EA026238B1 - Стабильная комбинированная фармацевтическая композиция - Google Patents

Стабильная комбинированная фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA026238B1
EA026238B1 EA201100430A EA201100430A EA026238B1 EA 026238 B1 EA026238 B1 EA 026238B1 EA 201100430 A EA201100430 A EA 201100430A EA 201100430 A EA201100430 A EA 201100430A EA 026238 B1 EA026238 B1 EA 026238B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amlodipine
tablets
pharmaceutically acceptable
bisoprolol fumarate
capsule
Prior art date
Application number
EA201100430A
Other languages
English (en)
Other versions
EA026238B9 (ru
EA201100430A1 (ru
Inventor
Ласло Вагнер
Жольт Жигмонд
Дьёрдь Уйфалушши
Магдольна Левентисне Хусар
Петер Тонка-Надь
Эржебет Барцаи
Ласлоне Гора
Эдит Селецки
Агнеш Фюлёп
Original Assignee
Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкеде Ресвеньтаршашаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкеде Ресвеньтаршашаг filed Critical Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкеде Ресвеньтаршашаг
Publication of EA201100430A1 publication Critical patent/EA201100430A1/ru
Publication of EA026238B1 publication Critical patent/EA026238B1/ru
Publication of EA026238B9 publication Critical patent/EA026238B9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу изготовления стабильной твердой упакованной лекарственной формы, содержащей основание амлодипина или его фармацевтически приемлемую соль и бисопролол фумарат, в котором основание амлодипина или его фармацевтически приемлемую соль, бисопролол фумарат и эксципиенты, включающие, по меньшей мере, разрыхлитель и смазывающее вещество, гомогенизируют, затем добавляют антиадгезионный агент, гомогенизацию продолжают, затем: а) гомогенат прессуют в таблетки с использованием способа прямого прессования или б) заполняют в твердые желатиновые капсулы, затем полученные таблетки или капсулы упаковывают во влагонепроницаемую защитную упаковку, представляющую собой композитную фольгу OPA/AL/PVC, покрытую алюминиевой мембранной фольгой. Способ по изобретению не требует раздельной обработки активных ингредиентов во время процесса изготовления и позволяет получить упакованную лекарственную форму, обладающую повышенной стабильностью за счет предотвращения взаимодействия между амлодипином и бисопролола фумаратом.

Description

Настоящее изобретение относится к стабильной твердой фармацевтической композиции, содержащей амлодипин формулы
и бисопролол в качестве активных ингредиентов.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к композиции, упакованной во влагонепроницаемую упаковку, содержащей основание амлодипина или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно амлодипина безилат и бисопролола фумарат формулы
а также наполнитель, разрыхлитель, смазывающее вещество и антиадгезионный агент, используемые в фармацевтической промышленности, кроме того, в которой количество соединения Ν-(2-{[4-(2хлорфенил)-3-(этоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)-6-метил-1,4-дигидро-2-пиридинил]метокси}этил)аспарагиновой кислоты формулы
не превосходит 0,5% во время приготовления и хранения композиции.
Предшествующий уровень техники
Требуемой величины кровяного давления для уменьшения риска сердечно-сосудистого заболевания и смертности можно достичь при помощи лекарственного средства, состоящего из одного соединения, или оптимальной комбинации двух соединений в соответствии с практикой доказательной терапии.
Комбинированная терапия более эффективна; как правило, требуются меньшие количества каждого соединения по сравнению с монотерапией, таким образом, уменьшаются побочные действия и улучшается соблюдение пациентами схемы лечения.
Вследствие этих преимуществ роль комбинированной терапии фармацевтическими препаратами в лечении гипертензии и ее осложнений растет. Как правило, используют комбинации бета-блокаторов, диуретических агентов, ингибиторов АСЕ (ацетилхолинэстеразы), блокаторов рецепторов ангилотензина (ΆΚΒ), соответственно блокаторов кальциевых каналов.
С недавнего времени, для лучшего соблюдения пациентом схемы лечения и уменьшения стоимости терапии эти комбинации все чаще продают в виде так называемых фиксированных комбинированных форм, содержащих оба активных ингредиента в одной лекарственной форме.
Применение фиксированных комбинаций однозначно рекомендуется международными руководствами.
С недавнего времени на рынке представлены несколько фиксированных комбинаций, содержащих блокаторы кальциевых каналов (кальциевые антагонисты) и бета-блокаторы, используемые предпочтительно для лечения гипертензии и стенокардии, такие как таблетки, содержащие фелодипин и метопролол или нифедипин и атенолол.
Фиксированная комбинация амлодипина и бисопролола до сих пор не представлена на рынке, но несколько изделий и заявок на патенты относятся к этой комбинации. В международной заявке на патент № \νϋ 2005/099699 раскрыты комбинации δ-амлодипина и бета-блокаторов, включая комбинацию с бисопрололом.
В указанной заявке упомянуто несколько фармацевтических растворов для совместного приготовления этих ингредиентов, но умалчивается об основной проблеме практической применимости, а именно химической несовместимости обоих активных ингредиентов.
В так называемых монокомпозициях, содержащих только один активный ингредиент, амлодипин находится в форме соли безилата и бисопролол используется в виде соли фумарата.
Композиция амлодипина безилата и бисопролола фумарата в одной лекарственной форме, по- 1 026238 видимому, является выгодной, поскольку как бисопролола фумарат, так и амлодипина безилат подходят для изготовления стабильных фармацевтических лекарственных форм.
Как указано в заявке на патент Индии № 845/МиМ/2004 амлодипина безилат и бисопролола фумарат взаимодействуют между собой. В результате проведенных авторами настоящего изобретения экспериментов было установлено, что продукт представляет собой соединение Ы-(2-{[4-(2-хлорфенил)-3(этоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)-6-метил-1,4-дигидро-2-пиридинил]метокси}этил)аспарагиновую кислоту формулы (3). Это соединение образуется в результате химической реакции основания амлодипина и фумаровой кислоты. Образование этого продукта неожиданно, поскольку в заявке на патент США № 6518288 указано, что соль амлодипина, образующаяся с фумаровой кислотой, является стабильной и не превращается в соединение формулы (3).
Существующие в настоящее время требования международных фармацевтических регулирующих органов допускают только очень низкие -несколько десятых долей массового процента - пределы содержания продуктов деградации фармацевтических композиций.
Абсорбирующие свойства и фармакокинетические эффекты вышеупомянутых солей хорошо известны. Пациенты привыкли использовать композиции, содержащие эти соли, и они привыкли к их эффектам.
Существует потребность в стабильной твердой лекарственной форме, которая содержит амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно амлодипина безилат и бисопролола фумарат. Композиция должна представлять собой таблетку или капсулу, в которой количество примеси, возникающей в результате несовместимости обоих активных ингредиентов, поддерживается на низком уровне также и во время хранения.
