wobei Calciumcarbonat
als die am stärksten
bevorzugte Substanz genannt wird.
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Ein
solcher, sehr niedriger Sauerstoffpartialdruck kann, in der industriellen
Praxis, durch Befüllen
unter Inertgas, angepasst entsprechend der vorliegenden Erfindung,
oder durch eine neue Technik der Verpackung unter vermindertem Druck,
oder durch die Verwendung von Sauerstoffabsorbern erreicht werden.
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Die
Herstellung von Blisterpackungen erfolgt durch das Zusammenschweißen zweier
Folien. Die untere Folie wird zunächst so geformt, dass eine
erforderliche Anzahl von Hohlräumen
entsteht, wobei die Hohlräume
in Form und Größe einer
Einzeldosis des Heilmittels entsprechen (zumeist eine Tablette oder
eine Kapsel). In einem weiteren Schritt wird die Einzeldosis des
Heilmittels in jeden der Hohlräume
eingeführt.
Die in dieser Weise befüllte
untere Folie wird mit der oberen Folie abgedeckt und beide Folien
werden mittels einer Druckwalze fest zusammengepresst. In dem nachfolgenden
Schritt werden die beiden Folien miteinander verschweißt, und
die verschweißte
Folie wird zu einzelnen Blistern geschnitten. Bei einem gewöhnlichen
Verfahren zum Einfüllen
einer festen Darreichungsform in die in den meisten Fällen verwendete
pharmazeutische Packung, nämlich
der Blisterpackung, wird das geformte Folienband mit den Tabletten
durch einen mit einem inerten Gas gefüllten Raum geleitet, in welchem
die obere Folie gegen das Band gepresst wird und nachfolgend der
Schweißvorgang
stattfindet. In der Atmosphäre
im Inneren einer solchen Packung herrscht ein Sauerstoffpartialdruck
von 2–3
kPa. Dies reicht bei vielen pharmazeutischen Stoffen aus, um diese
zu stabilisieren. Jedoch kann mit diesem Verfahren die Oxidation
nicht vollständig
verhindert werden, und bei besonders empfindlichen Substanzen wie
Atorvastatin, insbesondere in seiner amorphen Form, kann das Verfahren
keine vollständige
Stabilität
gewährleisten,
wodurch eine Verkürzung
des Verwendbarkeitszeitraums der Zusammensetzung erforderlich wird.
Zu den Problemen, die bei Blisterpackungen auftreten, wenn das üblicherweise zum
Einsatz kommende Verpackungsverfahren unter Stickstoff angewendet
wird, gehört
die nicht ausreichende Auswaschung von Sauerstoff aus den die Tabletten
enthaltenden Hohlräumen,
in welchen durch die Tabletten Sauerstoff eingeschlossen wird, in
den mit dem inerten Gas gefüllten
Raum, eine ungenügende
Dichtheit zwischen der oberen Folie und der unteren Folie unmittelbar
vor dem Verschweißen,
und die in ungeeigneter Weise erfolgenden Maßnahmen zur Vermeidung des
Eindringens von Luft in die Hohlräume unmittelbar vor dem Verschweißen.
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Das
neue Verpackungsverfahren wurde durch Optimierung der Parameter
des Inertgasstromes und von dessen Verteilung in Übereinstimmung
mit dem Verpackungsprozess entwickelt. Das Hauptmerkmal dieses Aspektes
der Erfindung besteht in der Einleitung des Inertgases in die Hohlräume der
unteren geformten Folie mit einer solchen Intensität, dass
das in dem Hohlraum enthaltene Gas wenigstens einmal, vorzugsweise dreimal,
ausgetauscht wird. Durch diese Maßnahme kann der resultierende
Sauerstoffpartialdruck erheblich unter 2 kPa gesenkt werden, in
einigen Fällen
unter 1 kPa. Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung tritt das Band, nach der Formung der Hohlräume im unteren
Folienband und dem Befüllen
dieser Hohlräume
mit Einzeldosen, in eine Spülkammer
ein, die aus einem Satz Düsen
für die
gezielte Einleitung von Inertgas in den die Einzeldosis enthaltenden
Hohlraum und aus Ableitungskanälen
für die
Ableitung der ausgewaschenen Luft besteht. Die Luft wird durch einen
Strom des Inertgases, der durch die Düsen unter einem genau festgelegten
und überwachten
Druck, bzw. Durchflussrate, hindurchfließt, vollständig aus den Hohlräumen ausgewaschen.
