DE20116428U1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Amlodipinmaleat - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Amlodipinmaleat

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Description

I Φ · Φ Φ Φ · Φ ··· * ·
&Igr;Φ Φ &phgr; &phgr; &phgr; Φ · Φ
Hamburg · München · Düsseldorf
Patentanwälte
Dr. Walter Maiwald (München) Dr. Volker Hamm (Hamburg) Dr. Stefan Michalski (Düsseldorf) Dr. Regina Neuefeind (München) Dipl.-Ing. Univ. Udo Preuss (München)
Rechtsanwalt
Stephan N. Schneller (München)
In Kooperation mit:
Dr. Schmidt-Felzmann & Kozianka
Rechtsanwälte
(Hamburg)
Parr ■ Tauche ■
Leutheusser-Schnarrenberger Rechtsanwälte (München ■ Starnberg)
Aktenzeichen Gebrauchsmusteranmeldung
Unser Zeichen B 2006/VH
Hamburg,
08. Oktober 2001
BioOrganics B. V.
Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Niederlande
Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Amlodipinmaleat
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Amlodipinmaleat umfassen.
Calciumkanalblocker können für die Behandlung einer Vielzahl von kardialen Erkrankungen, insbesondere Angina und Hochdruck, verwendet werden. EP 089 167 und das entsprechende US 4 572 909 offenbaren eine Klasse von substituierten Dihydropyridin-Derivaten als brauchbare Calciumkanalblocker. In diesen Patenten wird als eine der am meisten bevorzugten Verbindungen 2-[(2-Aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin angegeben. Diese Verbindung, die nun allgemein als Amlodipin bekannt ist, hat die nachfolgende Strukturformel:
VH:SHB:hf
Postfach 113417 ■ 20434 Hamburg ■ Ballindamm 37 ■ 20095 Hamburg
Tel. +49 (0)40 555 895 0 ■ Fax +49 (0)40 555 405 25 · http://www.maiwald.de · hamm@maiwald.de
Geschäftsführer: Dr. WalteffvKSiwa'ia1 ■ DiVcslkeVUararSn ■ Di.:stefc3n MIchalsfi'-.HRBMr. 71405
• · ♦ #
Die Beispiele 8,11,12 und 22 des EP 089 167 zeigen die Synthese des Amlodipins in der Maleatsalzform. Während in dem genannten Patent eine Vielzahl von Säureadditionssalzen gelehrt wird, wird das Maleatsalz als das am meisten bevorzugte Säureadditionssalz angegeben.
Nachfolgend wurden das EP 244 944 und das entsprechende US 4 879 303 betreffend das Besylat (oder Benzolsulfonat)-Salz des Amlodipins veröffentlicht. In diesen Patenten wird angegeben, daß das Besylatsalz gegenüber den vorbekannten Salzen bestimmte Vorteile zeigt, wie etwa gute Eigenschaften bei der Formulierung. Tatsächlich wurde das Amlodipinbesylat und nicht das Amlodipinmaleat für ein kommerzielles, verschreibungspflichtiges Arzneimittel von Pfizer verwendet, welches in den USA unter der Handelsbezeichnung NORVASC vertrieben wird.
Eine Überprüfung der zugänglichen Teile betreffend die NORVASC (Amlodipinbesylat) New Drug Application (NDA), angemeldet bei der U.S. Food & Drug Administration durch Pfizer, ergibt, daß während der Entwicklung vom ursprünglichen Amlodipinmaleat auf das Amlodipinbesylat umgeschwenkt wurde (siehe „Review of Original NDA" für NDA# 19-787 vom 10. Oktober 1990, das von der FDA gemäß dem Freedom of Information Act erhalten werden kann). Die Gründe für das Umschwenken waren offensichtlich Tablettier- und Stabilitätsprobleme. Jedoch sind die genauen Stabilitäts- und Tablettierprobleme/aspekte/ursachen nicht in den von der FDA erhältlichen Informationen öffentlich offenbart. Interessanterweise umfassen die klinischen Studien gemäß der NDA die Verwendung der Maleatsalzform und der Besylatsalzform, wobei die beiden Salzformen therapeutisch äquivalent (bio-
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äquivalent) sind. Jedoch wurde in diesen Studien Amlodipinmaleat immer in einer Darreichungsform in Form von Kapseln oder Lösungen, nicht in Form von Tabletten verwendet.
Die vorliegende Erfindung betrifft das Auffinden stabiler, Amlodipinmaleat enthaltender pharmazeutischer Zusammensetzungen. Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge an Amlodipinmaleat sowie mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfaßt, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert innerhalb eines Bereiches von 5,5 - 7,0 aufweist. Die Zusammensetzung ist vorzugsweise eine feste Darreichungsform wie etwa eine Tablette oder eine Kapsel.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch ein Verfahren herstellbar ist, bei dem feste Partikel von Amlodipinmaleat, die eine durchschnittliche Partikelgröße von mindestens 20 &mgr;&idiagr;&eegr; haben, mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff vermischt werden. Die Mischung hat vorzugsweise einen pH-Wert zwischen 5,5 und 7,0. Die Mischung kann zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abgefüllt werden, um eine feste Darreichungsform herzustellen.
Die Stabilität ist ein wichtiger Aspekt für eine pharmazeutische Zusammensetzung. Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß die vorbekannten, mit Amlodipinmaleat verbundenen Stabilitätsprobleme hauptsächlich dadurch überwunden werden können, daß der pH-Wert der Zusammensetzung dahingehend kontrolliert wird, daß er in einem Bereich zwischen etwa 5,5 und 7,0, vorzugsweise zwischen etwa 6,0 und 7,0 liegt. Innerhalb dieses Bereiches werden mögliche Abbaureaktionen vermindert. Im besonderen wird die Bildung des folgenden Abbauproduktes, hier als Amlodipinasparat bezeichnet, in diesem pH-Bereich vermindert oder verhindert.
