DE202009019152U1

DE202009019152U1 - Stabile verpackte Dosierungsform eines Kombinationspräparats umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Amlodipin-Besylat und Bisoprolol- Fumarat

Info

Publication number: DE202009019152U1
Application number: DE202009019152.4U
Authority: DE
Original assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-30
Publication date: 2017-03-06
Anticipated expiration: 2019-10-01
Also published as: PL2359815T3; LT2359815T; RO127490B1; CZ308237B6; BG66274B1; WO2010038091A2; WO2010038091A9; EP2344141B1; EP2344141A2; EA026238B9; CN102164585A; AT14769U1; RU2014139476A; HU0800591D0; EA201691869A1; RU2549437C2; HRP20110162A8; LT2344141T; AT510866A2; EP2359815A1

Abstract

Verpackte Dosierungsform umfassend i) eine stabile, feste pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Amlodipin-Besylat, Bisoprolol-Fumarat und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und weiter umfassend weniger als 0,5% der Verbindung der Formelbasierend auf dem Gewicht der Wirkstoffe, wobei Amlodipin-Besylat und Bisoprolol-Fumarat in der Zusammensetzung nicht getrennt sind, ii) wobei die Zusammensetzung eine Tablette oder Kapsel ist, iii) und verpackt ist in eine feuchtigkeitsbeständige Verpackung, iv) wobei die feuchtigkeitsbeständige Verpackung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend einen kaltgeformten Blister gebildet aus einer Verbundfolie bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, einem Blister aus einer thermoformbaren feuchtigkeitsbeständigen Verbundfolie bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie oder einem Glas- oder Polypropylen-Behältnis mit einem luftdichten Deckel aus Polyethylen oder Polypropylen.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile, feste Dosierungsform eines Kombinationspräparats umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Amlodipin-Besylat der Formel
und Bisoprolol-Fumarat als Wirkstoffe.
Insbesondere betrifft die Erfindung eine verpackte Dosierungsform eines Kombinationspräparats umfassend eine Zusammensetzung, die in einer feuchtigkeitsbeständigen Verpackung verpackt ist, umfassend Amlodipin-Besylat und Bisoprolol-Fumarat der Formel
und weiterhin pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, in welcher die Menge der Verbindung N-(2-{[4-(2-chlorophenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]-methoxy}-ethyl)-Asparaginsäure der Formel
0,5% während der Herstellung und Lagerung nicht überschreitet.
Die pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe können ein Füllmittel, Sprengmittel, Gleitmittel und ein Antihaftmittel, die in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, sein.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der erforderliche Blutdruck zur Senkung des Risikos für kardiovaskuläre Krankheiten und Mortalität kann gemäß der Praxis der „evidenzbasierten” Therapie durch ein Medikament erreicht werden, das aus einer einzigen Verbindung besteht, oder aus der optimalen Kombination von zwei Verbindungen.
Im Allgemeinen ist eine Kombinationstherapie effektiver und benötigt geringere Mengen der einzelnen Verbindungen im Vergleich zu einer Monotherapie; daher werden die Nebenwirkungen reduziert und die Compliance der Patienten erhöht.
Aufgrund dieser Vorteile nimmt die Rolle der Kombinationstherapie von Pharmazeutika bei der Behandlung von Bluthochdruck und Komplikationen davon zu. Normalerweise werden Kombinationen von Betablockern, Diuretika, ACE-Inhibitoren, ARB-s bzw. Calcium-Kanal-Blockern verwendet.
Seit kurzem werden zur Erreichung einer besseren Patienten-Compliance und zur Senkung der Kosten für die Therapie diese Kombinationen immer öfter als sogenannte „fixe Kombinationsformen” vermarktet, die beide Wirkstoffe in einer einzigen Dosierungsform enthalten.
Die Verwendung von Kombinationspräparaten (fixed dosed drug combinations (FDCs)) wird einstimmig von internationalen Richtlinien empfohlen.
Mehrere Kombinationspräparate umfassend Calcium-Kanal-Blocker („Calcium-Antagonisten”) und Betablocker, die bevorzugt für die Behandlung von Bluthochdruck und Angina pectoris eingesetzt werden, sind seit kurzem auf dem Markt, wie zum Beispiel Tabletten, die Felodipin und Metoprolol oder Nifedipin und Atenolol enthalten.
Ein Kombinationspräparat von Amlodipin und Bisoprolol wird noch nicht vermarktet, aber mehrere Artikel und Patentanmeldungen haben sich mit dieser Kombination beschäftigt. Die internationale Patentanmeldung WO 2005/099699 offenbart eine Kombination von S-Amlodipin und Betablockern einschließlich einer Kombination mit Bisoprolol.
Die Anmeldung erwähnt mehrere pharmazeutische Lösungen für die Co-Formulierung dieser Wirkstoffe, schweigt aber im Hinblick auf das Hauptproblem der praktischen Anwendung, nämlich die chemische Inkompatibilität der beiden Wirkstoffe.
In den sogenannten „Mono-Zusammensetzungen”, die nur einen Wirkstoff enthalten, wird Amlodipin in Form seines Besylat-Salzes und Bisoprolol als Fumarat-Salz verwendet.
Die Formulierung von Amlodipin-Besylat und Bisoprolol-Fumarat als Einzeldosierungsform scheint praktisch zu sein, weil sowohl Bisoprolol-Fumarat als auch Amlodipin-Besylat für die Herstellung einer stabilen pharmazeutischen Dosierungsform geeignet sind.