Die Durchflussrate des Inertgases wird im Bereich von 180 bis 3000
1/h eingestellt. Vorzugsweise liegt die Durchflussrate im Bereich
von 500 bis 1500 1/h. Die Spülkammer
ist, zusammen mit einer Schweißstation
(Verschweißen
der oberen Abdeckfolie aus Al mit der unteren, geformten und befüllten Al-Folie)
von einer Box umgeben, in der eine ständige inerte Atmosphäre enthalten
ist und in welcher der Überdruck niedriger
ist als in der Spülkammer,
um so eine ausreichende Ableitung der ausgewaschenen Luft zu gewährleisten.
In der Box befindet sich eine Überwachungseinrichtung
der Restsauerstoffwerte mit einem Feedback an die Maschinenbedienung.
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Wie
unten gezeigt, ergibt dieses Verfahren, unter industriellen Bedingungen,
eine pharmazeutische Verpackung mit Blistern, in denen ein Gas mit
einem Sauerstoffpartialdruck von weniger als 0,4 kPa enthalten ist,
gewöhnlich
zwischen 0,2 und 0,3 kPa.
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Bei
pharmazeutischen Verpackungen unter einem verminderten Druck von
0,3–10
kPa ist die Verwendung einer Streifenpackung anstelle einer Blisterpackung
vorteilhafter. Eine Streifenpackung ist ein Verpackungstyp, bei
welchem ebenfalls zwei Folien miteinander verschweißt sind,
jedoch keine der Folien wie ein klassischer Blister geformt ist.
Die Darreichungsform (eine Tablette, Gelatinekapsel, Granulat oder
dergleichen) wird in den teilweise verschweißten Streifen eingeführt und
es wird nicht nur der befüllte
Teil des Streifens sondern auch der in dem nachfolgenden Schritt
noch zu befüllende
Teil gleichzeitig evakuiert, wobei die Evakuierung während der
gesamten Zeitspanne des Schweißvorgangs
durchgeführt
wird, während
der ein vollständiger,
luftdichter Verschluss der einzelnen Darreichungsform in der Aluminiumfolie
(Streifen) erfolgt.
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Bei
der Lösung
mittels Sauerstoffabsorbern ist es sehr vorteilhaft, wenn die Substanzen,
die Sauerstoff absorbieren können,
auf der oberen Folie (d. h. der nicht geformten Folie) aufgebracht
und von der pharmazeutischen Zusammensetzung durch eine permeable
Membran getrennt sind. In einem solchen Fall ist jede Einzeldosis
einzeln geschützt
und, wenn nur ein Teil der Packung aufgebraucht ist, so bleibt der
Rest weiterhin geschützt.
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Eine
weitere Lösung
besteht in der Verpackung der Einzeldosen in Blistern, wobei mindestens
eine Folie aus einem Material ausgewählt ist, das eine gute Permeabilität für Sauerstoff
aufweist (jedoch vorzugsweise eine geringe Permeabilität für Dampf).
Der gesamte Blister ist wiederum von einem Beutel umschlossen, in
welchem sich ein Absorber befindet. Hierbei kann es sich zum Beispiel
um einen Polypropylenblister handeln, der von einem Al-Al-Beutel
umschlossen ist. Die Lösung
mittels Sauerstoffabsorbern hat den Vorteil einer einfacheren technischen
Ausführung,
bei welcher sich die Beschichtung der Folie mit einem Absorber erübrigt.