-A-
Amlodipinaspartat hat folgende Strukturformel:
COOH
DOOH
Amlodipinaspartat wird durch eine Michael-Additionsreaktion zwischen Amlodipin und Maleinsäure gebildet. Da Amlodipin und Maleinsäure im Amlodipinmaleat-Salz miteinander in engem Kontakt sind, nimmt die Wahrscheinlichkeit, daß die Additionsreaktion stattfindet, mit der Zeit zu; folglich ergibt sich ein Stabilitätsaspekt. Durch die Kontrolle des pH-Wertes wird die Addition deutlich verlangsamt oder gänzlich verhindert. Somit ist nun gefunden worden, daß ein über 7,0 liegender pH-Wert tendenziell den Abbau des Amlodipinmaleats in das Amlodipinaspartat begünstigt. Unter einem pH-Wert von etwa 5,5 werden andere Abbaureaktionen begünstigt, die das Pyridin-Analogon von Amlodipin umfassen, welches folgende Strukturformel hat:
„Amlo-Pyridin"
Vorzugsweise liegt der pH-Wert der stabilisierten Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem Bereich zwischen etwa 6,0 und 7,0 und typischerweise zwischen etwa 6,1 oder 6,2 und 6,8. Für feste Zusammensetzungen wird der pH-Wert bestimmt, indem eine Aufschlämmung des Materials mit Wasser (entniineralisiertes Wasser) gebildet wird und der pH-Wert der Aufschlämmung gemessen wird, wie es sich für den Fachmann hinsichtlich des pH-
Werts einer festen Zusammensetzung versteht. Die Konzentration der Zusammensetzung in der Aufschlämmung beträgt 20 Gew.-%. Der pH-Wert wird durch eine beliebige Standard-Technik gemessen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt eine pharmazeutisch wirksame Menge an Amlodipinmaleat und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff. Vorzugsweise ist die Stabilität der Zusammensetzung derart, daß sie nach drei Monaten, vorzugsweise nach sechs Monaten, in einem umgebungskontrollierten Raum bei 40°C/75% RF einen Verlust an Amlodipin (oder dementsprechend eine Zunahme des Gehaltes an Verunreinigungen) von weniger als 10%, vorzugsweise von weniger als 5% und bevorzugter von weniger als 1% zeigt. Alternativ zeigt das Amlodipinmaleat der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung insbesondere eine Lagerstabilität, die derjenigen von Amlodipinbesylat-Zusammensetzungen entspricht oder besser als diese ist. Zum Beispiel ist der Verlust an Amlodipin aufgrund von Zersetzungsreaktionen während der Lagerung gleich (+/- 10%) oder geringer als der Amlodipinverlust bei Amlodipinbesylat-Zusammensetzungen, insbesondere dem kommerziellen Produkt.
Die Form des Amlodipinmaleats ist nicht irgendwie begrenzt und umfaßt Anhydrate, Solvate, Hydrate und partielle Hydrate, als auch kristalline und amorphe Formen. Des weiteren kann das Verhältnis des Amlodipins zum Maleat verändert werden und umfaßt insbesondere die üblichere und vorbekannte Form von 1:1, als auch eine neue 2:1 -Form, die in der US-Patentanmeldung Nr. 09/809,356, angemeldet am 16. März 2001, der vorliegenden Anmelderin mit dem Titel „Amlodipin Hemimaleat" beschrieben wird.
Die Menge an Amlodipin ist nicht irgendwie begrenzt und umfaßt jede beliebige Menge, die eine pharmazeutische Wirkung hervorruft. Insbesondere kann Amlodipinmaleat zur Behandlung oder Vorbeugung von Hochdruck oder Angina verwendet werden, indem eine wirksame Menge davon an einen Patienten verabreicht wird, der dessen bedarf. Die spezifische Anginaform ist nicht irgendwie begrenzt und schließt insbesondere die chronische stabile Angina pectoris und die vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina) ein. Die Verbindung kann über
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jeden geeigneten Weg verabreicht werden, beispielsweise oral oder parenteral. Die zu behandelnden „Patienten" sind Menschen und nicht-menschliche Tiere, insbesondere nichtmenschliche Säugetiere. Die wirksame Menge an Amlodipinmaleat in einer Einzeldosiseinheit liegt im allgemeinen im Bereich zwischen 1 und 100 mg, üblicherweise zwischen 1 und 25 mg und insbesondere bei 1, 1,25,2,5, 5 oder 10 mg (bezogen auf die freie Base).
Amlodipinmaleat kann durch beliebige bekannte Techniken gemäß dem Stand der Technik hergestellt werden, einschließlich derjenigen, die in den oben genannten Patenten EP 089 und US 4 572 909 beschrieben sind. Es ist erwünscht, daß das wirksame Amlodipinmaleat weitgehend rein ist. Beispielsweise sollte der Anteil an Verunreinigungen, wie etwa Amlodipinaspartat, Amlopyridin, etc., die während der Synthese gebildet werden, begrenzt werden, vorzugsweise auf weniger als 2 Gew.-%, jedoch ist eine solche Reinheit für die vorliegende Erfindung nicht erforderlich. Ein geeignetes Verfahren, Amlodipinmaleat im wesentlichen frei von Amlodipinaspartat herzustellen, wird in der US-Patentanmeldung Nr. 09/809,343, angemeldet am 16. März 2001, der vorliegenden Anmelderin mit dem Titel „Process for Making Amlodipine Maleate" beschrieben. In ähnlicher Weise wird ein geeignetes Verfahren zur Herstellung einer freien Amlodipinbase in der US-Patentanmeldung Nr. 09/809,351, angemeldet am 16. März 2001, der vorliegenden Anmelderin mit dem Titel „Process for Making Amlodipine, Derivatives Thereof, and Precursors Therefor" beschrieben.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch mindestens einen Hilfsstoff. Ein „Hilfsstoff, wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine beliebige pharmazeutisch annehmbare unwirksame Komponente der Zusammensetzung. Wie bekannt, schließen Hilfsstoffe Streckmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Konservierungsstoffe, pH-Einsteller etc. ein. Die Hilfsstoffe werden auf der Basis der gewünschten physikalischen Aspekte der Endform ausgewählt, beispielsweise um eine Tablette mit gewünschter Härte und Friabilität, eine schnell dispergierbare oder leicht schluckbare Tablette etc. zu erhalten. Die erwünschte Freisetzungsgeschwindigkeit der wirksamen Substanz aus der Zusammensetzung nach ihrer Einnahme spielt bei der Auswahl der Hilfsstoffe eben-
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falls eine Rolle. Die bevorzugte Freisetzungsgeschwindigkeit ist die mit kommerziell erhältlichen Amlodipinbesylat-Tabletten vergleichbare Geschwindigkeit.
Geeignete Hilfsstoffe für die Verwendung gemäß der Erfindung umfassen:
- ein Streckmittel wie etwa Calciumhydrogenphosphat, Lactose, Mannitol etc.
- ein Bindemittel wie etwa mikrokristalline Cellulose oder modifizierte Cellulose, Povidon etc.
- ein Sprengmittel wie etwa Natriumstärkeglykolat, Crosspovidon
- ein Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Talk
- ein Farbstoff, Geschmacksmaskierungsmittel etc.
Der pH-Wert der Zusammensetzung kann durch die geeignete Auswahl an Hilfsstoffen kontrolliert oder eingestellt werden. Es sollte berücksichtigt werden, daß Amlodipinmaleat leicht sauer ist. Beispielsweise hat Amlodipinmaleat als eine gesättigte wäßrige Lösung einen pH-Wert von etwa 4,8. Folglich führt die Verwendung von Hilfsstoffen, die pH-inert sind, d.h. einen geringen bis keinen Effekt auf den pH-Wert ausüben, im allgemeinen zu einer nichtalkalischen pharmazeutischen Zusammensetzung, da das Amlodipinmaleat hauptsächlich als sein eigenes Einstellmittel agiert. Ein Beispiel für einen pH-inerten Hilfsstoff ist mikrokristalline Cellulose. Eine Amlodipinmaleat und mikrokristalline Cellulose umfassende Zusammensetzung zeigt im allgemeinen einen pH-Wert von etwa 6. Zum Vergleich besitzt die entsprechende Amlodipinbesylat-Zusammensetzung im allgemeinen einen pH-Wert von etwa 7 und die entsprechende freie Amlodipinbase-haltige Zusammensetzung im allgemeinen einen pH-Wert von etwa 9. Kommerziell erhältliche, Amlodipinbesylat umfassende und unter der Markenbezeichnung Norvasc vertriebene Tabletten zeigen einen pH-Wert von typischerweise zwischen 7,05-7,35 (wiederum gemessen als eine 20 Gew.-%-ige Aufschlämmung).