Gemäß der indischen Patentanmeldung Nr. 845/MUM/2004 Wechselwirken Amlodipin-Besylat und Bisoprolol-Fumarat untereinander. Gemäß unserer Experimente ist das Produkt die Verbindung N-(2-{[4-(2-chlorophenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]-methoxy}-ethyl)-Asparaginsäure der Formel (3). Diese Verbindung wird aufgrund der chemischen Reaktion zwischen der Amlodipin-Base und der Fumarsäure gebildet. Die Bildung dieses Produkts ist unerwartet, da das US-Patent US 6,518,288 feststellt, dass das Salz, das Amlodipin mit Fumarsäure bildet, stabil ist und sich nicht in die Verbindung der Formel (3) umwandelt.
Die gegenwärtigen Voraussetzungen der internationalen Pharmaziebehörden haben sehr strenge Richtwerte – einige Zehntel Gewichtsprozent – für Abbauprodukte pharmazeutischer Zusammensetzungen.
Die Absorptionseigenschaften und pharmakokinetischen Effekte der oben genannten Salze sind gut bekannt. Die Patienten sind die Verwendung von Zusammensetzungen, die diese Salze enthalten, gewohnt und haben sich auch an deren Wirkungen gewöhnt.
Es gibt einen Bedarf für eine stabile, feste, verpackte Dosierungsform, die Amlodipin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, vorzugsweise Amlodipin-Besylat, und Bisoprolol-Fumarat umfasst. Die Dosierungsform sollte eine Tablette oder Kapsel sein, in welcher die Menge der Verunreinigung, die aufgrund der Inkompatibilität der beiden Wirkstoffe entsteht, auch während der Lagerung einen niedrigen Anteil aufweist.
Gemäß der indischen Patentanmeldung Nr. 845/MUM/2004 kann eine Kombinationszusammensetzung von Amlodipin-Besylat und Bisoprolol-Fumarat nur hergestellt werden, wenn die Wirkstoffe in verschiedene Granulate aufgetrennt werden. Die Granulate werden mit weiteren Hilfsstoffen gemischt und in Kapseln oder Beutel gefüllt oder in sogenannte zweischichtige Tabletten gepresst. Der Kern der Lösung der indischen Erfindung ist die Trennung der beiden Wirkstoffe voneinander. Damit kann im Wesentlichen der physische Kontakt zwischen den Wirkstoffen vermieden werden, was bei der Bildung des Reaktionsprodukts der Formel (3) während des Mischens der Granulate und besonders während des Verfahrens des Tablettenpressens mit intensivem Kontakt zwischen großen Oberflächen helfen könnte.
Das Verfahren gemäß der indischen Patentanmeldung hat mehrere Nachteile. Die individuelle Granulierung und Homogenisierung der Wirkstoffe erhöht die Anzahl der benötigten technischen Schritte. Die Herstellung von zweischichtigen Tabletten benötigt komplexe und spezielle Geräte.
Es gibt einen Bedarf für eine stabile, feste Dosierungsform, die Amlodipin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, vorzugsweise Amlodipin-Besylat, und Bisoprolol-Fumarat umfasst. Die Dosierungsform sollte eine Tablette oder Kapsel sein, in welcher die Menge an Verunreinigung, die aufgrund der Inkompatibilität der beiden Wirkstoffe entsteht, selbst während der Lagerung auf einem niedrigen Anteil gehalten wird und weder während des Herstellungsverfahrens noch in der Zusammensetzung eine getrennte Behandlung der Wirkstoffe erfordert.
Aus DE 201 16 428 U1 , Seite 11, 4. Abschnitt ist bekannt, dass im Fall von Amlodipin-Maleat allein (nicht Amlodipin-Besylat) Plastik- oder Glas-Behältnisse und Blister, besonders Blister aus nicht-durchlässigen Materialien (Polyethylen von hoher Dichte oder Aluminium) dazu beitragen können, die Geschwindigkeit der Bildung von Amlopyridin-Verunreinigungen während der Lagerung zu vermindern, wohingegen über eine Verminderung der Bildung der störendsten Verunreinigung N-(2-{[4-(2-chlorophenyl)-3--(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2--pyridinyl]-methoxy}-ethyl)-Asparaginsäure der Formel (3) = Amlodipin-Aspartat nicht berichtet wurde.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Wir haben überraschenderweise festgestellt, dass im Fall der Auswahl einer geeigneten Verpackung und geeigneter Umstände eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer stabilen, festen, verpackten Dosierungsform hergestellt werden kann, die, wenn sie zufriedenstellend verpackt ist, die strengen Sicherheitsvorschriften betreffend Medikamente erfüllt, und in welcher die Menge an N-(2-{[4-(2-chlorophenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]-methoxy}-ethyl)-Asparaginsäure der Formel (3) in der Zusammensetzung 0,5% weder während der Herstellung noch während der Lagerung bis zu einem Verfallsdatum der Dosierungsform, mindestens 2 Jahre, überschreitet.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine stabile, feste, verpackte Dosierungsform eines Kombinationspräparats umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung, die in einer feuchtigkeitsbeständigen Verpackung verpackt ist und Amlodipin-Besylat, Bisoprolol-Fumarat und weiter einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff wie zum Beispiel ein organisches oder anorganisches Füllmittel, Sprengmittel, Gleitmittel und Antihaftmittel enthält.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Während unserer Experimente haben wir gefunden, dass beide Wirkstoffe selbst in einer einfachen Pulvermischung miteinander Wechselwirken und dass das Reaktionsprodukt in einer beträchtlichen Menge gebildet wird. Die Inkompatibilität ist am deutlichsten, wenn beide Wirkstoffe in einer Dosierungsform mit niedriger Porosität platziert werden, zum Beispiel in einer Tablette, in der ihre Kristalle unter hohem Druck auf einer großen Fläche in Kontakt stehen.
Die Wechselwirkung hängt stark von der Temperatur ab: der Amlodipin- und Bisoprolol-Gehalt in einer Mischung von Amlodipin-Besylat und Bisoprolol-Fumarat verändert sich nach einem Monat der Lagerung bei verschiedenen Temperaturen wie folgt: Tabelle 1