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Es
hat sich überraschenderweise
gezeigt, dass eine enge Beziehung zwischen dem Luftsauerstoff und
einer geeigneten Formulierung besteht. Einige Formulierungen, die
relativ gut funktionieren, wenn die Darreichungsform bei normalem Zutritt
von Sauerstoff gelagert wird, erweisen sich für das Einfangen (Trapping) von
Sauerstoff als ungeeignet. Im Gegenteil stärken solche Formulierungen,
die unter normalen Bedingungen weniger geeignet sind, den stabilisierenden
Einfluss des Trappings von Sauerstoff. Schuld hieran sind Produkte,
die in keinem unmittelbaren Zusammenhang zur Oxidation stehen. Ein
Beispiel hierfür
ist das Lacton von Atorvastatin der oben erwähnten Formel II. Die basische
Wirkung von Calciumcarbonat verhindert, unter normalen Bedingungen,
die säurekatalysierte
Reaktion und begrenzt die Bildung des Lactons (
EP 680320 ). Wird die Menge an Sauerstoff
vermindert, so wird dieser Effekt des Calciumcarbonats reduziert
und die Konzentration des Lactons nimmt mit der Zeit zu. Die Verwendung
einer Base wie Magnesiumoxid oder -hydroxid wird gewöhnlich als
weniger geeignet angesehen. Unter normalen Bedingungen, d. h. unter
Sauerstoffzutritt, führt die
Formulierung mit einer Magnesiumbase nicht nur zu einem Anstieg
der Menge an gewöhnlichen
Verunreinigungen, sondern auch zur Bildung einer Vielzahl von Verunreinigungen,
die bei Verwendung von Calciumcarbonat nicht festgestellt werden.
Im Gegensatz hierzu wird unter vermindertem Sauerstoffpartialdruck
der oben für
die 100%ige Substanz beschriebene stabilisierende Effekt durch eine
Base dieses Typs verstärkt.
Es handelt sich wiederum um eine komplexe Stabilisierung, d. h.
nicht um eine bloße
Begrenzung der offensichtlichen Oxidationsprodukte. Daher wird die
Stabilisierung von Atorvastatin durch Kombinieren der Wirkungen der
Atmosphäre
mit einem Sauerstoffpartialdruck von weniger als 2 kPa, insbesondere
weniger als 0,4 kPa, und von Magnesiumoxid, oder der Verpackung
unter einer inerten Atmosphäre,
oder Vakuum, und von Magnesiumoxid als eine besonders vorteilhafte
Ausführungsform
gemäß der vorliegenden
Erfindung erachtet.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung ist die geeignete Analyse des Sauerstoffgehaltes
in pharmazeutischen Verpackungen, ohne die die Durchführung der
Erfindung nicht möglich
wäre. Das
Problem der Analyse der Zusammensetzung des in der pharmazeutischen
Packung (insbesondere in Blisterpackungen) befindlichen Gases wird
komplizierter gestaltet durch die Notwendigkeit der Vermeidung des
Eintritts von Luftsauerstoff aus der Umgebung während der Probenentnahme, oder
dadurch dass durch den Versuch, diesen Fehler bei der Probenentnahme
zu vermeiden, der tatsächliche
Sauerstoffgehalt im Blister herabgesenkt wird.
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Es
wurden drei Messverfahren angewandt:
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1. Messung A: Messung von Restsauerstoff
mittels Gaschromatographie unter Entnahme von Gas und manueller
Injektion
-
Restsauerstoff
in der inerten Atmosphäre
wird durch Gaschromatographie mit einem Wärmeleitfähigkeitsdetektor (TCD) gemessen.
Das Gas wird in einer Säule
getrennt, welche, als Phase, ein molekulares Sieb enthält, dass
die Abtrennung von Permanentgasen ermöglicht. Die Probenentnahme
erfolgte manuell unter Neueinstellung der Blister durch aufgetragene
Septa oder durch Dosierung aus einem aufgebrochenen Blister mittels
einer Schlaufenvorrichtung.