Es können auch Hilfsstoffe verwendet werden, die einen Effekt auf den pH-Wert ausüben. Der pH-Wert dieser Hilfsstoffe muß bei der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung berücksichtigt werden, so daß der Gesamt-pH-Wert der pharmazeutischen Zusammensetzung in einem Bereich zwischen etwa 5,5 und 7,0 liegt.
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Beispielsweise sind kommerziell erhältliche/pharmazeutisch annehmbare Calciumphosphate im allgemeinen alkalisch, d.h. sie haben einen pH-Wert größer als 7, wenn er wie zuvor beschrieben in einer 20%-igen Aufschlämmung gemessen wird. Zum Beispiel wird angegeben, daß DI-TAB, ein kommerziell erhältliches doppelbasisches Calciumphosphatdihydrat einen pH-Wert von etwa 7,4 besitzt. Dennoch sind einige Formen und Arten von Calciumphosphat pH-sauer oder -neutral. Dieser niedrige pH-Wert kann aufgrund der Spezies des Calciumphosphates und auch durch die Behandlung während der Herstellung des Materials, wie etwa durch die Entfernung von Verunreinigungen/ Waschen, herrühren. Zum Beispiel gilt allgemein, daß doppelbasisches Calciumphosphatanhydrat einen pH-Wert von etwa 7,3 hat, wobei &Agr;-Tab ™ (Rhodia), ebenfalls ein doppelbasisches Calciumphosphatanhydrat, einen pH-Wert von etwa 5,0 hat. Weitere Beispiele kommerziell erhältlicher, nicht-alkalischer Calciumphosphate umfassen DiCAFOS A (Budenheim) mit einem pH-Wert von etwa 7 (10%-ige Aufschlämmung) und Fujicalin SG (Fuji) mit einem pH-Wert zwischen 6,1-7,2 (5%-ige Aufschlämmung). Bei Verwendung eines nicht-alkalischen Calciumphosphates als Hilfsstoff kann eine pharmazeutische Zusammensetzung erlangt werden, die den erwünschten pH-Wert aufweist. Alternativ kann eine Mischung von Calciumphosphaten, einige mit einem pH-Wert über 7 und einige mit einem pH-Wert unter 7, verwendet werden, um den erwünschten pH-Wert der Zusammensetzung zu erreichen.
Anstelle von oder zusätzlich zu den nicht-alkalischen Calciumphosphaten können andere saure Träger- oder Hilfsstoffe an sich oder um den alkalischen Hilfsstoff auszugleichen verwendet werden. Ein Beispiel für einen solchen sauren Hilfsstoff ist das Sprengmittel Explotab(TM) von Penwest, welches ein vernetztes, gering substituiertes Natriumstärkeglykolat ist. Des weiteren können auch den pH-Wert einstellende Mittel benutzt werden, um den erwünschten pH-Wert zu erreichen. Diese Mittel umfassen pharmazeutisch annehmbare Säuren, wie etwa Maleinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure (die letzten beiden können auch als Antioxidantien agieren) und pharmazeutisch annehmbare Basen, wie etwa Calciumoxid
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oder Magnesiumoxid. Salze von schwachen Säuren und/oder von schwachen Basen sind auch geeignete pH-Regulierer, da sie als Puffer agieren, indem sie den pH-Wert gemäß der chemischen Natur ihrer Komponenten erniedrigen oder erhöhen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind hinsichtlich der Form oder des Wegs der Verabreichung nicht irgendwie begrenzt. Orale Darreichungsformen und auch parenterale Darreichungsformen sind einbezogen. Die Zusammensetzung kann in Form einer Flüssigkeit, eines Feststoffes oder einer Suspension vorliegen. Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine feste Darreichungsform, wie etwa eine Tablette, eine Kapsel oder ein Beutel, die zur oralen Verabreichung vorgesehen sind.
Bevorzugte feste Darreichungsformen enthalten als hauptsächlichen Hilfsstoff mikrokristalline Cellulose, ein Calciumphosphat, insbesondere Calciumhydrogenphosphat, oder Kombinationen dieser. Die Summe an anderen Hilfsstoffen, falls vorhanden, beträgt im allgemeinen weniger als 25 Gew.-%, üblicherweise weniger als 10 Gew.-% und in einigen Fällen weniger als 5 Gew.-% der gesamten pharmazeutischen Zusammensetzung. Andere bevorzugte Hilfsstoffe sind Sprengmittel, wie etwa Natriumstärkeglykolat und/oder Schmiermittel, wie etwa Magnesiumstearat und/oder Talk.
Beispielsweise zeigt sich für eine Amlodipinmaleat und mikrokristalline Cellulose als einzigen Hilfsstoff umfassende pharmazeutische Zusammensetzung eine gegenüber der Bildung von Verunreinigungen gute Stabilität.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können mittels im Fachgebiet allgemein bekannter Techniken hergestellt werden. Im allgemeinen wird Amlodipinmaleat mit einem oder mehreren Hilfsstoffen vermischt, um eine Mischung zu bilden. Das Vermischen kann feucht oder trocken durchgeführt werden (d.i., indem ein Lösungsmittel oder ein flüssiges Streckmittel während der Verarbeitung verwendet oder nicht verwendet wird) und kann das Granulieren, Verwirbeln oder Vermischen von Pulvern umfassen. Ein trockenes Verfahren ist jedoch bevorzugt. Die Mischung kann, nach wahlweiser Weiterver-
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arbeitung, zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln wie etwa Gelatinekapseln abgefüllt werden. Typischerweise ist das zu vermischende Amlodipinmaleat in der Form von Partikeln. Die Lagerstabilität der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird im allgemeinen gesteigert, indem größere Partikelgrößen verwendet werden. Vorzugsweise ist die durchschnittliche Partikelgröße des Amlodipinmaleats mindestens 20 &mgr;&pgr;&igr;, üblicherweise mindestens 100 &mgr;&eegr;&igr; und in einigen Ausführungsformen mindestens 300 &mgr;&pgr;&igr;. Falls eine Einstellung des pH-Werts der Zusammensetzung erforderlich ist, wird er eingestellt, bevor die Zusammensetzung zur Endform, wie etwa zur Tablette oder zur Kapsel, verarbeitet wird.