В соответствии с заявкой на патент Индии № 845/МИМ/2004 комбинированная композиция амлодипина безилата и бисопролола фумарата может быть получена, только если активные ингредиенты разделены в различных гранулах. Гранулы смешивают с дополнительными эксципиентами и заполняют в капсулы или саше, или прессуют в так называемые двухслойные таблетки. Сущность решения в индийском изобретении заключается в отделении обоих ингредиентов друг от друга. При этом физический контакт между активными ингредиентами, который может способствовать образованию продукта реакции формулы (3) во время смешивания гранул и в особенности во время процесса прессования таблеток при интенсивном контакте больших поверхностей, по существу предотвращается
Способ в соответствии с заявкой на патент Индии обладает несколькими недостатками. Индивидуальное гранулирование и гомогенизация активных ингредиентов увеличивает количество требуемых технологических стадий. Изготовление двухслойных таблеток требует сложного специального оборудования.
Существует потребность в стабильной твердой лекарственной форме, которая содержит амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно амлодипина безилат и бисопролола фумарат. Композиция должна представлять собой таблетку или капсулу, в которой количество примеси, возникающей в результате несовместимости обоих активных ингредиентов, поддерживается на низком уровне даже во время хранения, и которая не требует раздельной обработки активных ингредиентов во время процесса изготовления или в композиции.
Краткое изложение сущности изобретения
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что в случае правильного выбора упаковки и условий может быть приготовлена стабильная фармацевтическая композиция, которая, будучи удовлетворительно упакована, удовлетворяет требованиям жестких норм безопасности, касающихся лекарственных средств, и где количество Ы-(2-{[4-(2-хлорфенил)-3-(этоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)-6-метил-1,4дигидро-2-пиридинил]метокси}этил)аспарагиновой кислоты формулы (3) в композиции во время приготовления или во время хранения до окончания срока годности композиции, по меньшей мере в течение двух лет, не превышает 0,5%.
Настоящее изобретение относится к стабильной твердой фармацевтической композиции, содержащей амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно амлодипина безилат, бисопролола фумарат, и, кроме того, фармацевтически приемлемый органический или неорганический наполнитель, разрыхлитель, смазывающее вещество, антиадгезионные агенты, и упакованной во влагонепроницаемую упаковку.
Подробное описание изобретения
В ходе экспериментов авторы изобретения обнаружили, что оба активных ингредиента взаимодействуют даже в простой порошковой смеси и продукт реакции образуется в значительном количестве. Несовместимость более очевидна в том случае, если оба ингредиента помещают в лекарственную форму с низкой пористостью, например в таблетку, в которой их кристаллы контактируют друг с другом при высоком давлении на большой площади.
Взаимодействие сильно зависит от температуры: содержание амлодипина и бисопролола в смеси амлодипина безилата и бисопролола фумарата варьирует после хранения в течение одного месяца при различной температуре следующим образом:
- 2 026238
Таблица 1
25’С/1 месяц 40’С/1 месяц 70°С/1 месяц
Амлодипин -100% 59% 25%
Бисопролол -100% 85% 71%
Для специалиста в области фармацевтической технологии очевидно, что в случае образования композиции, содержащей два несовместимых ингредиента, эти ингредиенты должны быть разделены при помощи подходящего способа. Для решения этой задачи покрытие одного активного ингредиента полимерным эксципиентом может быть достаточным. Полимерный слой оболочки может образовывать подходящий изолирующий слой между кристаллическими поверхностями обоих активных ингредиентов.
Эксперименты с разработкой составов, проведенные авторами настоящего изобретения, оказались неудачными. Активные ингредиенты оказались термочувствительными. С одной стороны, термочувствительность активных ингредиентов вызывает проблемы не только в случае водных способов нанесения оболочки, но также и в случае способов нанесения оболочки с использованием органических растворителей, поскольку устранение растворителя вызывает температурный стресс. С другой стороны, во время процесса сушки в композиции остаются следы влаги, которые также способствуют взаимодействию активных ингредиентов.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что предотвращение несовместимости между обоими активными ингредиентами и температурная деградация активных ингредиентов не достаточны для того, чтобы исключить способы с использованием воды или органических растворителей, сопровождающиеся тепловым стрессом.
Для предотвращения неблагоприятных эффектов температурного стресса авторы изобретения изготовили комбинированные таблетки при помощи способа прямого прессования. Если таблетки хранили в стеклянном сосуде, закрытом полиэтиленовой крышкой, при 30°С при 65% относительной влажности в течение трех месяцев, то продукты деградации оставались ниже уровня детекции.
В случае, когда те же самые таблетки хранили в термоформуемой блистерной фольге типа РУС/РУЙС (тип поливинилхлорид/поливинилиденхлорид), закрытой алюминиевой фольгой, при 30°С и 65% относительной влажности в течение трех месяцев, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что минимальная влажность, которая проникает через блистерную фольгу типа РУС/РУЙС (которая известна как более влагонепроницаемая по сравнению с РУС), является достаточной для образования неприемлемо высокой степени контаминации.
Оказалось, что недостаточно защищать продукт от влажности во время процесса изготовления, но и во время хранения окружающую среду также следует поддерживать сухой.
Эти эксперименты указывают на то, что для начала взаимодействия между ингредиентами в твердой фазе достаточно присутствие чрезвычайно малого количества воды, абсорбированной на поверхностях кристаллов. В композиции в соответствии с настоящим изобретением реакции, которые приводят к образованию примеси, вовсе не происходят или происходят только в очень ограниченном диапазоне.
В соответствии с настоящим изобретением предложена стабильная твердая упакованная фармацевтическая композиция, где активными фармацевтическими ингредиентами являются амлодипин и бисопролол, которая содержит меньше чем 0,5%, предпочтительно меньше чем 0,3%, более предпочтительно меньше чем 0,2% соединения формулы (3), упакована во влагонепроницаемую упаковку и содержит основание амлодипина или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно амлодипина безилат, бисопролола фумарат, а также фармацевтически приемлемый наполнитель, разрыхлитель, смазывающее вещество, антиадгезионные агенты, возможно связывающие агенты.
В соответствии с открытием авторов изобретения амлодипин реагирует с фумаровой кислотой. Во время реакции, приводящей в результате к образованию примеси, другой солеобразующий компонент (например, анион бензолсульфоновой кислоты) не играет какой-либо роли. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением амлодипин может быть использован в форме основания или соли (например, амлодипина безилат).
Композиция в соответствии с настоящим изобретением обладает фундаментальной важностью с точки зрения стабильности фармацевтической композиции.
Для изготовления таблеток при помощи сухого способа должны быть использованы такие эксципиенты, которые обладают подходящими свойствами прессуемости и свободной текучести помимо их основной функции.
В соответствии с настоящим изобретением все соединения в композиции за исключением активных ингредиентов представляют собой эксципиенты.