25°C/ 1 Monat 40°C/ 1 Monat 70°C/ 1 Monat

Amlodipin ~100% 59% 25%

Bisoprolol ~100% 85% 71%
Für einen Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie ist es offensichtlich, dass für den Fall, dass eine Zusammensetzung gebildet werden soll, die zwei miteinander inkompatible Bestandteile enthält, diese Bestandteile mit einem geeigneten Verfahren voneinander getrennt werden müssen. Für diesen Zweck kann die Beschichtung eines der Wirkstoffe mit einem Polymer-Hilfsstoff ausreichend sein. Die Polymerschicht der Beschichtung kann eine geeignete Isolationsschicht zwischen den Kristalloberflächen der beiden Wirkstoffe bilden.
Unsere Formulierungsexperimente schlugen fehl. Die Wirkstoffe sind hitzeempfindlich. Auf der einen Seite verursacht die Hitzeempfindlichkeit der Wirkstoffe nicht nur für wässrige Beschichtungsverfahren Probleme, sondern auch für Beschichtungsverfahren, die organische Lösemittel verwenden, weil die Eliminierung des Lösemittels thermischen Stress nach sich zieht. Auf der anderen Seite bleiben während des Trocknungsprozesses auch Spuren von Feuchtigkeit in der Zusammensetzung, was ebenfalls die Wechselwirkung der Wirkstoffe fördert.
Wir haben überraschenderweise festgestellt, dass die Vermeidung der Inkompatibilität zwischen den beiden Wirkstoffen und des hitzeinduzierten Selbstabbaus der Wirkstoffe nicht ausreichend ist, um Verfahren, die Wasser oder organische Lösemittel verwenden und von Hitzestress begleitet werden, auszuschließen.
Um nachteilige Effekte des Hitzestresses zu vermeiden, wurden die Kombinationstabletten mittels eines direkten Pressverfahrens hergestellt. Wenn die Tabletten in einem Glasgefäß, das von einem Polyethylendeckel versiegelt wurde, bei 30°C und 65% relativer Feuchtigkeit für 3 Monate gelagert wurden, blieben die Abbauprodukte unter der Nachweisgrenze.
Wenn dieselben Tabletten in einen thermoformbaren Blister vom PVC/PVdC-Typ (Polyvinylchlorid/Polyvinylydenchlorid-Typ), der mit einer Aluminiumfolie verschlossen wurde, bei 30°C und 65% relativer Feuchtigkeit für 3 Monate gelagert wurden, stellten wir überraschenderweise fest, dass die minimale Feuchtigkeit, die durch die Blisterfolie vom PVC/PVdC-Typ – von der bekannt ist, dass sie feuchtigkeitsbeständiger als PVC ist – für die Bildung eines inakzeptabel hohen Gehalts an Verunreinigung ausreichte.
Es zeigt sich somit, dass es nicht genug ist, das Produkt während des Herstellungsverfahrens vor Feuchtigkeit zu schützen, sondern dass auch während der Lagerung die Umgebung trocken gehalten werden muss.
Die Experimente zeigen, dass zur Auslösung der Wechselwirkung zwischen den Wirkstoffen in fester Phase die Anwesenheit einer extrem geringen Menge an Wasser, die an den Oberflächen der Kristalle absorbiert ist, ausreicht. In der erfindungsgemäßen Dosierungsform finden die Reaktionen, die die Bildung der Verunreinigung auslösen, nicht oder nur in einem sehr geringen Umfang statt.
Erfindungsgemäß wird eine stabile, feste, verpackte Dosierungsform bereitgestellt, die eine pharmazeutische Zusammensetzung von Amlodipin-Besylat und Bisoprolol-Fumarat als Wirkstoffe und weniger als 0,5%, vorzugsweise weniger als 0,3%, bevorzugter weniger als 0,2% der Verbindung der Formel (3) enthält, in eine feuchtigkeitsbeständige Verpackung verpackt ist und zudem Amlodipin-Besylat, Bisoprolol-Fumarat und weiter einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff wie ein Füllmittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Antihaftmittel und optional Bindemittel enthält.
Gemäß unseren Erkenntnissen reagiert Amlodipin mit Fumarsäure. Für die Reaktion, durch die die Verunreinigung gebildet wird, spielen keine anderen salzformenden Bestandteile (zum Beispiel Anion der Benzylsulfonsäure) eine Rolle. Deswegen kann erfindungsgemäß Amlodipin als Amlodipin-Besylat verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist in Hinblick auf die Stabilität der pharmazeutischen Zusammensetzung von fundamentaler Wichtigkeit.
Für die Formulierung von Tabletten mittels Trockenverfahren müssen solche Hilfsstoffe verwendet werden, die neben ihrer Hauptfunktion geeignete Press- und Rieselfähigkeiten aufweisen.
Erfindungsgemäß sind alle Bestandteile der Zusammensetzung außer den Wirkstoffen Hilfsstoffe.
Begriffe, die sich auf einen Hilfsstoff wie Füllmittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Antihaftmittel und Bindemittel beziehen, beziehen sich auf Kategorien von Hilfsstoffen. Deswegen beziehen sie sich auch auf Mischungen von geeigneten Hilfsstoffen und Gemischen davon, und weiterhin auf die übliche Verwendung von Hilfsstoffen derselben Kategorie in derselben Zusammensetzung. Das ist zum Beispiel der Fall, wenn als Füllmittel zwei verschiedene Füllmittel, die in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt werden, in der Zusammensetzung verwendet werden, wie zum Beispiel ein Gemisch von Laktose und mikrokristalliner Cellulose.
Die Begriffe, die sich oben auf Hilfsstoffe beziehen, beziehen sich auch auf Fälle, in welchen eine Zusammensetzung mehrere Hilfsstoffe aus verschiedenen Kategorien umfasst. Diese Fälle liegen zum Beispiel vor, wenn ein Füllmittel neben einem Sprengmittel verwendet wird, z. B. Laktose im Gemisch mit Povidon und Copovidon, oder wenn ein Flussregulierungsmittel oder Antihaftmittel üblicherweise mit einem Füllmittel verwendet wird, z. B. ein Gemisch von mikrokristalliner Cellulose mit kolloidalem Siliziumdioxid.
Erfindungsgemäß ist die Verwendung von derartigen Gemische äquivalent mit der üblichen Verwendung verschiedener Bestandteile, weswegen diese technischen Lösungen ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden.
Als Füllmittel kann die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung Füllmittel, die in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, oder Gemische davon enthalten, bevorzugt mikrokristalline Cellulose, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, sprühgetrocknete Laktose oder Mannitol oder ein Gemisch davon, am meisten bevorzugt mikrokristalline Cellulose mit geringen Feuchtigkeitsgraden.