Beispielsweise können erfindungsgemäße Tabletten mittels einer Feuchtgranulation einer Mischung aus Amlodipinmaleat und einem festen Hilfsstoff/Streckmittel wie etwa Calciumphosphat des geeigneten Grades, mit Hilfe eines Granulier-Lösungsmittels, wie etwa Wasser oder Ethanol, Trocknen des feuchten Granulates, Sieben des Granulates, Vermischen mit Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat und Verpressen der Tablettenmischung zu Tabletten hergestellt werden. Die Kontrolle des pH-Werts und/oder das Einstellen des pH-Werts sollte günstigerweise durchgeführt werden, bevor mit Magnesiumstearat vermischt wird. Li diesem Beispiel werden sowohl der Granulierschritt .als auch der Mischschritt als „Vermischen" betrachtet, da Amlodipinmaleat und ein Hüfsstoff vermischt werden.
Ein weiteres geeignetes Verfahren umfaßt die direkte Verpressung der Mischung aus Amlodipinmaleat und dem/mindestens einen Hüfsstoff. Bei diesem Verfahren werden die Inhaltsstoffe zusammengemischt, um eine preßbare Mischungszusammensetzung zu bilden, die anschließend zu einer Tablette verpreßt wird. Eine Mischung, die Amlodipinmaleat, mikrokristalline Cellulose und/oder Calciumphosphat und gegebenenfalls Natriumstärkeglykolat und/oder Magnesiumstearat umfaßt, kann zur Herstellung einer Tablette mittels direkter Verpressung geeignet sein. Beispielsweise kann eine Amlodipinmaleat, Calciumhydrogenphosphat, mikrokristalline Cellulose und Natriumstärkeglykolat enthaltende Mischung, die einen pH-Wert zwischen 5,5 und 7,0 hat, zusammengemischt, erneut mit Magnesiumstearat gemischt und zu einer stabilen Tablette verpreßt werden.
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Die Amlodipinmaleat, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat, und gegebenenfalls zusätzlich Calciumhydrogenphosphat umfassenden Tabletten der vorliegenden Erfindung zeigen nicht das Problem, daß sie an dem Tablettenstempel kleben, wie es im Stand der Technik für andere Amlodipinformulierungen berichtet wird (siehe zuvor genanntes Patent EP 244 944). Demgemäß kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in industriellem Maßstab ohne technische Probleme hergestellt werden.
Die Tabletten können mit einer geeigneten Beschichtung überzogen werden. Beispielsweise kann die Beschichtung eine Feuchtigkeitssperre sein, um die Lagerstabilität zu unterstützen oder eine Beschichtung für die hinhaltende oder verzögerte Freisetzung sein, wie sie im Fachgebiet bekannt sind.
Alternative Darreichungsformen sind Kapseln, sowohl weiche als auch harte Kapseln. Die stabilisierte Amlodipinmaleat-Zusammensetzung der Erfindung, wie sie zuvor beschrieben worden ist, wird durch bekannte Techniken in Kapseln abgefüllt, in Mengen, die die gewünschte therapeutische Dosis des Amlodipins umfassen.
Geeignete Materialien zur Verpackung der pharmazeutischen Darreichungsformen sind Kunststoff- oder Glasbehälter und Blister. Insbesondere aus nicht-permeablen Materialien (Polyethylen hoher Dichte oder Aluminium) hergestellte Blister sind vorteilhaft, da sie dazu beitragen können, die Bildungsgeschwindigkeit von Abbau-Verunreinigungen, nämlich die Amlopyridin-Verunreinigung, während der Lagerung zu verringern.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden, wie zuvor schon erwähnt, zur Behandlung oder Vorbeugung von Angina oder Hochdruck verwendet, indem eine wirksame Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten verabreicht wird, der dessen bedarf. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist typischerweise eine Einzeldosiseinheit. Einzelne Einzeldosis-Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 bis 100 mg, üblicher zwischen 1 bis 25 mg Amlodipinmaleat. Bevorzugt sind Einzeldosiseinheiten, umfassend Amlodipinmaleat in einem Äquivalent von 1,25,2,5,
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oder 10 mg an Amlodipin, wie etwa Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird täglich 1 bis 3 mal, vorzugsweise 1 mal täglich verabreicht. Die obigen Zusammensetzungen können auch für die Verminderung der Symptome eines Herzversagens, zur Verbesserung der systolischen Hnks-ventrikulären Funktion und zur Steigerung der Leistungsfähigkeit bei Patienten mit ischaemischer LVD und Herzversagen ohne Angina verwendet werden.
Erfindungsgemäße Amlodipinmaleat-Zusammensetzungen können auch für medizinische Anwendungen in Kombination mit anderen Antihypertensiva und/oder Antianginosa verwendet werden, z.B. mit ACE-Hemmern, wie beispielsweise Benazepril. Die Kombination kann in Form eines einzelnen Kombinationspräparates, z.B. als eine Amlodipinmaleat und Benazeprilhydrochlorid enthaltende Kapsel, oder durch separate Verabreichung von Arzneimitteln enthaltend die obigen Wirkstoffe realisiert werden.
In ähnlicher Weise kann Amlodipinmaleat auch mit HMG-CoA-Reduktasehemmern, insbesondere Statinen, wie Lovastin, Simvastatin, Atorvastatin oder dergleichen, kombiniert werden.
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Beispiele Beispiel 1 Amlndipinmaleat-Tahletten auf der Basis vnn CalHiimphnsphat-ITilfsstnffen
a) Tablettenzusammensetzungen umfassend Calciumphosphate verschiedener pH-Werte
Chargen-Num
mer
(A) (B) (C) (D) (E) (F)
Äquivalent an
Amlodipin
2,5 mg 10 mg 2,5 mg 10 mg 2,5 mg 10 mg
Amlodipinmaleat 3.21 ms 12.8 me 3.21 me 12.8 me 3,21 me 12,8 me
Wasserfreies
Calciumhydro-
genphosphat
-DiCAFOS A
- A-TAB
- Fujicalin
31,5 mg 126,0 mg 31,5 mg 126,0 mg 31.5 me 126.0 me
Mikrokristalline
Cellulose
62,05 mg 248,1 mg 62,05 mg 248,1 mg 62,05 mg 248,1 mg
Natriumstärke-
glykolat
2,0 mg 8,0 mg 2,0 mg 8,0 mg 2,0 mg 8,0 mg
Magnesiumstea-
rat
1,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 4,0 mg
Gesamt 99,76 mg 398.9 ms 99.76 ms 398.9 me 99.76 me 398.9 me
Typen von verwendeten wasserfreien CalciumhyHrngenphosphaten
Chargen-
Nummer
End-pH-Wert
der 20% (m/V)
Aufschlämmung
der Tabletten
Typ des
CaHPO4
Lieferant
des
CaHPO4
pH-Wert der
5% (m/V)-Auf-
schlämmung
des CaHPO4
pH-Wert der 20
% (m/V)-Auf-
schlämmung
des CaHPO4
fA). iB) 6.13.6.19 Di CAFOS A Budenheim 7,29 6.69
(E\ (F) 5,74. 5.74 Fujicalin Fuji 6.12 5.62
(C), (D) 5,53, 5,54 A-TAB Rhone-
Poulenc
6,03 5,25
* ♦ 4
-14-
b) Tablettenzusammensetzungen umfassend Amlodipinmaleat verschiedener Partikelgrößen
Chargen-Nummer CG) CH) (&idiagr;)
Äquivalent an
Amlodipinbase
2,5 mg 10 mg 2,5 mg
Amlodipinmaleat,
zerkleinert
3,21 mg 12,8 mg -
Amlodipinmaleat _ 3,21 mg
Wasserfreies CaI-
ciumhydrogenphos-
phat (pH 6.7)
31,5 mg 126,0 mg 31,5 mg
Mikrokristalline
Cellulose
62,05 mg 248,1 mg 62,05 mg
Natriumstärkeglvkolat 2.0 me 8.0 me 2.0 me
Maenesiumstearat 1.0 mg 4.0 mg 1.0 me
Gesamt 99,76 me 398.9 me 99.76 me
Die Partikelgröße der Amlodipinmaleat-Substanz, die zur Herstellung der Chargen A-F verwerdet wurde, wurde mittels Laserdiffraktion gemessen und es wurde gezeigt, daß weniger als 90% der Partikel kleiner als 204 &mgr;&pgr;&igr; und 50% der Partikel kleiner als 80 &mgr;&eegr;&igr; sind.