-
2. Messung B: Messung von Restsauerstoff
mittels Mikrosensor
-
Restsauerstoff
in der inerten Atmosphäre
wird direkt im Blister mit Hilfe eines in einer Nadel befindlichen
Mikrosensors gemessen. Diese Nadel wird durch einen geschlossenen,
von Sauerstoff befreiten Raum (eine Kammer, die mit Stickstoff durchgespült wird – der von
dem Sensor als Hintergrund gemessen wird) hindurch direkt in die
einzelnen Zellen der Blisterpackung eingeführt. Der Mikrosensor basiert
auf einem geeigneten instrumentalen Verfahren, das als selektiv
für Sauerstoff
bekannt ist.
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3. Messung C: Messung von Restsauerstoff
mittels eines Inline-Sensorsatzes (prozessinterne Kontrolle)
-
Restsauerstoff
in der inerten Atmosphäre
der Maschine wird direkt mittels Sensoren gemessen, die sich in
allen inertisierten Teilen der Verpackungsmaschine befinden, einschließlich des
Einlasses für
Stickstoff in die Blisterzellen. Diese Sensoren überwachen ebenfalls den äußeren Raum.
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Natürlich sind
die Verfahren B und C im Hinblick auf die Authentizität der Analysenergebnisse
vorzuziehen, da hierbei der Blister nicht gestört wird und die Möglichkeiten
für eine
Kontaminierung während
der Analyse vernachlässigbar
sind. Darüber
hinaus werden durch das Verfahren C mögliche Fehler der industriellen
Verpackung sehr schnell offenbar.
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Die
vorliegende Erfindung wird in den nachfolgenden Arbeitsbeispielen
näher erläutert. Die
Beispiele haben lediglich erläuternden
Charakter.
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Beispiele
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Vergleichsbeispiel 1
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Amorphes
Atorvastatin (1 g) wurde in einer versiegelbaren Aluminiumfolie
zusammen mit dem Sauerstoffabsorber Ageless
® Z100
(Mitsubishi) oder zusammen mit dem Absorber für Sauerstoff und Kohlendioxid Ageless
® E100
(Mitsubishi) eingesiegelt und die Probe bei 80°C 72 h lang erhitzt. Die Referenzprobe
wurde in der gleichen Weise hergestellt und erhitzt, jedoch ohne
Verwendung von Absorbern. Die Ergebnisse der HPLC-Analysen sind
in Tabelle 4 zusammengefasst. Tabelle 4
| Bedingungen | Gesamtverunreinigungen,
% | Lacton
des Atorvastatin, % |
| Ausgangsbedingungen | 0,49 | 0 |
| Referenzbeispiel | 1,32 | 0,33 |
| Ageless® Z100 | 0,64 | 0,19 |
| Ageless® E100 | 0,60 | 0,14 |
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Vergleichsbeispiel 2
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Amorphes
Atorvastatin (1 g) wurde in einer versiegelbaren Aluminiumfolie
zusammen mit dem Sauerstoffabsorber Ageless
® Z100
(Mitsubishi) oder zusammen mit dem Absorber für Sauerstoff und Kohlendioxid Ageless
® E100
(Mitsubishi) eingesiegelt und die Probe bei 40°C 1,5 Monate lang erhitzt. Die
Referenzprobe wurde in der gleichen Weise hergestellt und erhitzt,
jedoch ohne Verwendung von Absorbern. Die Ergebnisse der HPLC-Analysen
sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Tabelle 5
| Bedingungen | Gesamtverunreinigungen,
% | Lacton
des Atorvastatin, % |
| Ausgangsbedingungen | 0,49 | 0 |
| Referenzbeispiel | 1,55 | 0,22 |
| Ageless® Z100 | 0,36 | 0 |
| Ageless® E100 | 0,46 | 0,06 |
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Beispiel 3
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Tabletten
mit der in Tabelle 6 beschriebenen Zusammensetzung Tabelle 6
| Zusammensetzung
der Tabletten | Menge,
mg |
| Calciumsalz
des Atorvastatin | 20,0 |
| Lactosemonohydrat | 42,0 |
| mikrokristalline
Cellulose | 60,0 |
| Calciumcarbonat | 88,0 |
| Hydroxypropylcellulose | 30,0 |
| vorgelierte
Maisstärke | 30,0 |
| Polysorbet | 1,0 |
| Talkum | 1,5 |
| Natriumsalz
von Croscarmellose | 6,0 |
| Calciumstearat | 0,5 |
wurden mit einem üblichen Überzug, der Hydroxypropylmethylcellulose
enthielt, überzogen,
und zusammen mit dem Absorberbeutel Ageless
® Z100
(Mitsubishi) in einer Aluminiumfolie eingesiegelt und bei 80°C 72 h lang erhitzt.