Im Laufe unserer Tablettierungsexperimente fanden wir heraus, dass der geringste Abbaugrad im Fall der Verwendung von mikrokristalliner Cellulose nachgewiesen wurde (bevorzugt wurde mikrokristalline Cellulose mit geringen Feuchtigkeitsgraden verwendet; siehe Tab. 2). Tab. 2 Einfluss der Füllmittel auf die Degradierung und die Wechselwirkungsrate nach einem Monat Lagerung bei 50°C (Mischungen von Amlodipin-Besylat/Bisoprolol-Fumarat/Füllmittel im Verhältnis 0,1:0,1:5) war wie folgt:

	Füllmittel
	Mikrokristalline Cellulose (Vivapur)	wasserfreies Kaliumhydrogenphosphat (Emcompress)	Lactose DC 11 (Tablettose)	DC Mannitol (Perlitol)
Verbindung der Formel (3)	0.06%	0.46%	0.24%	0.09%
Alle verunreinigenden Substanzen	0.29%	0.77%	0.56%	0.31%

Verhältnisse für Füllmittel, die für direkte Kompressionsverfahren bei den Tabletten geeignet sind, sind erfindungsgemäß 60%–90%, vorzugsweise 70%–90%, bevorzugter 80%–90%.
Die Verwendung eines Füllmittels im Fall von Kapselprodukten ist nicht notwendig. Um sicherzustellen, dass die Wirkstoffe in einem Produktionsbatch gleichmäßig verteilt werden und daher über den gesamten Verkapselungsverfahren immer die benötigte Menge an beiden Wirkstoffen in jede Kapsel gefüllt wird, ist es bevorzugt, eine geeignete Menge an Füllmittel mit einer hohen spezifischen Oberfläche zu verwenden, um die Segregierung der Wirkstoffe während des Verfahrens zu verhindern.
Derartige Hilfsstoffe mit einer hohen spezifischen Oberfläche sind zum Beispiel pulverisierte Cellulose oder mikrokristalline Cellulose. Mikrokristalline Cellulose ist auch in der Hinsicht bevorzugt, dass die Zusammensetzung, wenn sie in die Kapseln gefüllt wird, aufgrund der mechanischen ineinandergreifenden Bindungen von einem relativ niedrigeren Verdickungszusatzdruck zusammengehalten wird und somit die Dispersion der Substanzen der Zusammensetzung während des Verkapselungsprozesses verhindert wird.
Aus den oben genannten Gründen beträgt die optimale Menge an Füllmittel in einem verkapselten Produkt 10%–75%, bevorzugter 45%–75%, vorzugsweise 55%–65%, basierend auf dem Gewicht der eingefüllten Substanz der Zusammensetzung.
Die Verwendung von Füllmitteln mit geringen Feuchtigkeitsgraden ist erfindungsgemäß immer bevorzugt.
Zusätzlich zu ihren Hauptmerkmalen sollten die Hilfsmittel, die für die Herstellung von tablettierten Zusammensetzungen mittels eines Trockenverfahrens verwendet werden, ebenfalls geeignete Press- und Rieseleigenschaften haben.
Ein Sprengmittel, das ein schnelles Auflösen der Tablette oder Kapsel aufgrund der Einwirkung der Verdauungssäfte ermöglicht, muss sowohl im Fall von tablettierten als auch verkapselten Zusammensetzungen verwendet werden, wodurch das Auflösen und die Absorption der Wirkstoffe schnell und vollständig erfolgt.
Jedes Sprengmittel, das üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie verwendet wird, kann als Sprengmittel verwendet werden. Eine große Auswahl an Sprengmitteln, die besonders für direkte Tablettenpressverfahren geeignet sind, steht dem Fachmann zur Verfügung.
Somit kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Sprengmittel jedes Sprengmittel, das üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie verwendet wird, oder ein Gemisch davon umfassen, vorzugsweise Crospovidon, Natriumstärkeglycolat, Croscaramellose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose oder ein Gemisch davon, am meisten bevorzugt Natriumstärkeglycolat. Gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt die optimale Menge an Sprengmittel in den Zusammensetzungen 1%–10%, vorzugsweise 4–6%, basierend auf dem Gewicht der Tablette oder der Füllsubstanz der Kapsel.
Die Verwendung von Antihaftmitteln und Gleitmitteln ist sowohl in tablettierten als auch in verkapselten Zusammensetzungen notwendig, in denen die Antihaftmittel das Feuchtwerden der Füllmittel, die dazu neigen, hygroskopisch zu sein, und die Haftung ihrer Partikel untereinander aufgrund ihrer ausgeprägten hygroskopischen Eigenschaften verhindern.
Somit können die Antihaftmittel der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung jeder Art von üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie eingesetzten Antihaftmittel oder einen Mischung davon umfassen. Vorzugsweise umfasst sie „Syloid” (ein kolloidales hydriertes Siliziumdioxid) oder kolloidales Siliziumdioxid oder ein Gemisch davon. Am meisten bevorzugt umfasst sie kolloidales Siliziumdioxid. Die optimale Menge an Antihaftmittel in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt 0,3%–2%, vorzugsweise 0,5%–1%.
Die Verwendung von sogenannten Gleitmitteln, die die Hafteigenschaften und Reibung vermindern, ist sowohl im Fall der Herstellung von tablettierten als auch verkapselten Zusammensetzungen notwendig, um die Extrusion der Tabletten oder der Füllsubstanz der Kapseln aus den Formen (Werkzeug) zu erleichtern und um das Anhaften der Bestandteile an den Form- oder an den Füll-Werkzeugen zu verhindern.
Als Gleitmittel können die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung jeden Typ von Gleitmittel, der in der pharmazeutischen Industrie verwendet wird, oder ein Gemisch davon umfassen. Vorzugsweise umfassen sie Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Glycerylbehenat oder ein Gemisch davon. Am meisten bevorzugt umfassen sie Magnesiumstearat. Gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt die optimale Menge an Gleitmittel in den Zusammensetzungen 0,5%–3%, vorzugsweise 1%–2%.
Die feste Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise eine Tablette oder eine Kapsel.
Unerwarteterweise sind in einem bevorzugten Fall keine Bindemittel, die in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, für die Formulierung der Tabletten nötig. Wenn es aufgrund einer Änderung der Eigenschaften der Tablette, weil sich z. B. ihre Härte erhöht hat, notwendig wird, kann jedes Bindemittel, zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, Stärke etc. als Bindemittel verwendet werden
Für den Fall, dass die feste Dosierungsform der vorliegenden Erfindung eine Tablette ist, umfassen die Tabletten, die in einer feuchtigkeitsbeständigen Schutzverpackung verpackt sind, gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung 2%–20%, vorzugsweise 2%–10%, am meisten bevorzugt 1%–6% Amlodipin-Besylat, 2%–20%, vorzugsweise 2%–10%, am meisten bevorzugt 1%–6% Bisoprolol-Fumarat, weiter 60%–90%, bevorzugt 70%–90%, am meisten bevorzugt 80%–90% Füllmittel, 1%–10%, bevorzugt 4%-6% Sprengmittel, 0.5%–3%, vorzugsweise 1%–2% Gleitmittel, 0,3%-2%, vorzugsweise 0,5%–1% Antihaftmittel und, falls nötig, 1%–10%, vorzugsweise 0,1%–5% Bindemittel, berechnet auf Basis des Gewichts der Tabletten.
Für den Fall, dass die feste Dosierungsform der vorliegenden Erfindung eine Kapsel ist, umfassen die Kapseln, die in einer feuchtigkeitsbeständige Schutzverpackung verpackt sind, gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung 5%–80%, vorzugsweise 5%–18%, am meisten bevorzugt 10%–15% Amlodipin-Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, vorzugsweise Amlodipin-Besylat, 5%–80%, vorzugsweise 5%–15%, am meisten bevorzugt 1%–10% Bisoprolol-Fumarat, weiter 1%–10%, vorzugsweise 4%–6 Sprengmittel, 0,5%–3%, vorzugsweise 1%–2% Gleitmittel, 0,3%–2%, vorzugsweise 0,5%–1% Antihaftmittel und, falls nötig, 10%–75%, vorzugsweise 45%–75%, am meisten bevorzugt 55%–65% Füllmittel, berechnet auf Basis des Gewichts der Füllsubstanz der Kapseln.
In den verpackten erfindungsgemäßen Dosierungsformen sind die pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Wirkstoffe enthalten, z. B. Tabletten oder Kapseln, in einer Verpackung, die die Dosierungsformen von der Umwelt isoliert, und somit die Dosierungsformen bis zur Einnahme vor Umwelteinflüssen schützt.
Beispielhaft werden verschiedene Verpackungsmaterialien mit den folgenden Abkürzungen genannt:

CFF: Kaltformfolien (cold form foil)
OPA/AL/PVC-Folie: orientierte Polyamid/Aluminium/Polyvinylchlorid (oriented polyamide/aluminium/polyvinylchloride)-Folie
PVC/PE/PVdC-Folie: Polyvinylchlorid/Polyethylen/Polyvinylidenchlorid-Folie
PVC/PCTFE-Folie: Polyvinylchlorid/Polychlortrifluorethylen-Folie
PVdC-Schicht/Folie: Polyvinylidenchlorid-Schicht/Folie
PVC-Folie: Polyvinylchlorid-Folie

Die feuchtigkeitsbeständige Verpackung der festen, verpackten Dosierungsform der vorliegenden Erfindung ist ein hermetisch geschlossenes Behältnis oder ein feuchtigkeitsbeständiger so genannter Kaltblister (CFF) oder ein thermogeformter Blister.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die feuchtigkeitsbeständige Verpackungseinheit ein Behältnis mit einer Verschlusskomponente sein (z. B. ein Röhrchen, eine Plastikbox, ein Glasbehältnis mit einem luftdichten Polyethylen- oder Polypropylendeckel, eine Polypropylen-Galipotharz etc.), in welchem eine oder mehrere Tabletten oder Kapseln platziert werden.
Behältnisse, die Tabletten oder Kapseln enthalten, können neben den Kapseln und Tabletten solche Hilfsmittel enthalten, die in der Lage sind, die Feuchtigkeit in der Innenatmosphäre des Behältnisses bei Bedarf zu binden, solche Verbindungen zum Binden der Feuchtigkeit sind z. B. Zeolithe oder Siliziumdioxidgel. Hilfsmittel zum Binden der Feuchtigkeit können direkt zwischen die Kapseln oder Tabletten platziert werden, oder sie können in einem separaten luftdurchlässigen Behältnis oder Beutel zwischen den Dosierungsformen platziert werden. Solche Behältnisse, in welchen die Dosierungsform und die feuchtigkeitsbindende Verbindung in zwei getrennten Teilen platziert sind und Luftaustausch sichergestellt ist, sind ebenfalls für das Verpacken der festen Dosierungsform gemäß der vorliegenden Ausführungsform geeignet.
In der Atmosphäre der Verpackung kann Luft, ein inertes Gas oder gegebenenfalls Vakuum vorliegen.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die feuchtigkeitsbeständige Schutzverpackung ein sogenannter Kaltblister.
Der Kaltblister ist eine Verpackungsform, in der der Blister kalt aus einer Verbundfolie gebildet und mit einer Aluminiumdeckfolie bedeckt ist. Solch eine Verbundfolie kann eine OPA/AL/PVC-Folie (orientierte Polyamid/Aluminium/Polyvinylchlorid-Folie) sein. Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Dosierungsformen, die die Wirkstoffe enthalten, z. B. Tabletten oder Kapseln, in sogenannte Kaltblister verpackt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die feuchtigkeitsbeständige Verpackung zum Beispiel ein Blister aus einer thermoformbaren, feuchtigkeitsbeständigen Verbundfolie, die mit einer Aluminiumdeckfolie bedeckt ist. Eine derartige feuchtigkeitsbeständige Verbundfolie kann z. B. PVC/PE/PVdC, eine sogenannte ”Triplexfolie”, oder eine PVC/PCTFE-Folie sein.
Gemäß der am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die verpackte Dosierungsform eine Tablette, die in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie (so genannter Kaltblister (CFF)), oder in einen Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie (z. B. PVC/PE/PVdC-Triplexfolie oder PVC/PCTFE-Folie), bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, oder in ein Glas-oder Polypropylenbehältnis mit einem luftdichten Behälterdeckel aus Polyethylen oder Polypropylen verpackt ist, wobei die Tablette 1%–6% Amlodipin-Besylat, 1%–6% Bisoprolol-Fumarat, 80%–90% mikrokristalline Cellulose, 4%–6% Natriumstärkeglycolat, 1%–2% Magnesiumstearat, 0,5%–1% kolloidales Siliziumdioxid, basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette, umfasst.
Gemäß einer weiteren sehr bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Kapsel bereitgestellt, die in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie, bedeckt mit einem Aluminiumdeckfolie (so genannter Kaltblister (CFF)) verpackt ist, oder in einen Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie (z. B. PVC/PE/PVdC-Triplexfolie oder PVC/PCTFE-Folie), bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, verpackt ist oder in ein Glas- oder Polypropylenbehältnis mit einem luftdichten Behälterdeckel aus Polyethylen oder Polypropylen verpackt ist, wobei die Kapsel 10%–15% Amlodipin-Besylat, 10%–15% Bisoprolol-Fumarat, 55%–65% mikrokristalline Cellulose, 4%–6% Natriumstärkeglycolat, 1%–2% Magnesiumstearat, 0,5%–1% kolloidales Siliziumdioxid, basierend auf dem Gesamtgewicht der Füllsubstanz der Kapsel, umfasst.
Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält weniger als 0,5%, vorzugsweise eine Menge zwischen 0,01% und 0,5% N-(2-{[4-(2-chlorophenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]-methoxy}-ethyl)-Asparaginsäure. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt die Menge an Asparaginsäurederivat-Verbindung weniger als 0,3%, bevorzugt eine Menge zwischen 0,01% und 0,3%. Gemäß einer bevorzugteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Menge an Asparaginsäurederivat weniger als 0,2%, bevorzugter zwischen 0,01%–0,2%. Ein Fachmann kann unter Verwendung der essenziellen Merkmale der vorliegenden Erfindung ein Produkt herstellen, das die Verbindung der Formel (3) in nicht nachweisbarer Menge enthält. Dementsprechend umfasst der Schutzrumfang der vorliegenden Erfindung Produkte, in dem die essenziellen Merkmale der Erfindung benutzt werden und das Produkt eine nicht nachweisbare Menge der Verbindung der Formel (3) enthält.
Im Laufe der Herstellung der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung werden Amlodipin-Besylat, Bisoprolol-Fumarat, weiter ein organisches oder anorganisches Füllmittel, ein Sprengmittel, ein Gleitmittel und optional ein Bindemittel, die in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, auf bekannte Weise homogenisiert, dann ein Haftmittel hinzugefügt und homogenisiert;