Термины, ссылающиеся на эксципиент, такой как наполнитель, разрыхлитель, смазывающее вещество, антиадгезионный и связывающий агенты, означают категории эксципиентов. Таким образом, они также относятся к смесям соответствующих эксципиентов и их композициям, кроме того, к обычному применению экципиентов той же самой категории в той же самой композиции. Такое происходит, на- 3 026238 пример, в том случае, если в качестве наполнителя в композиции используются два различных наполнителя, применяемые в фармацевтической промышленности, такие как лактоза и микрокристаллическая целлюлоза, в виде композита.
Термины, относящиеся к вышеприведенным эксципиентам, также относятся к случаям, в которых композиция содержит несколько эксципиентов различных категорий. Это имеет место в том случае, если, например, помимо разрыхлителя используется наполнитель, например лактоза в виде композиции с повидоном и коповидоном, или если смазывающее вещество или антиадгезионный агент обычно используется с наполнителем, например в виде композиции микрокристаллической целлюлозы с коллоидным диоксидом кремния.
В соответствии с настоящим изобретением применение таких композиций эквивалентно обычному применению различных компонентов, таким образом, эти технические решения также составляют часть настоящего изобретения.
В качестве агентов-наполнителей композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать наполнители, используемые в фармацевтической промышленности, или их смеси, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу, безводный гидрофосфат кальция, высушенную распылением лактозу или маннит или их смесь, наиболее предпочтительно сорта микрокристаллической целлюлозы с низким содержанием влаги.
В случае проведенных авторами изобретения экспериментов по таблетированию обнаружили, что наименьшая скорость деградации обнаружена в случае применения микрокристаллической целлюлозы (предпочтительно использовали сорта микрокристаллической целлюлозы с низким содержанием влаги; см. табл. 2).
Таблица 2. Эффекты наполнителей в отношении деградации и скорости взаимодействия после одного месяца хранения при 50°С (смеси амлодипина безилат/бисопролола фумарата/агента наполнителя в отношении 0,1:0,1:5) являются следующими:
ΡΪΙΙΘΓ3
Микро кристаплич еская целлюлоза (Утариг) Безводный гидрофосфат калия (Етсотргеев) Лактоза ОС 11 (ТаЫейоае) ОС маннит (РеИйо!)
Соединение формулы (3) 0,06% 0,46% 0,24% 0,09%
Все примеси 0,29% 0,77% 0,56% 0,31%
Уровни агентов-наполнителей, подходящих для способа прямого прессования в таблетках в соответствии с настоящим изобретением составляют 60-90%, предпочтительно 70-90%, более предпочтительно 80-90%.
Применение наполнителя в случае продуктов-капсул не является необходимым. Для обеспечения однородного распределения активных ингредиентов в одной производственной партии и того, чтобы в каждую капсулу в процессе инкапсуляции всегда заполнялось требуемое количество обоих активных ингредиентов, предпочтительно использовать подходящее количество наполнителя, имеющего высокую удельную площадь поверхности, что предотвращает разделение ингредиентов в способе.
Такие наполнители, имеющие высокую удельную площадь поверхности, представляют собой, например порошкообразную целлюлозу или микрокристаллическую целлюлозу. Микрокристаллическая целлюлоза предпочтительна уже с той точки зрения, что заполняющая капсулу композиция удерживается вместе при относительно низком давлении загустителя вследствие механически блокирующего связывания, что соответственно предотвращает дисперсию веществ композиции во время процесса инкапсуляции.
Вследствие вышеуказанных причин оптимальное количество наполнителя в инкапсулируемом продукте составляет 10-75%, предпочтительно 45-75%, более предпочтительно 55-65% на основе массы вещества-наполнителя в композиции.
Применение наполнителей с низким содержанием влаги в соответствии с настоящим изобретением более предпочтительно.
Дополнительно к основным функциональным характеристикам эксципиенты, используемые для приготовления таблетируемых композиций при помощи сухого способа, должны также обладать приемлемыми свойствами прессуемости и свойствами свободной текучести.
Разрыхлитель следует использовать как в случае таблетируемых, так и в случае инкапсулируемых композиций, что обеспечивает быстрое разрыхление таблетки или капсулы под действием желудочного сока, таким образом, растворение и абсорбция активных ингредиентов происходят быстро и полностью. Любой разрыхлитель, обычно используемый в фармацевтической промышленности, может быть использован в качестве разрыхлителя. Большой выбор разрыхлителей, особенно подходящих для способа таблетирования путем прямого прессования, имеется в распоряжении специалиста в данной области техники.
- 4 026238
Таким образом, композиция согласно настоящему изобретению может включать в качестве разрыхлителя любой из разрыхлителей, обычно используемых в фармацевтической промышленности, или их смесь, предпочтительно кросповидон, натрий крахмал гликолят, кроскармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения или их смесь, наиболее предпочтительно натрий крахмал гликолят. В соответствии с настоящим изобретением оптимальное количество разрыхлителей в композициях составляет 1-10%, предпочтительно 4-6%, на основе массы таблетки или заполняющего капсулы вещества.
Применение антиадгезионных агентов и смазывающих агентов необходимо в таблетируемых и инкапсулируемых композициях, в которых антиадгезионные агенты предотвращают увлажнение агентовнаполнителей, подверженных гигроскопичности, и адгезию их частиц друг с другом вследствие интенсивных гигроскопических свойств.
Таким образом, в качестве антиадгезионного агента композиция по настоящему изобретению может содержать любые типы антиадгезионных агентов, обычно используемых в фармацевтической промышленности, или их смесь. Предпочтительно она содержит силоиды или коллоидные диоксиды кремния или их смесь. Наиболее предпочтительно она содержит коллоидный диоксид кремния. Оптимальное количество антиадгезионных агентов в композициях по настоящему изобретению составляет 0,3-2%, предпочтительно 0,5-1%.
Применение так называемых смазывающих агентов, которые уменьшают свойства прилипания и трения, необходимо в случае приготовления таблетируемых и инкапсулируемых композиций для облегчения экструзии таблеток или заполнения вещества в капсулы из формы (устройства) и предотвращения приклеивания компонентов к формующим или заполняющим устройствам.
В качестве смазывающего вещества композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать любые типы смазывающих веществ, используемых в фармацевтической промышленности, или их смесь. Предпочтительно они содержат стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат или их смесь. Наиболее предпочтительно они содержат стеарат магния. В соответствии с настоящим изобретением оптимальное количество смазывающих веществ в композициях составляет 0,5-3%, предпочтительно 1-2%.
Твердая лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно представляет собой таблетку или капсулу.