Die Referenzprobe wurde in der gleichen Weise hergestellt und erhitzt,
jedoch ohne Verwendung eines Sauerstoffabsorbers. Die Ergebnisse
der HPLC-Analysen sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Tabelle 7
| Bedingungen | Gesamtverunreinigungen,
% | Lacton
des Atorvastatin, % |
| Ausgangsbedingungen | 0,60 | 0,03 |
| Referenzbeispiel | 4,21 | 2,58 |
| Ageless® Z100 | 1,98 | 1,13 |
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Beispiel 4
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Tabletten,
die 20 mg der amorphen Form des Calciumsalzes von Atorvastatin enthielten
und die in Tabelle 8 beschriebene Zusammensetzung aufwiesen, Tabelle 8
| Zusammensetzung
der Tabletten | Menge,
mg |
| Calciumsalz
des Atorvastatin | 20,0 |
| Lactosemonohydrat | 42,0 |
| mikrokristalline
Cellulose | 60,0 |
| Calciumcarbonat | 88,0 |
| Hydroxypropylcellulose | 30,0 |
| vorgelierte
Maisstärke | 30,0 |
| Polysorbet | 1,0 |
| Talkum | 1,5 |
| Natriumsalz
von Croscarmellose | 6,0 |
| Calciumstearat | 0,5 |
wurden mit dem üblichen Überzug,
der Hydroxypropylmethylcellulose enthielt, überzogen und in ein Glassfläschchen
mit 20 ml Volumen (Referenzbeispiel) gegeben. Im Verlauf weiterer
Experimente wurde, abgesehen von den Tabletten, auch der Sauerstoffabsorber
Ageless
® Z100
(Mitsubishi) oder der Sauerstoff- und Kohlendioxid-Absorber Ageless
® E100
(Mitsubishi), oder der Sauerstoffabsorber Ageless
® Z100
(Mitsubishi) und ein Trockenmittel, in das Glasfläschchen
gegeben.
-
Die
Fläschchen
wurden mit einer HDPE-Kappe verschlossen und 1,5 Monate lang einer
Temperatur von 40°C
bei 75% relativer Feuchte ausgesetzt. Die Versuchsanordnung und
die Ergebnisse der HPLC-Analysen sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Tabelle 9
| Bedingungen | Gesamtverunreinigungen,
% | Lacton
des Atorvastatin, |
| Ausgangsbedingungen | 0,49 | 0 |
| Referenzbeispiel | 2,38 | 0,20 |
| Ageless® Z100 | 1,09 | 0,41 |
| Ageless® E100 | 1,10 | 0,48 |
| Ageless® Z100
+ Trockenmittel | 0,87 | 0,33 |
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Beispiel 5
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Tabletten,
die 20 mg der amorphen Form des Calciumsalzes von Atorvastatin enthielten
und die in Tabelle 10 beschriebene Zusammensetzung aufwiesen, Tabelle 10
| Zusammensetzung
der Tablette | Menge,
mg |
| Calciumsalz
des Atorvastatin | 20,0 |
| Lactosemonohydrat | 49,6 |
| mikrokristalline
Cellulose | 148,0 |
| Magnesiumoxid | 14,0 |
| Hydroxypropylcellulose | 28,0 |
| Polysorbet | 9,0 |
| Natriumsalz
von Croscarmellose | 9,0 |
| Magnesiumstearat | 1,4 |
| Siliciumdioxid | 1,0 |
wurden mit dem üblichen Überzug,
der Hydroxypropylmethylcellulose enthielt, überzogen und zusammen mit dem
Absorberbeutel Ageless
® Z100 (Mitsubishi) in
ein Glassfläschchen
mit 20 ml Volumen gegeben, welches mit einer HDPP-Kappe verschlossen
wurde, und 1,5 Monate lang bei 40°C
