ES2739900T3 - Composiciones que comprenden amlodipina y bisoprolol - Google Patents

Composiciones que comprenden amlodipina y bisoprolol Download PDF

Info

Publication number
ES2739900T3
ES2739900T3 ES09748467T ES09748467T ES2739900T3 ES 2739900 T3 ES2739900 T3 ES 2739900T3 ES 09748467 T ES09748467 T ES 09748467T ES 09748467 T ES09748467 T ES 09748467T ES 2739900 T3 ES2739900 T3 ES 2739900T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amlodipine
blister
pharmaceutical composition
tablets
conditioned
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09748467T
Other languages
English (en)
Inventor
László Wagner
Zsolt Zsigmond
György Ujfalussy
Huszar Magdolna Leventiszne
Péter Tonka-Nagy
Erzsébet Barczay
Lászlóné Gora
Edit Szeleczki
Agnes Fülöp
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Egis Pharmaceuticals PLC
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Egis Pharmaceuticals PLC filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Application granted granted Critical
Publication of ES2739900T3 publication Critical patent/ES2739900T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica sólida estable y procedimientos de preparación correspondientes. Composición farmacéutica sólida estable que contiene amlodipina o sus sales farmacéuticas aceptables y bisoprolol o sus sales farmacéuticas aceptables así como excipientes farmacéuticamente aceptados, envasada en un envase impermeable a la humedad y que comprende menos de 0,5% del compuesto de la fórmula (3) sobre la base del peso de los principios activos.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden amlodipina y bisoprolol
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida estable que contiene una mezcla de polvo homogeneizada que comprende amlodipina de la fórmula
Figure imgf000002_0001
y bisoprolol como principios activos. Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición acondicionada en un envase antihumedad que contiene una mezcla de polvo homogeneizada de, preferiblemente, besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol de la fórmula
Figure imgf000002_0002
adicionalmente una carga, un disgregante, un lubricante y un agente antiadherente usados en la industria farmacéutica, adicionalmente, en la cual la cantidad del compuesto de ácido N-(2-{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbon¡l)-5-(metoxicarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil)-metoxi}-etil)-asparagínico de la fórmula
Figure imgf000002_0003
no excede el 0,5 % durante la preparación y el almacenamiento de la composición.
Antecedentes de la invención
El valor requerido de presión sanguínea para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular puede conseguirse mediante un medicamento que consiste en un solo compuesto o la combinación óptima de dos compuestos de acuerdo con la práctica de la terapia "basada en evidencias".
Una terapia de combinación es más eficaz, generalmente se necesitan cantidades inferiores de cada compuesto que en el caso de una monoterapia, por tanto disminuyen los efectos secundarios y aumenta la observancia de los pacientes.
Debido a estas ventajas, el papel de la terapia de combinación de productos farmacéuticos crece en el tratamiento de la hipertensión y sus complicaciones. Típicamente, se usan combinaciones de betabloqueantes, diuréticos, inhibidores de ECA, ARB-s, respectivamente bloqueadores de los canales de calcio.
Recientemente, para una mejor "observancia del paciente" y reducción de los costes de la terapia, estas combinaciones se comercializan cada vez con mayor frecuencia como las denominadas formas de "combinación fija" que comprenden ambos principios activos en una sola forma farmacéutica.
El uso de combinaciones fijas está inequívocamente recomendado por las directrices internacionales.
Varias combinaciones fijas que comprenden bloqueadores de los canales de calcio ("antagonistas de calcio") y betabloqueantes usadas preferiblemente para el tratamiento de la hipertensión y la angina de pecho se han puesto recientemente en el mercado, tales como comprimidos que contienen felodipina y metoprolol o nifedipina y atenolol. La combinación fija de amlodipina y bisoprolol no se ha comercializado aún, pero varios artículos y solicitudes de patente tratan sobre la combinación de los mismos. La solicitud de patente internacional N.° WO2005/099699 desvela la combinación de S-amlodipina y betabloqueantes, incluyendo la combinación con bisoprolol.