Неожиданно оказалось, что в предпочтительном случае для изготовления таблеток не требуются никакие из связывающих агентов, используемых в фармацевтической промышленности. Если вследствие изменения свойств таблетки, например увеличения ее твердости, необходимо использовать связывающие агенты, то любой связывающий агент, например поливинилпирролидон, крахмал и т.д. может быть использован в качестве связывающего агента.
В том случае, когда твердая лекарственная форма по настоящему изобретению представляет собой таблетку, то в соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения таблетки, упакованные во влагонепроницаемую защитную упаковку, содержат 2-20%, предпочтительно 2-10%, наиболее предпочтительно 1-6% основания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно амлодипина безилата, 2-20%, предпочтительно 2-10%, наиболее предпочтительно 1-6% бисопролола фумарата, дополнительно 60-90%, предпочтительно 70-90%, более предпочтительно 80-90% наполнителя, 1-10%, предпочтительно 4-6% разрыхлителя, 0,5-3%, предпочтительно 1-2% смазывающего вещества, 0,3-2%, предпочтительно 0,5-1% антиадгезионного агента, и если необходимо, то 1-10%, предпочтительно 0,1-5% связывающего агента, в пересчете на массу таблеток.
В случае, когда твердая лекарственная форма по настоящему изобретению представляет собой капсулу, то в соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения капсулы, упакованные во влагонепроницаемую защитную упаковку, содержат 5-80%, предпочтительно 5-18%, наиболее предпочтительно 10-15% основания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно амлодипина безилата, 5-80%, предпочтительно 5-15%, наиболее предпочтительно 1-10% бисопролола фумарата, дополнительно 1-10%, предпочтительно 4-6% разрыхлителя, 0,5-3%, предпочтительно 1-2% смазывающего вещества, 0,3-2%, предпочтительно 0,5-1% антиадгезионного агента и при необходимости 10-75%, предпочтительно 45-75%, более предпочтительно 55-65% наполнителя, в пересчете на массу вещества-наполнителя капсулы.
В упакованных лекарственных формах в соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция, содержащая активные ингредиенты, например таблетки или капсулы, находятся в упаковке, которая отделяет лекарственные формы от окружающей среды, таким образом защищая лекарственные формы от действия окружающей среды до введения.
В качестве примеров упомянуты различные упаковочные материалы, для которых используются следующие сокращения:
СЕЕ-фольга для холодного формования фольга ОРЛ/ЛЬ/РУС (фольга из ориентированного полиамида/алюминия/поливинилхлорида). фольга РУС/РЕ/РУбС (фольга из поливинилхлорида/полиэтилена/поливинилиденхлорида) фольга РУС/РСТРЕ (фольга поливинилхлорид/полихлортрифторэтилен)
- 5 026238 слой/фольга РУбС (поливинилиденхлорид) фольга Р¥С (поливинилхлорид)
Влагонепроницаемая упаковка твердой лекарственной формы по настоящему изобретению представляет собой герметично закрытый сосуд или влагонепроницаемую так называемую блистерную упаковку для холодного формования (СРР) или термоформируемую блистерную упаковку.
В соответствии с одним из воплощений настоящего изобретения влагонепроницаемая упаковка может представлять собой сосуд, имеющий закрывающий компонент (например, флакон, пластиковый контейнер, стеклянный сосуд, имеющий герметичную полиэтиленовую или полипропиленовую крышку, полипропиленовую банку и т.д.), в который помещают одну или более чем одну таблетку или капсулу.
Сосуды, содержащие таблетки или капсулы, при необходимости могут содержать помимо капсул и таблеток вспомогательные агенты, которые способны связывать влагу из внутренней атмосферы сосуда, такие соединения для связывания влаги представляют собой, например цеолиты или силикагель. Вспомогательные агенты для связывания влаги могут быть помещены непосредственно среди капсул или таблеток, но они также могут быть помещены в отдельный сосуд или в контейнер, проницаемый для воздуха и располагающийся среди лекарственных форм. Такие сосуды также подходят для упаковывания твердых лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением, в которых лекарственная форма и соединение, связывающее влагу, располагаются в двух отдельных частях, и при этом обеспечивается воздухообмен.
В атмосфере упаковки может находиться воздух, инертные газы или, если подходит, то вакуум.
В соответствии с воплощением настоящего изобретения влагонепроницаемая защитная упаковка представляет собой так называемую блистерную упаковку для холодного формования. Блистерная упаковка холодного формования представляет собой форму упаковки, в которой блистерная упаковка подвергается холодному формованию из композитной фольги и покрывается алюминиевой мембранной фольгой. Такая композитная фольга может представлять собой ОРА/АЬ/РУС (фольга из ориентированного полиамида/алюминия/поливинилхлорида). В соответствии с воплощением настоящего изобретения лекарственные формы, содержащие активные ингредиенты, например таблетки или капсулы, упакованы в так называемую блистерную упаковку для холодного формования.
В соответствии с еще одним воплощением настоящего изобретения влагонепроницаемая упаковка представляет собой, например, блистерную упаковку, изготовленную из термоформируемой, влагонепроницаемой композитной фольги, которую покрывают алюминиевой мембранной фольгой.
В соответствии с еще одним воплощением настоящего изобретения лекарственная форма, содержащая активные ингредиенты, например таблетки или капсулы, упакована в блистерную упаковку, изготовленную из термоформируемой влагонепроницаемой фольги, которую покрывают алюминиевой мембранной фольгой. Такая влагонепроницаемая композитная фольга может представлять собой, например РУС/РЕ/РУбС, так называемую тройную фольгу или фольгу РУС/РСТРЕ.