und 75% relativer Feuchte gelagert. Eine Referenzprobe wurde in
der gleichen Weise hergestellt, jedoch ohne Zugabe des Sauer stoff-Absorbers. Durch
eine vorläufige
Analyse wurde der Sauerstoffpartialdruck nach Abschluss des Experiments
ermittelt. Hierbei wurde ein Abfall des Drucks in der Atmosphäre des Fläschchens
auf 0,3 kPa festgestellt. Die Ergebnisse der HPLC-Analysen sind
in der nachfolgenden Tabelle (Tabelle 11) zusammengefasst: Tabelle 11
| Bedingungen | Gesamtverunreinigungen,
% | Lacton
des Atorvastatin, % |
| Ausgangsbedingungen | 0,79 | 0 |
| Referenzbeispiel | 2,12 | 0 |
| Ageless® Z100 | 0,84 | 0 |
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Beispiel 6
-
Um
herauszufinden, welchen Einfluss Antioxidantien auf die Stabilität der Darreichungsform
haben, wurden Mischungen von Atorvastatin in amorpher Form mit einer
basischen Komponente und Antioxidantien hergestellt. Diese Mischungen
wurden in Glasfläschchen
mit 20 ml Volumen gegeben, welche mit einer HDPE-Kappe verschlossen
wurden, und 6 Wochen lang bei 40°C
und 75% relativer Feuchte gelagert. Die Zusammensetzung der Mischungen
und die Resultate der HPLC-Analysen
sind in Tabelle 12 zusammengefasst. Tabelle 12
| Nummer
der Mischung | Zusammensetzung
der Mischung | Verhältnisse
der Bestandteile | Gesamtverunreinigungen,
% | Lacton
des Atorvastatin, % |
| 2 | Calciumsalz
von Atorvastatin | 1 | 2,03 | 0,05 |
| | Calciumcarbonat | 3 |
| 5 | Calciumsalz
von Atorvastatin | 1 | 4,04 | 1,12 |
| | Calciumcarbonat | 3 |
| | Vitamin
E | 1 |
| 6 | Calciumsalz
von Atorvastatin | 1 | 4,53 | 1,58 |
| | Calciumcarbonat | 3 |
| | β-Karotin | 1 |
| 9 | Calciumsalz
von Atorvastatin | 1 | 4,71 | 1,29 |
| | Calciumcarbonat | 3 |
| | Natriumascorbat | 1 |
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Aus
dem obigen Experiment ergibt sich, dass durch die Verwendung von
Antioxidantien, wie sie routinemäßig in der
pharmazeutischen Industrie verwendet werden, die Oxidationsprozesse
in der Darreichungsform nicht verhindert werden.
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Beispiel 7. Stabilitätstest unter vermindertem Druck
-
Eine
reine amorphe Atorvastatinsubstanz wurde in einer temperierten Box
unter einem Luftdruck von 5,5–7,5
kPa verschlossen. Der Sauerstoffpartialdruck wurde auf 1,2–1,5 kPa
geschätzt.
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Die
Messung erbrachte die folgenden Ergebnisse: Tabelle 13
| Probe | Lagerzeit,
Tage/h | Lagertemperatur, °C | Gesamtverunreinigungen,
% |
| 0010903/12 | 23
Tage | 20–25 | 0,29 |
| 0010903/15 | 42
Tage | 40–42 | 0,35 |
| 0010903/17 | 55
h | 60–65 | 0,33 |
| 0010903/18 | 160
h | 80–82 | 0,37 |
-
Zum
Vergleich wurde die Probe 0010903/18 in einem Thermostat bei 80°C unter normalem
atmosphärischem
Druck, d. h. Sauerstoffpartialdruck von etwa 18 kPa, 160 Stunden
lang gelagert. Die gesamten Verunreinigungen erreichten einen Wert
von 1,92%.