Dieses Amlodipinmaleat wurde auf eine Partikelgröße von 10-20 &mgr;&eegr;&igr; zerkleinert und wurde zur Herstellung der Chargen (G) und (H) verwendet. Abwechselnd wurde eine weitere Charge von Amlodipinmaleat mit Partikelgrößen von 90% kleiner als 11 &mgr;&eegr;&igr; und 50% kleiner als 6 &mgr;&idiagr;&eegr; zur Herstellung der Charge (I) verwendet.
c) Herstellungsverfahren
Chargen (A) - (F) und (I) wurden wie folgt hergestellt:
Das Amlodipinmaleat wurde durch ein 500 &mgr;&idiagr;&eegr;-Sieb gesiebt.
Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 &mgr;&idiagr;&eegr;-Sieb gesiebt.
-15-
AlIe Hilfsstoffe außer Magnesiumstearat wurden in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wäßrigen Aufschlämmung kontrolliert.
Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere Minuten bei etwa 25 U/min vermischt.
2,5 mg und/oder 10 mg-Tabletten wurden verpreßt, indem eine Korsch EKO-Exzenterpresse verwendet wurde.
Chargen (G) und (H) wurden wie folgt hergestellt:
Amlodipinmaleat wurde zerkleinert.
Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 &mgr;&idiagr;&eegr;-Sieb gesiebt.
Alle Hilfsstoffe außer Magnesiumstearat wurden in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei etwa 25 U/min gemischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wäßrigen Aufschlämmung kontrolliert.
Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere Minuten bei etwa 25 U/min vermischt.
2,5 mg/10 mg-Tabletten wurde auf einer Korsch EKO-Exzenterpresse verpreßt.
Beispiel 2 Tahletten umfassend mikrokristalline Cellulose
a) Zusammensetzung
Chargen-Nummer CJ) CK)
Äquivalent an Amlodipinbase 2.5 mg 10 mg
Amlodipinmaleat 3.21 me 12,8 mg
Mikrokristalline Cellulose 75.55 me 302.1 mg
Vorgetrocknete Kartoffel-
Stärke
20,0 mg 80,0 mg
Magnesiumstearat 0.5 mg 2,0 me
Talk 0.5 me 2.0 me
Gesamt 99.76 me 398,9 mg
-16-
Herstellungsverfahren
Amlodipinmaleat wurde durch ein 500 &mgr;&idiagr;&eegr;-Sieb gesiebt.
Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 &mgr;&idiagr;&eegr;-Sieb gesiebt.
Alle Hilfsstoffe außer Magnesiumstearat und Talk wurden in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wäßrigen Aufschlämmung kontrolliert.
Magnesiumstearat und Talk wurden hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere 5 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt.
2,5 mg und 10 mg-Tabletten wurden verpreßt, indem eine Korsch EKO-Exzenterpresse verwendet wurde.
Eigenschaften der Tablettenzusammensetzung: pH-Wert der 20% (w/V)-Aufschlämmung: - Charge (J) = 5,92
- Charge (K) = 5,96
Beispiel 3 Amlortipinmaleat-Tahletten umfassend IVTnnnifnl
Zusammensetzung
Chargen-Nummer (D
Äquivalent an Amlodipinbase 10 mg
Amlodipinmaleat 12,8 mg
Mannitol 370.1 me
Natriumstärkeglvkolat 8.0me
Magnesiumstearat 6,0 me
Talk 2.0 ms
Gesamt 398.9 mg
Herstellungsverfahren
Amlodipinmaleat wurde durch ein 500 &mgr;&eegr;&igr;-Sieb gesiebt.
Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 &mgr;&idiagr;&eegr;-Sieb gesiebt.
-17-
AlIe Hilfsstoffe außer Magnesiumstearat und Talk wurden in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wäßrigen Aufschlämmung kontrolliert.
Magnesiumstearat und Talk wurden hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere 5 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt.
10 mg-Tabletten wurden verpreßt, indem eine Korsch EKO-Exzenterpresse verwendet wurde.
Beispiel 4 Amlnclipinmaleat-Tahletfenj dip einen pH-Wert großer als 7 haben fVe.v gleichsheispiel)
Zusammensetzung (pH-Wert der 20% w/v-Aufschlämmung: 8,68)
Chargen-Nummer CX)
Äquivalent an Amlodipinbase 2.5 me
Amlodipinmaleat
Wasserfreies Calciumhydrogenphosphat (pH
6,69)
3,21 mg
31,5 mg
Magnesiumoxid Ponderosum 0,5 mg
Mikrokristalline Cellulose 62,05 ms
Natriumstärkeglvkolat 2,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 me
Gesamt 100.26 me
Herstellungsverfahren
Amlodipinmaleat wurde durch ein 500 &mgr;&eegr;&igr;-Sieb gesiebt.
Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 &mgr;&eegr;&igr;-Sieb gesiebt.
Amlodipinmaleat, Magnesiumoxid und etwa 30% der Menge der mikrokristallinen Cellulose (MCC) wurden in einem Freifallmischer für 10 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt.
Die restliche Menge an MCC, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat und Natriumstärkeglykolat wurden hinzugefügt und die Mischung wurde in einem Freifallmischer für 15
-18-
Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wäßrigen Aufschlämmung kontrolliert.
Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere 5 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt.
2,5 mg-Tabletten und proportional größere 10 mg-Tabletten wurden verpreßt, indem eine Korsch EKO-Exzenterpresse verwendet wurde.