a) das erhaltenen Homogenisat wird auf bekannte Weise in Tablettenform gepresst, oder
b) wird auf bekannte Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt;

Wenn notwendig, kann der Homogenisierung ein Sieben vorgeschaltet sein, um eine einheitliche Korngröße der Bestandteile zu erhalten.
Für das Sieben kann vorzugsweise ein 250 μm-Sieb verwendet werden. Die Homogenisierung kann mit jeder Apparatur, die für eine Homogenisierung geeignet ist, ausgeführt werden, vorzugsweise in einem Trommelmixer. Die Tabletten können unter Verwendung jeder Art von Apparatur zur Herstellung von direktgepressten Tabletten auf eine an sich bekannte Weise gepresst werden. Kapseln können auf eine bekannte Weise unter Verwendung jeder Ausstattung, die für den Verkapselungsprozess geeignet ist, hergestellt werden.
Die Tabletten oder Kapseln werden auf eine an sich bekannte Weise in geeigneten Blister oder Behältnisse verpackt.
Die Tabletten werden hergestellt unter Verwendung von 2%–20%, vorzugsweise 2%–10%, am meisten bevorzugt 1%–6% Amlodipin-Besylat, 2%–20%, vorzugsweise 2%–10%, am meisten bevorzugt 1%–6% Bisoprolol-Fumarat, weiter 60%–90%, vorzugsweise 70%–90%, am meisten bevorzugt 80%–90% Füllmittel, 1%–10%, vorzugsweise 4%–6% Sprengmittel, 0.5–3%, vorzugsweise 1%–2% Gleitmittel, 0,3–2%, vorzugsweise 0,5%–1% Antihaftmittel, und, falls nötig, 1%–10%, vorzugsweise 0,1–5% Bindemittel.
Die Kapseln werden hergestellt unter Verwendung von 5%–80%, vorzugsweise 5%–18%, am meisten bevorzugt 10%–15% Amlodipin-Besylat, 5%–80%, vorzugsweise 5%–15%, am meisten bevorzugt 10%–15% Bisoprolol-Fumarat, weiter 1%–10%, vorzugsweise 4%–6% Sprengmittel, 0,5–3%, vorzugsweise 1%–2% Gleitmittel, 0,3–2%, vorzugsweise 0,5%–1% Antihaftmittel, und, falls nötig, 10%–90%, vorzugsweise 45%–75%, am meisten bevorzugt 55%–65% Füllmittel basierend auf dem Gewicht der Füllsubstanz der Kapseln.
Mikrokristalline Cellulose, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, und sprühgetrocknete Laktose oder Mannitol, vorzugsweise mikrokristalline Cellulose oder ein Gemisch davon, am meisten bevorzugt mikrokristalline Cellulose mit einer geringen Feuchtigkeit können als Füllmittel verwendet werden, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat, Croscaramellose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose oder ein Gemisch davon, vorzugsweise Natriumstärkeglycolat können als Sprengmittel verwendet werden, Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Glycerylbehenat und ein Gemisch davon, vorzugsweise Magnesiumstearat können als Gleitmittel für die Herstellung der Tabletten oder Kapseln gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. „Syloid” (kolloidales hydriertes Siliziumdioxid) oder kolloidales Siliziumdioxid oder ein Gemisch davon, vorzugsweise kolloidales Siliziumdioxid werden als Antihaftmittel verwendet und, falls nötig, wird Polyvinylpyrrolidon oder Stärke als Bindemittel verwendet.
Die Tabletten oder Kapseln werden bevorzugt in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie mit 130 μm Dicke, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie von 20 μm Dicke (so genannter Kaltblister (CFF)), oder in einen Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie von 20 μm Dicke, oder in Behältnisse ausgestattet mit einem luftdichten Behälterdeckel aus Polyethylen oder Polypropylen verpackt. Am meisten bevorzugt wird die Zusammensetzung in einen sogenannten Kaltblister (CFF) verpackt.
Wie vorstehend erwähnt, ist es eine weitere Ausführungsform der feuchtigkeitsbeständigen Verpackung, die Tabletten oder Kapseln zusammen mit Trocknungsverbindungen zu verpacken, die die Feuchtigkeit binden. Diese Verpackungsformen und Hilfsmittel sind vorstehend im Detail beschrieben.
Gemäß dem am meisten bevorzugten Verfahren zur Herstellung einer festen Dosierungsform von Tabletten werden 1%–6% Amlodipin-Besylat, 1%–6% Bisoprolol-Format, 80%–90% mikrokristalline Cellulose, 4%–6% Natriumsstärkeglycolat, 1%–2% Magnesiumstearat homogenisiert, dann werden 0,5%–1% kolloidales Siliziumdioxid hinzugefügt und homogenisiert, dann wird das Homogenisat auf eine bekannte Weise in Tabletten unter Verwendung eines Direktpressverfahrens gepresst. Die erhaltenen Tabletten werden in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie (so genannter Kaltblister (CFF)), oder in einen Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie, zum Beispiel PVC/PE/PVdC Triplexfolie oder PVC/PCTFE-Folie, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, oder in ein Glas- oder Polypropylen-Behältnis mit einem luftdichten Deckel aus Polyethylen oder Polypropylen verpackt. Bevorzugt werden die Tabletten in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie (so genannter Kaltblister (CFF)), verpackt.
Gemäß dem am meisten bevorzugten Verfahren zur Herstellung einer festen Dosierungsform von Kapseln werden 10%–15% Amlodipin-Besylat, 10%–15% Bisoprolol-Fumarat, 55%–65% mikrokristalline Cellulose, 4%–6% Natriumstärkeglycolat, 1%–2% Magnesiumstearat, basierend auf dem Gesamtgewicht der Füllsubstanz homogenisiert, dann werden 0,5%–1% kolloidales Siliziumdioxid hinzugefügt und homogenisiert, dann wird das Homogenisat auf eine bekannte Weise in Hartgelatinekapseln verkapselt und in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie (so genannter Kaltblister (CFF)), oder in einen Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie, zum Beispiel PVC/PE/PVdC Triplexfolie oder PVC/PCTFE-Folie, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, oder in ein Glas- oder Polypropylen-Behältnis mit einem luftdichten Deckel aus Polyethylen oder Polypropylen verpackt. Bevorzugt werden die Kapseln in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie (so genannter Kaltblister (CFF)), verpackt.
Der Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass sie die Verwendung von einfachen und billigen Direkttablettierungsverfahren ermöglicht, selbst im Fall einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die miteinander inkompatible Wirkstoffe enthält. Der Gehalt an Verbindung (3) überschreitet in der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung für mindestens zwei Jahre nicht 0,5%.
Wenn eine Kombinationszusammensetzung verwendet wird, ist die Patienten-Compliance besser, daher sind diese Zusammensetzungen vorteilhafter als Zusammensetzungen, die als Monotherapie verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der Beispiele veranschaulicht, ohne den Schutzumfang auf die Beispiele zu beschränken. Beispiel 1 Zusammensetzung für 1000 Tabletten:

Amlodipin-Besylat 13,9 g

Bisoprolol-Fumarat 10,0 g

Mikrokristalline Cellulose 265,1 g

Natriumstärkeglycolat 10,0 g

Magnesiumstearat 4,0 g

Kolloidales Siliziumdioxid 2,0 g
Herstellungsverfahren:
Beide Wirkstoffe werden unter Verwendung eines Siebs mit einem 250 μm-Netz gesiebt, dann mit mikrokristalliner Cellulose, Natriumstärkeglycolat und kolloidalem Siliziumdioxid in einem Trommelmixer für 10 Minuten homogenisiert. Dann wird der Mischung das Magnesiumstearat hinzugefügt und die erhaltene Mischung für weitere 2 Minuten homogenisiert.
Das Homogenisat wird mit einer Tablettenpressmaschine in Tabletten mit 305 mg Gewicht gepresst.
Die Tabletten werden in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie mit 130 um Dicke, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie von 20 μm Dicke, verpackt.

Die Ergebnisse der Untersuchung auf Verunreinigungen der Tabletten, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurden, und zwar am Tag der Herstellung und nach 3 Monaten Lagerung bei 40°C/75% relativer Feuchtigkeit sind wie folgt:

Verunreinigung	Am Tag der Herstellung	Nach 3 Monaten °C (40/75% relative Feuchtigkeit)	Nach 6 Monaten (40 °C(75% relative Feuchtigkeit)
N-(2-{[4-(2-chlorophenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]-methoxy}-ethyl)-Asparaginsäure	< 0.02%	0.15%	0.26%

Weitere Qualitätsdaten des Produkts des Beispiels 1 sind wie folgt:

	Am Tag der Herstellung	Nach 3 Monaten (40°C/75% relative Feuchtigkeit)
Zersetzungszeit:	1'	1'
Auflösen des Wirkstoffs (15 Minuten)
Amlodipin-Besylat:	103.1%	97.9%
Bisoprolol-Fumarat:	102.6%	98.9%
Bruchfestigkeit	104 N	113 N
Reibungsverlust:	0%	0%
Feuchtigkeit (Karl-Fischer):	3.3%	3.5%

Beispiel 2 Zusammensetzung von 1000 Kapseln:

Amlodipin-Besylat	6,95
Bisoprolol-Fumarat	5,0 g
Mikrokristalline Cellulose	30,05 g
Natriumstärkeglycolat	2,0 g
Magnesiumstearat	2,0 g
Kolloidales Siliziumdioxid	1,0 g

Herstellungsverfahren:
Beide Wirkstoffe werden unter Verwendung eines Siebs mit einem 250 μm-Netz gesiebt, dann mit mikrokristalliner Cellulose, Natriumstärkeglycolat und kolloidalem Silica in einem Trommelmixer für 10 Minuten homogenisiert. Dann wird der Mischung das Magnesiumstearat hinzugefügt und die erhaltene Mischung für weitere 2 Minuten homogenisiert.
Das Homogenisat wird unter Verwendung einer Tablettenpressmaschine in Kapseln mit je 47 mg Füllsubstanz gefüllt.
Die Kapseln werden in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie mit 130 μm Dicke, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie von 20 μm Dicke, verpackt.