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Beispiel 8. Verpackung der Darreichungsform
unter Stickstoff
-
Tabletten,
die 40 mg der amorphen Form des Calciumsalzes von Atorvastatin enthielten,
und eine Zusammensetzung auf wiesen, die proportional zu der Zusammensetzung
nach Beispiel 5 war, wurden auf einer industriellen Verpackungsanlage,
die für
die Verpackung unter Stickstoff angepasst worden war, verpackt.
Die kommerziell hergestellte Blisterpackmaschine WinPack TR 130
der italienischen Firma IMA wurde für die Verpackung eingesetzt.
Die geformte untere Folie, welche die fertigen Tabletten enthielt,
wurde in eine Spülkammer
transportiert, in die außerdem
Stickstoff unter einem Überdruck
von 0,1 MPa am Ausgang der Stickstoffquelle eingeleitet worden war.
Die Durchflussrate des Gases in der Kammer, d. h. die Einleitung
von Stickstoff und dessen Ableitung mit beigemischter Luft, wurde
bei 1500 1/h konstant gehalten. Der Überdruck von Stickstoff in
der Schutzbox betrug etwa 10 kPa. Die Tabletten wurden in Aluminium-Al/Al-Blistern
verpackt. Die fertige Packung wurde einem standardmäßigen Stabilitätstest unterzogen,
wobei sie 3 Monate lang einer Belastung von 40°C und 75% relative Feuchte ausgesetzt
wurde. Der Sauerstoffpartialdruck in der Aluminiumpackung wurde
nach dem Verpacken und nach dreimonatiger Lagerung gemessen. Die
Ergebnisse der HPLC-Analysen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
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Die
Messung des in dem Blister enthaltenen Restsauerstoffs erfolgte
durch ein Gaschromatographie-Verfahren unter Entnahme des Gases
und manueller Injektion. Die Entnahme des Gases erfolgt an drei verschiedenen
Stellen im Blister. Tabelle 14
| Bezeichnung der Probe | Zeit der Belastung, Monate | Gesamtverunreinigungen, % | Po, kPa |
| Position
1 | Position
2 | Position 3 |
| 040903 | 0 | 0,54 | 0,24 | 0,23 | 0,24 |
| | 3 | 0,50 | 0,25 | 0,27 | 0,26 |
| 070903 | 0 | 0.76 | 0,20 | 0,19 | 0,20 |
| | 3 | 0,50 | 0,19 | 0,20 | 0,18 |
-
Beispiel 9. Verpackung der Darreichungsform
unter vermindertem Druck
-
Tabletten,
die 40 mg der amorphen Form des Calciumsalzes von Atorvastatin enthielten,
und eine Zusammensetzung aufwiesen, die proportional zu der Zusammensetzung
nach Beispiel 5 war, wurden in einer Versuchsapparatur durch Einschweißen in Al-Al-Folie
(Streifenmodell) in Luftatmosphäre
unter vermindertem Druck 1–1,4
kPa, d. h. unter einem Sauerstoffpartialdruck von etwa 0,18–0,25 kPa,
eingeschlossen und 3 Monate lang einer Belastung von 40°C und 75%
relativer Feuchte ausgesetzt. Der Sauerstoffpartialdruck in der Aluminiumpackung
wurde aus dem Gesamtdruck und der normalen Zusammensetzung der Luft
hergeleitet. Die Ergebnisse der HPLC-Analysen sind in der nachfolgenden
Tabelle zusammengefasst. Tabelle 15
| Bezeichnung
der Probe | Zeit
der Belastung, Monate | Gesamtverunreinigungen,
% |
| 040903 | 0 | 0,54 |
| | 3 | 0,55 |
| 070903 | 0 | 0.76 |
| | 3 | 0,50 |