La solicitud menciona varias soluciones farmacéuticas para la coformulación de estos ingredientes, no dice nada sobre el problema principal de la aplicabilidad práctica, en concreto la incompatibilidad química de ambos principios activos. En las llamadas "monocomposiciones" que contienen únicamente un principio activo, la amlodipina está en forma de la sal besilato y el bisoprolol se usa en forma de una sal fumarato.
La formulación de besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol en una sola forma farmacéutica parece ser práctica, puesto que tanto el fumarato de bisoprolol como el besilato de amlodipina son adecuados para la preparación de formas farmacéuticas estables.
De acuerdo con la solicitud de patente india N.° 845/MUM/2004, interactúan el besilato de amlodipina y el fumarato de bisoprolol. Debido a nuestros experimentos, el producto es el compuesto de ácido A/-(2-{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoxi}-etil)-asparagínico de la fórmula (3). Este compuesto se forma por la reacción química de la base amlodipina y ácido fumárico. La formación de este producto es inesperada puesto que la solicitud de patente de Estados Unidos N.° 6518288 indica que la sal de amlodipina formada con ácido fumárico es estable y no se transforma en el compuesto de fórmula (3).
Los requisitos actuales de las autoridades farmacéuticas internacionales solo aceptan límites muy bajos, algunas décimas de porcentaje en peso, de los productos de degradación de composiciones farmacéuticas.
Las propiedades de absorción y los efectos farmacocinéticos de las sales mencionadas anteriormente son bien conocidos. Los pacientes están acostumbrados al uso de composiciones que contienen estas sales y se han habituado a los efectos de las mismas.
Existe una necesidad de una forma farmacéutica sólida estable que comprenda amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol. La composición debe ser un comprimido o una cápsula en la que la cantidad de contaminante que surge de la incompatibilidad de ambos principios activos se mantenga a un nivel bajo también durante el almacenamiento. De acuerdo con la solicitud de patente india N.° 845/MUM/2004, puede prepararse una composición de combinación de besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol únicamente si los principios activos se separan en gránulos diferentes. Los gránulos se mezclan con excipientes adicionales y se cargan en cápsulas o bolsitas, o se comprimen en los llamados comprimidos bicapa. La esencia de la solución de la invención india es la separación de ambos ingredientes entre sí. Con esto, esencialmente se previene el contacto físico entre los principios activos, lo que podría ayudar en la formación del producto de reacción de la fórmula (3) durante la mezcla de los gránulos y especialmente durante el proceso de compresión de comprimidos con el contacto intensivo de grandes superficies.
El proceso de acuerdo con la solicitud de patente india tiene varias desventajas. La granulación individual y homogeneización de los principios activos aumenta el número de etapas tecnológicas requeridas. La preparación de comprimidos requiere aparatos especiales y complicados.
Existe una necesidad de una forma farmacéutica sólida estable que comprenda amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol. La composición debe ser un comprimido o una cápsula en la que la cantidad de contaminante que surge de la incompatibilidad de ambos principios activos se mantenga a un nivel bajo incluso durante el almacenamiento y no requiera un tratamiento por separado de los principios activos tanto durante el proceso de producción como en la composición.
Sumario de la invención
Los inventores han encontrado sorprendentemente que en el caso de una selección adecuada del acondicionamiento y las circunstancias, puede prepararse una composición farmacéutica estable que, si se acondiciona satisfactoriamente, reúne los requisitos de las estrictas regulaciones de seguridad concernientes a los productos farmacéuticos y la cantidad de ácido W-(2-{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoxi}-etil)-asparagínico de la fórmula (3) no excede el 0,5 % en la composición durante la preparación o durante el almacenamiento hasta la fecha de caducidad de la composición farmacéutica, al menos dos años.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida estable que contiene una mezcla de polvo homogeneizada de base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fumarato de bisoprolol y excipientes farmacéuticamente aceptables acondicionados en un envase antihumedad y que adicionalmente comprende menos del 0,5 % del compuesto de la fórmula (3) basado en el peso de los principios activos, en donde la composición comprende además una carga orgánica o inorgánica, un disgregante, un lubricante y opcionalmente un agente aglutinante.