В соответствии с наиболее предпочтительным воплощением настоящего изобретения лекарственная форма представляет собой таблетку, упакованную в блистерную упаковку для холодного формования из композитной фольги ОРА/АЬ/РУС и покрытую алюминиевой мембранной фольгой (так называемая блистерная упаковка холодного формования/СРР/), или упакованную в блистерную упаковку из термоформируемой влагонепроницаемой композитной фольги (например тройной фольги РУС/РЕ/РУбС, или фольги РУС/РСТРЕ), покрытую алюминиевой мембранной фольгой, или в стеклянный или полипропиленовый сосуд, имеющий герметичную крышку для контейнера из полиэтилена или полипропилена, где таблетка содержит 1-6% амлодипина безилата, 1-6% бисопролола фумарата, 80-90% микрокристаллической целлюлозы, 4-6% натрий крахмалгликолята, 1-2% стеарата магния, 0,5-1% коллоидного диоксида кремния, по отношению к общей массе таблетки,
В соответствии с еще одним очень предпочтительным воплощением настоящего изобретения предложена капсула, упакованная в блистерную упаковку для холодного формования из композитной фольги ОРА/АЬ/РУС и покрытая алюминиевой мембранной фольгой (так называемая блистерная упаковка холодного формования/СРР/), или упакованная в блистерную упаковку из термоформируемой влагонепроницаемой композитной фольги (например тройной фольги РУС/РЕ/РУбС, или фольги РУС/РСТРЕ), покрытую алюминиевой мембранной фольгой, или в стеклянный или полипропиленовый сосуд, имеющий герметичную крышку из полиэтилена или полипропилена, где капсула содержит 10-15% амлодипина безилата, 10-15% бисопролола фумарата, 55-65% микрокристаллическойцеллюлозы, 4-6% натрий крахмалгдиколлята, 1-2% стеарата магния, 0,5-1% коллоидного диоксида кремния, от общей массы заполняющего капсулу вещества.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит меньше чем 0,5%, предпочтительно от 0,01 до 0,5% Ы-(2-{[4-(2-хлорфенил)-3-(этоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)-6-метил-1,4-дигидро-2-пиридинил]метокси}этил)аспарагиновой кислоты. В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения количество производного аспарагиновой кислоты составляет меньше чем 0,3%, более предпочтительно количество составляет 0,01-0,3%. В соответствии с более предпочтительным воплощением настоящего изобретения количество производного аспарагиновой кислоты составляет меньше чем 0,2%, более предпочтительно 0,01-0,2%. Специалист в данной области техники мо- 6 026238 жет приготовить продукт, содержащий соединение формулы (3) в недетектируемом количестве с использованием существенных характеристик настоящего изобретения. Таким образом, объем защиты настоящего изобретения включает продукты, в которых используются существенные характеристики настоящего изобретения, и продукт содержит недетектируемое количество соединения формулы (3).
В процессе приготовления композиций в соответствии с настоящим изобретением основание амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно амлодипина безилат, бисопролола фумарат, дополнительный органический или неорганический наполнитель, разрыхлитель, смазывающее вещество и возможно связывающий агент, используемый в фармацевтической промышленности, гомогенизируют известным образом, затем добавляют адгезионный агент и гомогенизируют:
а) полученный гомогенизат прессуют в таблетки известным образом или
б) заполняют в твердые желатиновые капсулы известным образом, затем полученные таблетки или капсулы упаковывают во влагонепроницаемую упаковку известным образом.
При необходимости гомогенизации может предшествовать просеивание для достижения однородного размера гранул компонентов. Для просеивания предпочтительно может быть использовано сито размером 250 мкм. Гомогенизация может быть осуществлена в любом оборудовании, подходящем для гомогенизации, предпочтительно в смесителе барабанного типа. Таблетки могут быть прессованы с использованием любого типа оборудования для изготовления таблеток путем прямого прессования известным образом. Капсулы могут быть изготовлены известным образом с использованием любого подходящего для процесса инкапсуляции оборудования.
Таблетки или капсулы упаковывают в подходящие блистерные упаковки или сосуды известным образом.
Таблетки готовят, используя 2-20%, предпочтительно 2-10%, наиболее предпочтительно 1-6% основания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно амлодипина безилата, 2-20%, предпочтительно 2-10%, наиболее предпочтительно 1-6% бисопролола фумарата, кроме того, 6090%, предпочтительно 70-90%, наиболее предпочтительно 80-90% наполнителя, 1-10%, предпочтительно
4- 6% разрыхлителя, 0,5-3%, предпочтительно 1-2% смазывающего вещества, 0,3-2%, предпочтительно 0,5-1% антиадгезионного агента, и при необходимости 1-10%, предпочтительно 0,1-5% связывающего агента.
Капсулы готовят, используя 5-80%, предпочтительно 5-18%, наиболее предпочтительно 10-15% основания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно амлодипина безилата,
5- 80%, предпочтительно 5-15%, наиболее предпочтительно 10-15% бисопролола фумарата, кроме того, 1-10%, предпочтительно 4-6% разрыхлителя, 0,5-3%, предпочтительно 1-2% смазывающего вещества, 0,3-2%, предпочтительно 0,5-1% антиадгезионного агента, и при необходимости 10-90%, предпочтительно 45-75%, наиболее предпочтительно 55-65% наполнителя на основе массы наполняющего вещества капсулы.
Микрокристаллическая целлюлоза, безводный гидрофосфат кальция, высушенная распылением лактоза или маннит, предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза или их смесь, более предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза, имеющая низкую влажность, могут быть использованы в качестве наполнителя, кросповидон, натрий крахмалгликолят, кроскармеллоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза или их смесь, предпочтительно натрий крахмалгликолят, могут быть использованы в качестве разрыхлителя, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат или их смесь, предпочтительно стеарат магния, могут быть использованы в качестве смазывающего вещества для изготовления таблеток или капсул в соответствии с настоящим изобретением. Силоиды или коллоидный диоксид кремния или их смесь, предпочтительно коллоидный диоксид кремния, используют в качестве антиадгезионных агентов, и при необходимости, поливинилпирролидон или крахмал используют в качестве связывающего агента.
Таблетки или капсулы упаковывают предпочтительно в блистерную упаковку для холодного формования из композитной фольги ОРЛ/ЛЬ/РУС толщиной 130 мкм, покрытую алюминиевой мембранной фольгой толщиной 20 мкм (так называемая блистерная упаковка холодного формования/СРР/), или в блистерную упаковку, полученную из термоформируемой влагонепроницаемой композитной фольги, покрытой алюминиевой мембранной фольгой толщиной 20 мкм, или в сосуды, оборудованные герметичной крышкой для контейнера из полиэтилена или полипропилена. Наиболее предпочтительно, композицию упаковывают в так называемую блистерную упаковку для холодного формования (СРР).
Еще одно воплощение влагонепроницаемой упаковки, как упомянуто выше, состоит в упаковывании таблеток или капсул вместе с осушителями, которые связывают влагу. Эти формы упаковки и вспомогательные агенты подробно описаны выше.
В соответствии с наиболее предпочтительным способом приготовления твердой фармацевтической лекарственной формы таблеток, 1-6% амлодипина безилата, 1-6% бисопролола фумарата, 80-90% микрокристаллической целлюлозы, 4-6% натрий крахмалгликолята, 1-2% стеарата магния гомогенизируют, затем добавляют 0,5-1% коллоидного диоксида кремния и гомогенизируют, затем гомогенат прессуют в таблетки с использованием способа прямого прессования известным образом, полученные таблетки упаковывают в блистерную упаковку для холодного формования из композитной фольги ОРЛ/ЛЬ/РУС и
- 7 026238 покрывают алюминиевой мембранной фольгой (так называемая блистерная упаковка холодного формования/СРР/), или в блистерную упаковку из термоформируемой влагонепроницаемой композитной фольги, например тройной фольги РУС/РЕ/РУбС, или фольги РУС/РСТРЕ, покрытой алюминиевой мембранной фольгой, или упаковывают в стеклянный или полипропиленовый сосуд, имеющий герметичную крышку из полиэтилена или полипропилена, предпочтительно таблетки упаковывают в блистерную упаковку для холодного формования из композитной фольги ОРЛ/ЛЬ/РУС, покрытой алюминиевой мембранной фольгой (так называемая блистерная упаковка холодного формования/СРР/).