Die Ergebnisse der Untersuchung auf Verunreinigungen der Kapseln, die gemäß Beispiel 2 hergestellt wurden, und zwar am Tag der Herstellung und nach 3 Monaten Lagerung bei 40°C/75% relativer Feuchtigkeit sind wie folgt:

Verunreinigung	Am Tag der Herstellung	Nach 3 Monaten °C (40/75% relative Feuchtigkeit)	Nach 6 Monaten (40°C(75% relative Feuchtigkeit)
N-(2-{[4-(2-chlorophenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]-methoxyl-ethyl)-Asparaginsaure	< 0.02%	0.11%	0.23%

Referenzbeispiel: Zusammensetzung für 1000 Tabletten:

Amlodipin-Besylat	13,9 g
Bisoprolol-Fumarat	10,0 g
Kaliumhydrogenphosphat x	189,0 g
2H₂O (Emcompress)
Maisstärke (STA RX-1500)	40,1 g
Povidon K-25	14,0 g
Crosspovidon	10,0 g
Magnesiumstearat	2,0 g
Kolloidales Siliziumdioxid	1,0 g

Herstellungsverfahren:
Beide Wirkstoffe werden unter Verwendung eines Siebs mit einem 250 μm-Netz gesiebt, dann mit Emcompres, Maisstärke, Povidon, Crospovidon und kolloidalem Silica in einem Trommelmixer für 10 Minuten homogenisiert. Dann wird das Magnesiumstearat der Pulvermischung hinzugefügt und die erhaltene Mischung für weitere 2 Minuten homogenisiert. Das Homogenisat wird mit einer Tablettenpressmaschine in Tabletten mit einem Gewicht von 280 mg gepresst.
Die Tabletten werden in einen thermoformbaren Blister aus PVC-Folie mit 250 μm Dicke und einer Beschichtungsschicht von 60 g/m² PVdC verpackt und der Blister mit einer Aluminiumdeckfolie von 20 μm Dicke bedeckt.

Die Ergebnisse der Untersuchung auf Verunreinigungen der Kapseln, die gemäß Referenzbeispiel hergestellt wurden, und zwar am Tag der Herstellung und nach 3 Monaten Lagerung bei 40°C/75% relativer Feuchtigkeit sind wie folgt:

Verunreinigung	Am Tag der Herstellung	Nach 3 Monaten °C (40/75% relative Feuchtigkeit)
N-(2-{[4-(2-chlorophenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]methoxy}-ethyl)-Asparaginsäure	< 0.02%	0.47%

Die Verunreinigungen der Tabletten gemäß den Referenzbeispiel sind nach 3 Monaten Lagerung beträchtlich höher, was teilweise von den chemischen Eigenschaften der verwendeten Hilfsstoffe (Feuchtigkeit und chemische Inkompatibilität), teilweise von den ungenügenden feuchtigkeitsbeständigen Eigenschaften des Verpackungssystems herrührt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

WO 2005/099699 [0010]
IN 845/2004 [0014, 0018]
US 6518288 [0014]
DE 20116428 U1 [0021]

Claims

Verpackte Dosierungsform umfassend i) eine stabile, feste pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Amlodipin-Besylat, Bisoprolol-Fumarat und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und weiter umfassend weniger als 0,5% der Verbindung der Formel
basierend auf dem Gewicht der Wirkstoffe, wobei Amlodipin-Besylat und Bisoprolol-Fumarat in der Zusammensetzung nicht getrennt sind, ii) wobei die Zusammensetzung eine Tablette oder Kapsel ist, iii) und verpackt ist in eine feuchtigkeitsbeständige Verpackung, iv) wobei die feuchtigkeitsbeständige Verpackung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend einen kaltgeformten Blister gebildet aus einer Verbundfolie bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, einem Blister aus einer thermoformbaren feuchtigkeitsbeständigen Verbundfolie bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie oder einem Glas- oder Polypropylen-Behältnis mit einem luftdichten Deckel aus Polyethylen oder Polypropylen.
Verpackte Dosierungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung weniger als 0,3% der Verbindung der Formel (3) enthält.
Verpackte Dosierungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung weniger als 0,2% der Verbindung der Formel (3) enthält.
Verpackte Dosierungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die feuchtigkeitsbeständige Verpackung eine OPA/AL/PVC-Verbundfolie bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie ist.
Verpackte Dosierungsforum gemäß einem der Ansprüche 1–4, die eine Tablette und in eine feuchtigkeitsbeständige Verpackung verpackt ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2%–20%, vorzugsweise 2%–10%, bevorzugter, 1–6% Amlodipin-Besylat, 2%–20%, vorzugsweise 2%–10%, bevorzugter 1%–6% Bisoprolol-Fumarat umfasst, weiter 60%–90%, vorzugsweise 70%–90%, bevorzugter 80%–90% Füllstoff, 1%–10%, vorzugsweise 4%–6% Sprengmittel, 0,5%–3%, vorzugsweise 1%–2% Gleitmittel, 0,3%–2%, vorzugsweise 0,1%–5% Bindemittel, basierend auf dem Gewicht der Tablette, umfasst.
Verpackte Dosierungsform gemäß Anspruch 1, die eine Tablette, verpackt in einen kaltgeformten Blister (so genannter Kaltblister (CFF)) einer OPA/AL/PVC-Verbundfolie, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, oder in einen Blister aus einer thermoformbaren feuchtigkeitsbeständigen Verbundfolie, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie oder in ein Glas- oder Polypropylen-Behältnis mit einem luftdichten Deckel aus Polyethylen oder Polypropylen, ist, umfassend 1%–6% Amlodipin-Besylat, 1%–6% Bisoprolol-Fumarat, 80%–90% mikrokristalline Cellulose, 4%–6% Natriumstärkeglycolat, 1%–2% Magnesiumstearat, 0,5%–1% kolloidales Siliziumdioxid basierend auf dem Gewicht der Tablette.
Verpackte Dosierungsform gemäß Anspruch 1, die eine Kapsel, verpackt in einen kaltgeformten Blister (so genannter Kaltblister (CFF)) einer OPA/AL/PVC-Verbundfolie, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, oder in einen Blister aus einer thermoformbaren feuchtigkeitsbeständigen Verbundfolie, bedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie oder in ein Glas- oder Polypropylen-Behältnis mit einem luftdichten Deckel aus Polyethylen oder Polypropylen, ist, umfassend 10%–15% Amlodipin-Besylat, 10%–15% Bisoprolol-Fumarat, weiter 55%–65% mikrokristalline Cellulose, 4%–6% Natriumstärkeglycolat, 1%–2% Magnesiumstearat, 0,5%–1% kolloidales Siliziumdioxid basierend auf dem Gewicht der Füllsubstanz der Kapsel.