Beispiel S Stahilitätsstndien an ATTiInrüpinmaleat-Tahletten
Die Stabilitätsstudien an den Chargen, die in den Beispielen 1 -4 hergestellt wurden, wurden in einer thermostatierten Kammer, eingestellt auf 40 +/- 20C und 75 +/- 5% an relativer Feuchte, in verschiedenen Verpackungsmaterialien (HDPE-Flaschen, PVC/PVDC/PE-Blister) oder in einer offenen Schale durchgeführt. Die Bestimmung der wirksamen Substanz und des Gehaltes an Verunreinigungen wurde mittels einer HPLC-Methode durchgeführt, indem Referenzmaterialien des Amlodipinmaleats und der Hauptabbau-Verunreinigungen benutzt wurden:
Amlodipinaspartat (Z#204)
Amlo-Pyridin (Z#202)
Abgesehen davon wurden zwei geringfügigere Verunreinigungen Z#203 und Z#205 detektiert und identifiziert.
Der Gehalt an anderen detektierten Verunreinigungen/Abbauprodukten wurde durch interne Normierung berechnet.
In den folgenden Tabellen ist der Gehalt der wirksamen Substanz in Milligramm angegeben, der Gehalt an Verunreinigungen ist in Prozent angegeben.
&bull;1 '<·« it«
-19-
A) Stabilitätsstudien, (A) durchgeführt bei 400C / 75% RF, offene Schale (Einfluß des pH-Werts)
t=0 Monate 2,45
Gehalt
Cmg/tab)
0.15
Z#202 (%) 0.00
Z#203 f%) 0.16
Z#204 (%) 0.01
Z#205(%) 0,31
Gesamt un
bekannt (%)
T= 1 Monat 2,48
Gehalt
(nig/tab)
0.15
Z#202(%) 0.00
Z#203 f%) 0.24
Z#204(%) 0.01
Z#205(%) 0,35
Gesamt un
bekannt (%)
T= 3 Mona
te
2,40
Gehalt
fmg/tab)
0.20
Z#202(%) 0.03
Z#203 f%) 0,31
Z#204 f%) 0.01
Z#205 (0Zo) 0,42
Gesamt un
bekannt (%)
CB) (E) CF) fC)
9,85 2,38 10,01 2,38 9,88
0.15 0,08 0.08 0.05 0.08
0.03 0.03 0.03 0.03 0.03
0.15 0.13 0.12 0.13 0.12
0.01 0,00 0,00 0.00 0.00
0,28 0,27 0,28 0,27 0,27
9,82 2,31 9,55 2,23 9,29
0.15 0,21 0,23 1,27 1.25
0.03 0,04 0,04 0,04 0.04
0.23 0.41 0.30 0.27 0.22
0.01 0,03 0,02 0,04 0.03
0,31 0,58 0,56 0,83 0,72
9,69 2,30 9,57 2,16 8,94
0,18 0,37 0.39 1.85 1.85
0,03 0,04 0.05 0,04 0.04
0.29 0,77 0.63 0,33 0.27
0.01 0,05 0.04 0.03 0.02
0,35 1,11 1,10 1,37 1,10
&bull;5
&bull; · t
&bull; · t
&bull; ·
-20-
Stabilitätsstudien, durchgeführt in PVC/PE/PVDC-Blistern bei 4O0C / 75% CB) (J) RF
T=O Monate (A) 9,99 2,52 (K)
Gehalt 2,51 0.11 0.20 10,33
Z#202 0.11 0.00 0,00 0,20
Z#203 0,00 0.14 0.00 0,00
Z#204 0,15 0.01 0.00 0,00
Z#205 0,01 0,31 0,46 0,00
Gesamt unbe
kannt
0,31 0,49
T= 3 Monate 9.49 2.49
Gehalt 2.49 0.15 0.07 9,99
Z#202 0,15 0.00 0,00 0,05
Z#203 0,00 0,29 0.46 0.03
Z#204 0,26 0.01 0.02 0.40
Z#205 0,01 0,34 0,45 0.02
Gesamt unbe
kannt
0,36 0,38
T= 6 Monate 9.49 2.45
Gehalt 2,45 0.21 0,17 9.94
Z#202 0,23 0.04 0,04 0.11
Z#203 0,04 0.39 0.64 0.04
Z#204 0,46 0,00 0,54
Z#205 0.01 0,54 0,64 0.02
Gesamt unbe
kannt
0,57 0,51
-21-
Stabilitätsstudien, durchgeführt in offener Schale bei 400C / 75 %RF
t=0 Monate (J) CK)
Gehalt 2,49 10.18
Z#202 0,04 0.04
Z#203 0,02 0.03
Z#204 0.19 0.17
Z#205 0.01 0.01
Gesamt unbekannt 0,42 0.36
t= 1 Monat
Gehalt 2,44 10.14
Z#202 0.08 0.07
Z#203 0.02 0.03
Z#204 0.34 0.36
Z#205 0,01 0.01
Geaamt unbekannt 0.45 0.42
t= 3 Monate
Gehalt 2.41 9.72
Z#202 0.22 0.21
Z#203 0,04 0.04
Z#204 0,50 0.54
Z#205 0.03 0.03
Gesamt unbekannt 0,63 0.56
Stabihtätsstudien, durchgeführt (A) in HDPE-Behältern bei 4O0C / (J) 75% RF (L)
T=O Monate 2.51 CB) 2.52 (K) 10,11
Gehalt 0.11 9,99 0,20* 10.33 0.19*
Z#202 0.00 0.11 0.00 0.20* 0.00
Z#203 0.15 0.00 0.00* 0.00 0.00*
Z#204 0.01 0.14 0.00 0.00* 0.00
Z#205 0,31 0.01 0,46 0.00 0,40
Gesamt unbe
kannt
0,31 0,49
T= 3 Monate 2.52 2.51 8.69
Gehalt 0.13 9.84 0.41* 10.26 0.45*
Z#202 0.00 0,15 0.03 0.37* 0.05
Z#203 0.27 0.00 0.00* 0.00 0.00*
Z#204 0.03 0.23 0.07 0.00* 0.01
Z#205 0,33 0.03 0,41 0.05 0,66
Gesamt unbe
kannt
0,32 0,49
T= 6 Monate 2.49 2,47
Gehalt 0.15 9.83 0.08 10.26
Z#202 0.00 0,15 0.00 0.05
Z#203 0.44 0.00 0,44 0.03
Z#204 0.02 0,41 0.10 0.38
Z#205 0,46 0.01 0,44 0.08
Gesamt unbe
kannt
0,44 0,37
* Werte für Z#202 und Z#204 zusammen
&bull; ·
&bull; ·
Vergleichsstabilitätsstudien, durchgeführt mit der Zusammensetzung mit alkalischem pH-Wert (offene Schale, 400C / 75% RF)
t=0 Monate (X)
Gehalt 2,52
Z#202 0,04
Z#203 0,03
Z#204 0,13
Z#205 0,00
Gesamt unbekannt 0,30
t=l Monat
Gehalt 2,43
Z#202 0,06
Z#203 0,03
Z#204 1,73
Z#205 0,00
Gesamt unbekannt 0,51
&bull; *