В соответствии с наиболее предпочтительным способом приготовления твердой фармацевтически приемлемой лекарственной формы капсул, 10-15% амлодипина безилата, 10-15% бисопролола фумарата, 55-65% микрокристаллической целлюлозы, 4-6% натрий крахмалгликолята, 1-2% стеарата магния на основе общей массы наполняющего вещества гомогенизируют, затем добавляют 0,5-1% коллоидного диоксида кремния и гомогенизируют, затем гомогенат инкапсулируют в твердые желатиновые капсулы известным образом и упаковывают в блистерную упаковку холодного формования из композитной фольги ОРЛ/ЛЬ/РУС и покрывают алюминиевой мембранной фольгой (так называемая блистерная упаковка холодного формования/СРР/), или в блистерную упаковку из термоформируемой влагонепроницаемой композитной фольги, например тройной фольги РУС/РЕ/РУбС, или фольги РУС/РСТРЕ, покрытой алюминиевой мембранной фольгой, или в стеклянный или полипропиленовый сосуд, имеющий герметичную крышку контейнера из полиэтилена или полипропилена, предпочтительно таблетки упаковывают в блистерную упаковку холодного формования из композитной фольги ОРЛ/ЛЬ/РУС, покрытой алюминиевой мембранной фольгой (так называемая блистерная упаковка для холодного формования/СРР/).
Преимущество настоящего изобретения заключается в том, что оно делает возможным применение простого и дешевого способа прямого таблетирования, даже в случае композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащей несовместимые активные ингредиенты. Содержание соединения (3) в композиции в соответствии с настоящим изобретением не превышает 0,5% в течение по меньшей мере 2 лет.
В случае применения комбинированной композиции пациентом лучше соблюдается схема лечения, таким образом, эти композиции более благоприятны, чем композиции, используемые в виде монотерапии.
Настоящее изобретение продемонстрировано нижеприведенными примерами, без ограничения примерами объема защиты.
Пример 1
Композиция для 1000 таблеток:
Амлодипина безилат 13,9 г
Бисопролола фумарат 10,0 г
Микрокристаллическая 265,1 г
целлюлоза
Натрий крахмалгликолят 10,0 г
Стеарат магния 4,0 г
Коллоидный диоксид кремния 2,0 г
Способ
Оба активных ингредиента просеивают с использованием сита 250 мкм меш, затем гомогенизируют с микрокристаллической целлюлозой, натрий крахмалгликолятом и коллоидным диоксидом кремния в смесителе барабанного типа в течение десяти минут. Затем стеарат магния добавляют к смеси, и получающуюся смесь гомогенизируют в течение еще двух минут.
Гомогенат прессуют в таблетки, имеющие массу 305 мг, при помощи аппарата для прессования таблеток.
Таблетки упаковывают в блистерную упаковку для холодного формования из композитной фольги ОРЛ/ЛЬ/РУС толщиной 130 мкм и покрытую алюминиевой мембранной фольгой толщиной 20 мкм.
Результаты проверки содержания примесей в таблетках, приготовленных в соответствии с примером 1, на дату изготовления и после хранения в течение 3 месяцев при 40°С/75% относительной влажности приведены ниже.
- 8 026238
Примесь На дату изготовления Через 3 месяца (4О’С/75% относительная влажность) Через 6 месяцев (4О’С/75% относительная влажность)
Ν-(2-{[4-(2-χηορφ енил)-3-(этоксика рбонил)-5-(метокс икарбонил)-6-мет ил-1,4-дигидро-2- пиридинилфметок си}-этил)-аспараг иновая кислота < 0,02% 0,15% 0,26%
Дополнительные данные о качестве продукта согласно примеру 1 приведены ниже.
На дату изготовления Через 3 месяца (4О’С/75% относительная влажность)
Время распада; 1' 1'
Растворение активного ингредиента (15 минут)
Амлодипина безилат: 103,1% 97,9%
Бисопролола фумарат; 102,6% 93,9%
Сопротивление разрушению 104 Н 113 Н
Потери при трении: 0% 0%
Влажность (По Карлу Фишеру); 3,3% 3,5%
Пример 2
Композиция для 1000 капсул;
Амлодипина без плат 6,95 г
Бисопролола фумарат 5,0 г
Макрокриста л лическая целлюлоза 30,05 г
Натрий крахмалгликолят 2,0 г
Стеарат магния 2,0 г
Коллоидный диоксид кремния 1,0 г
Способ
Оба активных ингредиента просеивают с использованием сита 250 мкм меш, затем гомогенизируют с микрокристаллической целлюлозой, натрий крахмалгликолятом и коллоидным диоксидом кремния в смесителе барабанного типа в течение десяти минут. Затем стеарат магния добавляют к смеси, и получающуюся смесь гомогенизируют в течение еще двух минут.
Г омогенат заполняют в капсулы, содержащие 47 мг заполняющего вещества, с использованием аппарата для прессования таблеток.
Капсулы упаковывают в блистерную упаковку для холодного формования из композитной фольги ОРА/АЬ/РУС толщиной 130 мкм и покрывают алюминиевой мембранной фольгой толщиной 20 мкм.
Результаты проверки содержания примесей в капсулах, приготовленных и упакованных в соответствии с примером 2, на дату изготовления и после хранения в течение 3 месяцев при 40°С/75% относительной влажности приведены ниже.
- 9 026238
Примесь На дату изготовления Через 3 месяца (40°С/75% относительная влажность) Через 6 месяцев (40°С/75% относительная влажность)
Ν-(2-{[4-(2-χπορφθΗ ил)-3-(этокси карбон ил)-5-(метоксикарбо нил)-6-метил-1,4-ди гидро-2-пиридинил]- метокси)-этил)-аспа рагиновая кислота < 0,02% 0,11% 0,23%
Референсный пример
Композиция для 1000 таблеток:
Амлодипина беэилат 13,9 г
Бисопропола фумарат 10,0 г
Гидрофосфат калия х 2НгО (Етсотргееэ) 189,0 г
Кукурузный крахмал (5ТА РХ-1500) 40,1 г
Повидон К-25 14,0 г
Кросповидон 10,0 г
Стеарат магния 2,0 г
Коллоидный диоксид кремния 1,0 г
Способ
Оба активных ингредиента просеивают с использованием сита 250 мкм меш, затем гомогенизируют с Етсотргек, кукурузным крахмалом, повидоном, кросповидоном и коллоидным диоксидом кремния в смесителе барабанного типа в течение десяти минут. Затем стеарат магния добавляют к смеси, и получающуюся смесь гомогенизируют в течение еще двух минут.