Descripción detallada de la invención
Durante sus experimentos, los inventores han encontrado que ambos principios activos interactúan incluso en una mezcla de polvo simple y el producto de reacción se forma en una cantidad considerable. La incompatibilidad es más explícita si ambos ingredientes se colocan en una forma farmacéutica de baja porosidad, por ejemplo en un comprimido en el que sus cristales se ponen en contacto entre sí a alta presión en una gran área.
La interacción depende fuertemente de la temperatura: el contenido de amlodipina y bisoprolol en una mezcla de besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol varía después de un almacenamiento de un mes a diferentes temperaturas de la siguiente manera:
TABLA 1
Figure imgf000004_0001
Para la persona experta en el campo de la tecnología farmacéutica es obvio que en caso de formar una composición que contiene dos ingredientes incompatibles, estos ingredientes deben separarse con un proceso adecuado. Para este propósito, puede ser suficiente el recubrimiento de un principio activo con un excipiente polimérico. La capa polimérica del recubrimiento puede formar una capa de aislamiento adecuada entre las superficies de los cristales de ambos principios activos.
Los experimentos de formulación de los inventores han fallado. Los principios activos son sensibles al calor. Por una parte, la sensibilidad al calor de los principios activos provoca problemas no solo para los procesos de recubrimiento acuosos, sino también para los procesos de recubrimiento que utilizan disolventes orgánicos, puesto que la eliminación del disolvente conlleva un proceso térmico. Por otra parte, durante el proceso de secado permanecen en la composición trazas de humedad, lo que también ayuda a la interacción de los principios activos.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que prevenir la incompatibilidad entre ambos principios activos y las degradaciones propias del calor de los principios activos no es suficiente para excluir los procesos que utilizan agua o disolventes orgánicos acompañados de un proceso térmico.
Para prevenir los efectos adversos del proceso térmico, se prepararon comprimidos de combinación por un proceso de prensado directo. Cuando los comprimidos se almacenaron en un recipiente de vidrio cerrado mediante una tapa de polietileno a 30 °C a una humedad relativa del 65 % durante tres meses, los productos de degradación permanecieron por debajo del límite de detección.
En el caso de haber almacenado los mismos comprimidos en una lámina de blíster termoconformable de tipo PVC/PVdC (tipo cloruro de polivinilo/cloruro de polivinilideno) cerrada con una lámina de aluminio a 30 °C a una humedad relativa del 65 % durante tres meses, los inventores encontraron sorprendentemente que la humedad mínima que penetró a través de la lámina de blíster de tipo PVC/PVdC, que se conoce como más resistente a la humedad que el PVC, fue suficiente para la formación de una cantidad de contaminación inaceptablemente alta.
Resultó que no es suficiente proteger el producto frente a la humedad durante el proceso de producción, sino que también el entorno debe mantenerse seco durante el almacenamiento.
Estos experimentos indican que para iniciar la interacción entre los ingredientes en una fase sólida, es suficiente la presencia de una cantidad extremadamente pequeña de agua absorbida sobre las superficies de los cristales. En la composición de acuerdo con la presente invención, las reacciones que provocan la formación del contaminante no tienen lugar en absoluto o solo en un rango muy limitado.
De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición farmacéutica acondicionada sólida estable de amlodipina y bisoprolol como principios farmacéuticos activos, que comprende menos de un 0,5 %, preferiblemente menos de un 0,3 %, más preferiblemente menos de un 0,2 % del compuesto de la fórmula (3), está acondicionada en un envase antihumedad que contiene una mezcla de polvo homogeneizada de base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente besilato de amlodipina, fumarato de bisoprolol, adicionalmente una carga farmacéuticamente aceptada, un disgregante, un lubricante, agentes antiadhesivos, opcionalmente agentes aglutinantes.