Stabilitätsstudien, durchgeführi (A) bei 400C / 75% RF, offene Schale (Einfluß der CH) Partikelgröße) t = 1 Monat 2,48 9,82 2,29 9,88 - t = 2 Monate 2,46 9,87 2,22 9,64 2,35 t = 3 Monate 2,40 9,69 2,24 9,36 2,36
t = O Monat 2,45 (B) (G) 10,12 (T) Gehalt
Ong/Tab)
0.15 0,15 0,17 0.14 Gehalt
Cmg/Tab)
0.17 0,16 0,28 0.25 0,34 Gehalt
dng/Tab")
0.20 0.18 0,18 0,16 0.39
Gehalt
Cmp/Tab)
0.15 9,85 2,38 0.05 2,54 Z#202(%) 0.00 0,03 0,01 0.01 _ Z#202(%) 0,00 0.00 0,01 0.01 0.03 Z#202 f%) 0.03 0.03 0.01 0.01 0.11
Z#202 (%) 0,00 0,15 0.05 0.01 0,10 Z#203 (%) 0.24 0,23 0,52 0.48 Z#203(%) 0.28 0.28 1,02 1.01 0,41 Z#203 (%) 0,31 0.29 1.26 1.34 0,53
Z#203(%) 0.16 0.03 0.00 0,03 0.04 Z#204 (0Zo) 0.01 0,01 0,02 0.02 Z#204 (%) 0.01 0.01 0,03 0,03 0,04 Z#204 r%) 0.01 0.01 0,05 0.04 0,04
Z#204 (%) 0.01 0,15 0,03 0.00 0.01 Z#205(%) 0,35 0,31 0,22 0,19 - Z#205 (%) 0,47 0,43 0,63 0,52 0,60 Z#205(%) 0,42 0,35 0,90 0,74 0,64
Z#205(%) 0,31 0,01 0,00 0,11 0,02 Gesamt unbe
kannt (%)
Gesamt unbe
kannt (%)
Gesamt unbe
kannt (%)
Gesamt unbe
kannt (%)
0,28 0,17 0,26
Für einen Vergleich der Stabilität wird die Zunahme an Gesamt-Verunreinigungen, identifiziert und nicht identifiziert, bezüglich des Wertes bei t=0 Monaten betrachtet:
&bull; · ··I
-25-
Zunahme an Gesamt-Verun-
reinigungen in %
(A) (B) (G) (H) (I)
Nach 3 Monaten bei 4O0C /
75% RF
+ 0,33 + 0,24 + 1,82 + 1,43
VergleichsstahilitätsstiiHien mitNnrvflsc (knmmpr/iellp AmloHipinhesylat-Tahletten)
Stabilitätsstudien, durchgeführt in Originalblistern bei 400C / 75% RF
Norvasc® 10 mg Charge 901-05941 (NL) t = 0 Monate 5.19 9,99 t = 3 Monate 5.13 9.70 t = 6 Monate 4.97 &Iacgr; 9,58
Norvasc® 5 mg Charge 81040100 (DE) Gehalt 0.04 0,02 Gehalt 0.16 0,17 Gehalt 0.28 0,27
Z#202 0.01 0,00 Z#202 0.03 0,00 Z#202 0.00 0,00
Z#203 0.00 0.00 Z#203 0.00 0.00 Z#203 0.00 0,00
Z#204 0.00 0.00 Z#204 0.00 0,00 Z#204 0.00 0,00
Z#205 0.12 0,12 Z#205 0.38 0,62 Z#205 0.49 0,78
Gesamt unbekannt Gesamt unbekannt Gesamt unbekannt
-26-
Stabilitätsstudien, durchgeführt in offener Schale bei 4O0C / 75% RF
Gehalt Norvasc® 2,5 mg Chargen-
Nummer 8OPl 15A (US)
Norvasc® 10 mg Char
gen-Nummer N-09 (ES)
t = 0 Monate Z#202 2.44 9,91
t = 1 Monat Z#203 0.08 0.82
Z#204 0.00 0,00
t = 2 Monate Z#205 0,00 0,00
Gesamt unbekannt 0.00 0.00
t = 3 Monate Gehalt 0.02 0.34
Z#202 2.44 8,90
Z#203 0.18 2,17
Z#204 0.04 0.19
Z#205 0.00 0.01
Gesamt unbekannt 0,00 0.00
Gehalt 0,10 1,21
Z#202 2.39 7,98
Z#203 0,27 3.24
Z#204 0,00 0,00
Z#205 0,00 0.00
Gesamt unbekannt 0,00 0.00
Gehalt 0.33 2,51
Z#202 2,34 7.68
Z#203 0,37 3.98
Z#204 0.00 0.00
Z#205 0.00 0.00
Gesamt unbekannt 0,00 0,03
0.27 2,76
Beispiel 6 Amloflipinmaleat-Kapseln Zusammensetzungen
Chargen-Nummer
(CA), (CB)
Äquivalent an Amlodipin
5,0 mg
Amlodipinmaleat
6,42 mg
Mikrokristalline Cellulose
72.6 mg
Vorgetrocknete Kartoffel-Stärke
20.0 mg
Magnesiumstearat
0.5 mg
Gesamt
99.52 mg
Chargen-Nummer (CC) (CX)
Äquivalent an Amlodipin 5.0 mg 5.0 mg
Amoldipinmaleat 6.42 mg 6.42 mg
Wasserfreies Calciumhvdrogenphosphat 31,5 mg 31.5 mg
Magnesiumoxid _ 1,5 mg
Mikrokristalline Cellulose 62.0 mg 62.0 mg
Natriumstärkeglvkolat 2.0 mg 2.0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mg 1.0 me
Gesamt 102.92 mg 104.43 mg
pH-Wert der Kapseln bei t=0
Chargen-Nr. Gehalt Typ von wasserfreiem
Calciumhvdrogenphosphat
pH-Wert der 20% (m/V)-Auf
schlämmung des Kapselinhalts
(CC) 5.0 mg Di CAFOS A 6.10
(CX) 5.0 mg Di CAFOS A 9.59
Charge (CA) wurde wie folgt hergestellt:
Das Amlodipinmaleat wurde durch ein 500 &mgr;&igr;&eegr;-Sieb gesiebt. Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 &mgr;&igr;&eegr;-Sieb gesiebt.
Alle Hilfsstoffe außer Magnesiumstearat wurden in einem Freifallmischer für Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wäßrigen Aufschlämmung kontrolliert.
&Ggr;&Kgr;;. I f j. !&Pgr;
Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere Minuten bei etwa 25 U/min vermischt.
Gelatinekapseln wurden mit dieser Pulver-Mischung befällt.
Charge (CB) wurde wie folgt hergestellt:
Das Amlodipinmaleat wurde durch ein 500 &mgr;&idiagr;&eegr;-Sieb gesiebt.
Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 &mgr;&eegr;&igr;-Sieb gesiebt.
Alle Hilfsstoffe außer Magnesiumstearat wurden in einem Freifallmischer für Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wäßrigen Aufschlämmung kontrolliert.
Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere Minuten bei etwa 25 U/min vermischt.
i/PMC-Kapseln wurden mit dieser Pulver-Mischung befüllt.
Charge (CC) wurde wie folgt hergestellt:
Das Amlodipinmaleat wurde durch ein 500 &mgr;&eegr;&igr;-Sieb gesiebt.
Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 &mgr;&eegr;&igr;-Sieb gesiebt.
Alle Hilfsstoffe außer Magnesiumstearat wurden in einem Freifallmischer für Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wäßrigen Aufschlämmung kontrolliert.
Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere Minuten bei etwa 25 U/min vermischt.
Ge/aimekapseln wurden mit dieser Pulver-Mischung befüllt.
Charge (CX) wurde wie folgt hergestellt:
Das Amlodipinmaleat wurde durch ein 500 &mgr;&eegr;&igr;-Sieb gesiebt.
Die anderen Hilfsstoffe wurden durch ein 850 &mgr;&eegr;&igr;-Sieb gesiebt.
Amlodipinmaleat, Magnesiumoxid und etwa 30% der Menge an mikrokristalliner Cellulose (MCC) wurden in einem Freifallmischer für 10 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt.
-29-
Die restliche Menge an MCC, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat und Natriumstärkeglykolat wurden hinzugefügt und die Mischung wurde in einem Freifallmischer für 15 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt. Der pH-Wert wurde bei einer 20%-igen wäßrigen Aufschlämmung kontrolliert.
Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und die Pulver-Mischung wurde für weitere 5 Minuten bei etwa 25 U/min vermischt.
Gelatinekapseln wurde mit dieser Pulver-Mischung befüllt, indem eine automatische Kapsel-Füllmaschine verwendet wurde.
Beispiel 7 Stahilitä'tsstnriien an Amlnrtipinmaleflt-Kapseln
Die Stabilitätsstudien an Chargen, die in Beispiel 6 hergestellt wurden, wurden grundsätzlich wie in Beispiel 5 beschrieben durchgeführt.
Stabilitätsstudien, durchgeführt in PVC/PE/PVDC-Blistern bei 4O0C / 75% RF 4.82 4.76 4.67 4.81
t=0 Monate (CA) fCB) 0.08 0.06 0.14 0.10
Gehalt 5,13 4.98 0.02 0.02 0,04 0.02
Z#202 0.04 0.04 0.15 0.14 0.23 0.18
Z#203 0.03 0.03 0.01 0,00 0,02 0.01
Z#204 0.12 0.12 0.39 0.38 0.45 0.42
Z#205 0.00 0.00
Gesamt unbekannt 0,32 0.31
t=3 Monate
Gehalt
Z#202
Z#203
Z#204
Z#205
Gesamt unbekannt
t=6 Monate
Gehalt
Z#202
Z#203
Z#204
Z#205
Gesamt unbekannt
-30-
Zwei Ein-Monats-Stabilitätsstudien, durchgeführt in offener Schale
t=0 Monate (TO (CX)
Gehalt 4.91 4.72
Z#202 0.04 0.04
Z#203 0.03 0.04
Z#204 0,12 0,13
Z#205 0.00 0.00
Gesamt unbekannt 0.28 0.29
T=I Monat bei 25°C/60% RF
Gehalt 4.85 4.70
Z#202 0.05 0.05
Z#203 0,04 0.04
Z#204 0.13 0.14
Z#205 0.00 0.00
Gesamt unbekannt 0.28 0.28
T=I Monat bei 40°C/75% RF
Gehalt 4.76 4,16
Z#202 0.06 0.08
Z#203 0.04 0.03
Z#204 0.15 11,36
Z#205 0.00 0.00
Gesamt unbekannt 0.28 0.62
&diams; ·
-31-
Stabilitätsstudien, durchgeführt in HDPE-Behältern
t=0 Monate fCA) (CB)
Gehalt 4.99 5,01
Z#202 0,05 0.04
Z#203 0.03 0.03
Z#204 0.12 0.11
Z#205 0.00 0.00
Gesamt unbekannt 0.31 0.30
T = 3 Monate bei 25°C/60%
RF
Gehalt 5.07 4.77
Z#202 0.04 0,04
Z#203 0,03 0.04
Z#204 0.12 0.12
Z#205 0,00 0.00
Gesamt unbekannt 0.30 0.32
T=3 Monate bei 40°C/75%
RF
Gehalt 5.01 4.65
Z#202 0.05 0.05
Z#203 0.03 0.04
Z#204 0.12 0.13
Z#205 0,00 0,00
Gesamt unbekannt 0,29 0.32
Stabilitätsstudien an kommerziell erhältlichen Amlor® (Amlodipinbesylat)-Kapseln
Stabilitätsstudien durchgeführt im Originalblister t=3 Monate 40°C/75% RF
Amlor 5 mg Kapseln
Charge 9037002
t=0 Monate 4.44
Gehalt 4.59 0.20
Z#202 0.01 0.00
Z#203 0.00 0,00
Z#204 0.00 0.00
Z#205 0.00 0,37
Gesamt unbekannt 0.06

Claims (20)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge an Amlodipinmaleat und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert innerhalb eines Bereich von 5,5-7,0 hat.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 6,0-7,0 hat.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung in fester Form vorliegt.
4. Zusammensetzung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Hilfsstoff Calciumphosphat oder mikrokristalline Cellulose ist.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung Calciumphosphat und mikrokristalline Cellulose umfaßt.
6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei der Hilfsstoff Calciumhydrogenphosphat ist.
7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei der Hilfsstoff mikrokristalline Cellulose ist.
8. Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, des weiteren ein saures pH-Einstellmittel umfassend.
9. Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung die Form einer Tablette hat.
10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei die Tablette des weiteren eine Außenfeuchtigkeits- und/oder Lichtsperrschicht umfaßt.
11. Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche 1-8, wobei die Zusammensetzung die Form von einer Kapsel hat.
12. Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Menge an Amlodipinmaleat 1,0 bis 25 mg an freier Amlodipinbase entspricht.
13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, wobei die Menge an Amlodipinmaleat 1,25, 2,5, 5 oder 10 mg an freier Amlodipinbase entspricht.
14. Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, herstellbar durch ein Verfahren, bei dem Amlodipinmaleat und mindestens ein pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoff zu einer Mischung vermischt werden, die einen pH-Wert innerhalb eines Bereiches von 5,5 bis 7 hat.
15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei die Mischung zu einer Tablette verpreßt wird.
16. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei die Mischung in eine Kapsel abgefüllt wird.
17. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei das Vermischen mittels Feuchtgranulation durchgeführt wird.
18. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei das Vermischen mittels eines trockenen Verfahrens durchgeführt wird.
19. Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, wobei das Amlodipinmaleat in Form fester Partikel vermischt wird, wobei diese Partikel eine durchschnittliche Größe von mindestens 100 µm haben.
20. Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, wobei die durchschnittliche Partikelgröße des Amlodipinmaleats mindestens 20 µm beträgt.
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