Гомогенат прессуют в таблетки, имеющие массу 280 мг, при помощи аппарата для прессования таблеток.
Таблетки упаковывают в блистерную упаковку для термоформирования из фольги РУС толщиной 250 мкм и наносят слой покрытия 60 г/м2 РУЙС. блистер покрывают алюминиевой мембранной фольгой толщиной 20 мкм.
Результаты проверки содержания примесей в таблетках, приготовленных в соответствии с референсным примером, на дату изготовления и после хранения в течение 3 месяцев при 40°С/75% относительной влажности приведены ниже.
Примесь На дату изготовления Через 3 месяца (40°С/75% относительная влажность)
М-(2-{[4-(2-хлорфенил)-3- (этоксикарбонип)-5-(мето ксикарбонил)-6-метил-1,4 -дигидро-2-пиридинил]-м етокси)-этил)-аспарагино вая кислота < 0,02% 0,47%
Примеси в таблетках в соответствии с референсным примером значительно выше после хранения в течение 3 месяцев, что является частично следствием химических свойств используемых экципиентов (влажность и химическая несовместимость), частично следствием недостаточных свойств влагонепроницаемости системы упаковки.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ изготовления стабильной твердой упакованной лекарственной формы, содержащей основание амлодипина или его фармацевтически приемлемую соль и бисопролол фумарат, отличающийся тем, что основание амлодипина или его фармацевтически приемлемую соль, бисопролол фумарат и экс- 10 026238 ципиенты, где указанные эксципиенты включают, по меньшей мере, разрыхлитель и смазывающее вещество, гомогенизируют, затем добавляют антиадгезионный агент, гомогенизацию продолжают, затем:
    а) гомогенат прессуют в таблетки с использованием способа прямого прессования или
    б) заполняют в твердые желатиновые капсулы, затем полученные таблетки или капсулы упаковывают во влагонепроницаемую защитную упаковку, представляющую собой композитную фольгу ОРЛ/ЛЬ/РУС (фольга из ориентированного полиамида/алюминия/поливинилхлорида), покрытую алюминиевой мембранной фольгой.
  2. 2. Способ по п.1, где лекарственная форма представляет собой таблетку, содержащую 2-20% основания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, 2-20% бисопролола фумарата, дополнительно 60-90% наполнителя, 1-10% разрыхлителя, 0,5-3% смазывающего вещества, 0,1-10% связывающего агента и 0,3-2% антиадгезионного агента по отношению к массе таблеток.
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что таблетка содержит 2-10% основания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, 2-10% бисопролола фумарата, дополнительно 70-90% наполнителя, 4-6% разрыхлителя, 1-2% смазывающего вещества, 0,1-5% связывающего агента и 0,5-1% антиадгезионного агента по отношению к массе таблеток.
  4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что основание амлодипина или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты присутствуют в количестве 2-6%, бисопролола фумарат присутствует в количестве 2-6%, наполнитель присутствует в количестве 80-90% по отношению к массе таблеток.
  5. 5. Способ по п.1, где лекарственная форма представляет собой капсулу, содержащую 5-80% основания амлодипина или его приемлемой соли присоединения кислоты, 5-80% бисопролола фумарата, дополнительно 1-10% разрыхлителя, 0,5-3% смазывающего вещества и 0,3-2% антиадгезионного агента по отношению к массе заполняющего капсулу вещества.
  6. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что капсула содержит 5-18% основания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, 5-15% бисопролола фумарата, дополнительно 4-6% разрыхлителя, 1-2% смазывающего вещества и 0,5-1% антиадгезионного агента по отношению к массе заполняющего капсулу вещества.
  7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что основание амлодипина или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты присутствует в количестве 10-15% и бисопролола фумарат присутствует в количестве 10-15% по отношению к массе заполняющего капсулу вещества.
  8. 8. Способ по пп.1-7, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты амлодипина представляет собой амлодипина безилат.
  9. 9. Способ по пп.5-8, отличающийся тем, что капсулы дополнительно включают 10-75% наполнителя по отношению к массе заполняющего капсулу вещества.
  10. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что наполнитель присутствует в количестве 45-75% по отношению к массе заполняющего капсулу вещества.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что наполнитель присутствует в количестве 55-65% по отношению к массе заполняющего капсулу вещества.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что лекарственная форма содержит микрокристаллическую целлюлозу, натрий крахмалгликолят, стеарат магния и коллоидный диоксид кремния в качестве эксципиентов.
EA201100430A 2008-09-30 2009-09-30 Стабильная комбинированная фармацевтическая композиция EA026238B9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0800591A HU230877B1 (hu) 2008-09-30 2008-09-30 Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
PCT/HU2009/000085 WO2010038091A2 (en) 2008-09-30 2009-09-30 Stable combination pharmaceutical composition

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201100430A1 EA201100430A1 (ru) 2011-10-31
EA026238B1 true EA026238B1 (ru) 2017-03-31
EA026238B9 EA026238B9 (ru) 2017-05-31

Family

ID=89988527

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100430A EA026238B9 (ru) 2008-09-30 2009-09-30 Стабильная комбинированная фармацевтическая композиция
EA201691869A EA038392B1 (ru) 2008-09-30 2009-09-30 Стабильная комбинированная фармацевтическая композиция

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691869A EA038392B1 (ru) 2008-09-30 2009-09-30 Стабильная комбинированная фармацевтическая композиция

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP2359815B1 (ru)
KR (1) KR101772619B1 (ru)
CN (1) CN102164585B (ru)
AT (2) AT510866A3 (ru)
BG (1) BG66274B1 (ru)
CH (1) CH702345B1 (ru)
CY (1) CY1122084T1 (ru)
CZ (2) CZ308237B6 (ru)
DE (1) DE202009019152U1 (ru)
DK (1) DK2344141T3 (ru)
EA (2) EA026238B9 (ru)
EE (1) EE05723B1 (ru)
ES (2) ES2739900T3 (ru)
GE (1) GEP20135859B (ru)
HK (1) HK1155976A1 (ru)
HR (3) HRP20110162B1 (ru)
HU (3) HU230877B1 (ru)
LT (3) LT2359815T (ru)
ME (1) ME03774B (ru)
MX (1) MX2011003407A (ru)
MY (1) MY175270A (ru)
PL (3) PL2359815T3 (ru)
PT (3) PT2010038091Y (ru)
RO (1) RO127490B1 (ru)
RS (3) RS60784B1 (ru)
RU (2) RU2687282C2 (ru)
SG (1) SG194392A1 (ru)
SI (2) SI2344141T1 (ru)
SK (2) SK7997Y1 (ru)
UA (1) UA101407C2 (ru)
WO (1) WO2010038091A2 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230877B1 (hu) 2008-09-30 2018-11-29 EGIS Gyógyszergyár NyR Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
CN101766611B (zh) * 2010-02-09 2011-10-12 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种左旋氨氯地平或其可药用盐和β受体阻滞剂的药物组合物及其应用
WO2013121233A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működö Részvénytársaság Pharmaceutical formulation having improved stability
NZ753904A (en) * 2013-06-13 2020-07-31 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
HUP1300496A2 (hu) 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
FR3027803B1 (fr) * 2014-11-05 2018-02-09 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion
FR3050380B1 (fr) 2016-04-20 2020-07-10 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains.