Según nuestro entendimiento, la amlodipina reacciona con ácido fumárico. Durante la reacción que da como resultado la formación del contaminante, la otra sal que forma el componente (por ejemplo, anión del ácido bencenosulfónico) no desempeña ninguna función. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, puede usarse amlodipina en forma de una base o una sal (por ejemplo, besilato de amlodipina).
La composición de acuerdo con la presente invención es de una importancia fundamental desde el punto de vista de la estabilidad de la composición farmacéutica.
Para la formulación de los comprimidos mediante un proceso en seco, deben usarse excipientes tales que tengan propiedades adecuadas de prensado y de flujo libre más allá de su función principal.
De acuerdo con la presente invención, todos los compuestos de la composición excepto los principios activos son excipientes.
Los términos que hacen referencia a un excipiente, tales como carga, disgregante, lubricante, agentes antiadhesivos y aglutinantes se refieren a las categorías de los excipientes. Por lo tanto, también se refieren a las mezclas de los excipientes adecuados y materiales compuestos de los mismos, además del uso común de excipientes de la misma categoría en la misma composición. Tal es el caso, por ejemplo, si se usan como carga en la composición dos cargas diferentes aplicables en la industria farmacéutica, tales como lactosa y celulosa microcristalina como material compuesto.
Los términos que se refieren a los excipientes anteriores también hacen referencia a aquellos casos en los que una composición comprende varios excipientes de categorías diferentes. Estos casos son, por ejemplo, si se usa una carga junto con el disgregante, por ejemplo lactosa como un material compuesto con povidona y copovidona, o si se usa comúnmente con la carga una sustancia de deslizamiento o agente antiadhesivo, por ejemplo, como un material compuesto de celulosa microcristalina con dióxido de sílice coloidal.
De acuerdo con la presente invención, el uso de tales materiales compuestos es equivalente al uso común de componentes diferentes, por lo tanto estas soluciones técnicas también forman parte de la presente invención.
Como agentes de carga, la composición de acuerdo con la presente invención puede contener cargas utilizadas en la industria farmacéutica o mezclas de las mismas, preferiblemente celulosa microcristalina, hidrogenofosfato cálcico anhidro, lactosa secada por pulverización o manitol, o una mezcla de los mismos, lo más preferiblemente bajos grados de humedad de celulosa microcristalina.
En el transcurso de los experimentos de fabricación de comprimidos de los inventores, han descubierto que se ha detectado la tasa más baja de degradación en caso de utilización de celulosa microcristalina (se usaron preferentemente bajos grados de humedad de celulosa microcristalina; véase Tabla 2).
TABLA 2
Figure imgf000005_0001
Las proporciones de los agentes de carga adecuadas para un proceso de compresión directa en los comprimidos de acuerdo con la presente invención son 60 %-90 %, preferiblemente 70 %-90 %, más preferiblemente 80-90 %.
El uso de una carga en el caso de los productos de cápsula no es necesaria. Para asegurar que los principios activos se distribuyan uniformemente en un lote de producción y de este modo siempre se cargue la cantidad requerida de ambos principios activos en cada cápsula durante todo el proceso de encapsulación es preferible utilizar una cantidad adecuada de una carga que tenga un alto área de superficie específica lo que previene la segregación de los ingredientes durante el proceso.
Tales cargas que tienen un alto área de superficie específica son, por ejemplo, celulosa en polvo o celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina es preferible incluso desde el punto de vista de que la composición cargada en la cápsula se mantenga unida mediante una presión relativamente baja del espesante debido a sus uniones de entrelazamiento mecánico y, en consecuencia, previene la dispersión de los sustratos de la composición durante el proceso de encapsulación.
Por estas razones mencionadas anteriormente, la cantidad óptima de la carga en un producto encapsulado es del 10­ 75 %, preferiblemente del 45 %-75 %, más preferiblemente del 55 %-65 % basada en el peso de la sustancia cargada de la composición.
De acuerdo con la presente invención, es más preferible el uso de bajos grados de humedad de las cargas.
Además de sus características funcionales principales, los excipientes utilizados para la preparación de las composiciones en comprimidos mediante un proceso seco, también deben tener propiedades aceptables de prensado y de flujo libre.
Debe utilizarse un disgregante, tanto en el caso de composiciones en comprimidos como en cápsulas, que asegure la rápida desintegración del comprimido o cápsula debido a los efectos de los jugos gástricos, de este modo la disolución y absorción de los principios activos tiene lugar rápidamente y por completo. Como disgregante puede utilizarse cualquier disgregante utilizado generalmente en la industria farmacéutica. El experto en la materia tiene a su disposición una amplia selección de disgregantes especialmente adecuados para un proceso de fabricación de comprimidos por presión directa.
Por tanto, la composición de la presente invención puede comprender como disgregante cualquiera de los disgregantes generalmente utilizados en la industria farmacéutica o una mezcla de los mismos, preferiblemente crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida o una mezcla de los mismos, lo más preferiblemente glicolato sódico de almidón. De acuerdo con la presente invención, la cantidad óptima de disgregantes en las composiciones es del 1 %-10 %, preferiblemente del 4 %-6 % basada en el peso del comprimido 0 de la sustancia de carga de la cápsula.
La utilización de antiadhesivos y agentes de deslizamiento es necesaria tanto en las composiciones en comprimidos como en cápsulas, en las cuales los antiadhesivos previenen la humectación de los agentes de carga susceptibles de ser higroscópicos y la adhesión de las partículas de los mismos entre sí por sus propiedades higroscópicas intensas.
Por tanto, como antiadhesivo, la composición de la presente invención puede comprender cualquiera de los tipos de antiadhesivos generalmente utilizados en la industria farmacéutica o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, comprende siloides o dióxidos de sílice coloidales o la mezcla de los mismos. Lo más preferiblemente, comprende dióxido de sílice coloidal. La cantidad óptima de antiadhesivos en las composiciones de acuerdo con la presente invención es del 0,3 %-2 %, preferiblemente del 0,5 %-1 %.
La utilización de los llamados lubricantes, que reduce las propiedades de adherencia y la fricción, es necesaria en el caso de la preparación de composiciones tanto en comprimidos como en cápsulas para facilitar la extrusión de los comprimidos o la sustancia de carga de las cápsulas desde el molde (herramienta) y prevenir que se peguen los componentes de las herramientas de conformado o carga.
Como lubricante, las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden comprender cualquiera de los tipos de lubricantes utilizados en la industria farmacéutica o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, comprenden estearato de magnesio, estearil fumarato sódico, behenato de glicerilo o una mezcla de los mismos. Lo más preferiblemente, comprenden estearato de magnesio. De acuerdo con la presente invención, la cantidad óptima de lubricantes en las composiciones es del 0,5 %-3 %, preferiblemente del 1 %-2 %.
La forma farmacéutica sólida de acuerdo con la presente invención es preferiblemente un comprimido o una cápsula.
Inesperadamente, en un caso preferible no se requiere ninguno de los agentes aglutinantes utilizados en la industria farmacéutica para la formulación de los comprimidos. Si se hace necesario debido a un cambio en las propiedades del comprimido, por ejemplo ha aumentado la dureza de los mismos, puede utilizarse cualquier agente aglutinante, por ejemplo polivinilpirrolidona, almidón, etc.
En caso de que la forma farmacéutica sólida de la presente invención sea un comprimido, de acuerdo con la realización preferible de la presente invención, los comprimidos acondicionados en un envase protector antihumedad comprenden un 2 %-20 %, preferiblemente un 2 %-10 %, lo más preferiblemente un 1 %-6 % de base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente besilato de amlodipina, un 2 %-20 %, preferiblemente un 2 %-10 %, lo más preferiblemente un 1 %-6 % de fumarato de bisoprolol, adicionalmente un 60 %-90 %, preferiblemente un 70 %-90 %, más preferiblemente un 80 %-90 % de carga, un 1 %-10 %, preferiblemente un 4 %-6 % de disgregante, un 0,5 %-3 %, preferiblemente un 1 %-2 % de lubricante, un 0,3 %-2 %, preferiblemente un 0,5 %-1 % de agente antiadhesivo y su fuera necesario un 1 %-10 %, preferiblemente un 0,1 %-5 % de agente aglutinante, calculado en base al peso de los comprimidos.