WO2024052498A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Kinast Lasse An immediate-release oral pharmaceutical form of amlodipine with increased api content
CN116687926B (zh) * 2023-07-27 2023-12-12 石家庄四药有限公司 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE20116428U1 (de) * 2000-12-29 2002-01-10 Bioorg Bv Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Amlodipinmaleat
WO2005099699A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Sepracor Inc. Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension
IN224215B (ru) * 2004-08-05 2009-02-06

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221810B1 (hu) * 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
EP1309556B1 (en) 2000-12-29 2004-11-24 Pfizer Limited Amlodipine fumarate
AU2001100431A4 (en) * 2001-10-03 2001-11-01 Pfizer Limited Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
WO2003032954A1 (en) 2001-10-17 2003-04-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
WO2004075825A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Ranbaxy Laboratories Limited Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation
WO2005051350A2 (en) * 2003-10-28 2005-06-09 Torrent Pharmaceuticals Limited Water dispersible tablet
WO2006059217A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation
CZ2005141A3 (cs) * 2005-03-07 2006-04-12 Lunaria, Spol. S. R. O. Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou
GB2444904B (en) * 2006-12-05 2008-11-05 Michael Hilary Burke A Process For The Preparation of an Orally Administrable Unit Dose Tablet
HU230877B1 (hu) 2008-09-30 2018-11-29 EGIS Gyógyszergyár NyR Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE20116428U1 (de) * 2000-12-29 2002-01-10 Bioorg Bv Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Amlodipinmaleat
WO2005099699A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Sepracor Inc. Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension
IN224215B (ru) * 2004-08-05 2009-02-06

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BURGES R. A., ET AL.: "PHARMACOLOGIC PROFILE OF AMLODIPINE.", AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY., CAHNERS PUBLISHING CO., NEWTON, MA,, US, vol. 64., no. 17., 7 November 1989 (1989-11-07), US, pages 10I - 20I., XP000946560, ISSN: 0002-9149, DOI: 10.1016/0002-9149(89)90956-9 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL2359815T3 (pl) 2020-11-30
LT2359815T (lt) 2020-04-27
RO127490B1 (ro) 2022-01-28
CZ308237B6 (cs) 2020-03-18
BG66274B1 (bg) 2012-12-28
WO2010038091A2 (en) 2010-04-08
WO2010038091A9 (en) 2011-04-07
EP2344141B1 (en) 2019-05-01
EP2344141A2 (en) 2011-07-20
EA026238B9 (ru) 2017-05-31
CN102164585A (zh) 2011-08-24
AT14769U1 (de) 2016-05-15
RU2014139476A (ru) 2015-06-20
HU0800591D0 (en) 2008-11-28
EA201691869A1 (ru) 2017-04-28
RU2549437C2 (ru) 2015-04-27
HRP20110162A8 (hr) 2019-03-22
LT2344141T (lt) 2019-08-26
AT510866A2 (de) 2012-07-15
EP2359815A1 (en) 2011-08-24
MX2011003407A (es) 2011-06-20
SK7997Y1 (sk) 2018-02-05
EP2359815B1 (en) 2020-01-08
ES2385988A1 (es) 2012-08-06
HUE045326T2 (hu) 2019-12-30
UA101407C2 (ru) 2013-03-25
CZ2011252A3 (cs) 2011-07-07
ES2385988B2 (es) 2013-12-11
SK50232011A3 (sk) 2011-08-04
KR101772619B1 (ko) 2017-08-29
HRP20110162A2 (hr) 2011-06-30
ES2739900T3 (es) 2020-02-04
LT2011012A (lt) 2011-10-25
EA201100430A1 (ru) 2011-10-31
CH702345B1 (de) 2014-05-15
SK72017U1 (sk) 2017-08-02
EE05723B1 (et) 2014-10-15
SI2359815T1 (sl) 2020-10-30
RS60784B1 (sr) 2020-10-30
RO127490A2 (ro) 2012-06-29
LT5815B (lt) 2012-02-27
SG194392A1 (en) 2013-11-29
HRP20200614T1 (hr) 2020-10-02
AT510866A3 (de) 2014-06-15
HK1155976A1 (zh) 2012-06-01
HUE049948T2 (hu) 2020-11-30
DK2344141T3 (da) 2019-08-05
MY175270A (en) 2020-06-17
CY1122084T1 (el) 2020-11-25
RS60686B1 (sr) 2020-09-30
HRP20110162B1 (hr) 2019-09-20
HU230877B1 (hu) 2018-11-29
ME03774B (me) 2021-04-20
PL2344141T3 (pl) 2019-10-31
RU2011112047A (ru) 2012-11-10
RS20110136A1 (en) 2012-08-31
DE202009019152U1 (de) 2017-03-06
BG110927A (bg) 2011-09-30
SI2344141T1 (sl) 2019-09-30
RS59201B1 (sr) 2019-10-31
RU2687282C2 (ru) 2019-05-13
HUP0800591A2 (en) 2010-10-28
PL394605A1 (pl) 2011-09-26
PT2344141T (pt) 2019-08-06
KR20110063563A (ko) 2011-06-10
CN102164585B (zh) 2016-04-27
WO2010038091A3 (en) 2010-09-23
EA038392B1 (ru) 2021-08-20
GEP20135859B (en) 2013-06-25
PT2359815T (pt) 2020-04-16
SK288593B6 (sk) 2018-09-03
CZ30825U1 (cs) 2017-07-11
HRP20191373T1 (hr) 2019-11-01
EE201100029A (et) 2011-06-15
PT2010038091Y (pt) 2020-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2687282C2 (ru) Стабильная комбинированная фармацевтическая композиция
MX2011003510A (es) Metodo para fabricar un laminado adhesivo de multiples capas.
US10603280B2 (en) Active ingredient containing stabilised solid medicinal forms and methods for the production thereof
BR102021021126A2 (pt) Composição farmacêutica de combinação estável compreendendo uma mistura homogeneizada de amlodipina e bisoprolol e processos de preparação
EP1563835A1 (en) Hydroxypropylmethylcellulose capsule preparation having teprenone encapsulated therein
TW201238589A (en) Stable combination pharmaceutical composition
KR20200121480A (ko) 빌다글립틴 염산염 함유 복합 제제의 안정성 개선을 위한 포장재
PL231174B1 (pl) Sposób zabezpieczenia stałych postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo) metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3- ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): TJ TM