En caso de que la forma farmacéutica sólida de la presente invención sea una cápsula, de acuerdo con la realización preferible de la presente invención, las cápsulas acondicionadas en un envase protector antihumedad comprenden un 5 %-80 %, preferiblemente un 5 %-18 %, lo más preferiblemente un 10 %-15 % de base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente besilato de amlodipina, un 5 %-80 %, preferiblemente un 5 %-15 %, lo más preferiblemente un 1 %-10 % de fumarato de bisoprolol, adicionalmente un 1 %-10 %, preferiblemente un 4 %-6 % de disgregante, un 0,5 %-3 %, preferiblemente un 1 %-2 % de lubricante, un 0,3 %-2 %, preferiblemente un 0,5 %-1 % de agente antiadhesivo y si fuera necesario un 10 %-75 %, preferiblemente un 45 %-75 %, más preferiblemente un 55 %-65 % de carga, calculado en base al peso de la sustancia de carga de las cápsulas.
En las formas farmacéuticas acondicionadas de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica que contiene los principios activos, por ejemplo comprimidos o cápsulas, están en un envase que aísla las farmacéuticas del entorno, protegiendo de este modo las formas farmacéuticas contra los efectos del entorno hasta que se administren.
Como ejemplos se mencionan diferentes materiales de acondicionamiento con las siguientes abreviaturas:
CFF- papel de aluminio conformado en frío
lámina de OPA/AL/PVC (lámina de poliamida orientada/aluminio/cloruro de polivinilo).
lámina de PVC/PE/PVdC (lámina de cloruro de polivinilo/polietileno/cloruro de polivinilideno)
lámina de PVC/PCTFE (lámina de cloruro de polivinilo/policlorotrifluoroetileno)
capa/lámina de PVdC (cloruro de polivinilideno)
lámina de PVC (cloruro de polivinilo)
El envase antihumedad de la forma farmacéutica sólida de la presente invención es un recipiente cerrado herméticamente o un blíster antihumedad llamado blísterfrío (CFF) o blístertermoconformado.
De acuerdo con una realización de la presente invención, la unidad de acondicionamiento antihumedad puede ser un recipiente que tiene un componente de cierre (por ejemplo un vial, una caja de plástico, un recipiente de vidrio que tiene una tapa hermética de polietileno o polipropileno, una olla de polipropileno etc.), en el que se colocan uno o más comprimidos o cápsulas.
Los recipientes que contienen comprimidos o cápsulas pueden contener junto con las cápsulas y comprimidos, agentes auxiliares tales que sean capaces de unirse a la humedad de la atmósfera interior del recipiente su fuera necesario, dichos compuestos para la unión a la humedad son, por ejemplo, zeolitas o gel de sílice. Los agentes auxiliares para la unión a la humedad pueden colocarse directamente entre las cápsulas o comprimidos, pero también pueden colocarse en un recipiente separado o una bolsa, que sean permeables al aire y se colocan entre las formas farmacéuticas. Dichos recipientes también son adecuados para el acondicionamiento de las formas farmacéuticas sólidas de acuerdo con la presente invención, en los que la forma farmacéutica y el compuesto de unión a la humedad están en dos partes separadas, y se asegura el cambio de aire. En la atmósfera del envase puede haber aire, gases inertes o , si fuera adecuado, vacío.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el envase protector antihumedad es el llamado blíster frío. El blíster frío es una forma de acondicionamiento, en la que el blíster se conforma en frío a partir de una lámina de material compuesto y se cubre con una lámina selladora de aluminio. Dicha lámina de material compuesto puede ser el OPA/AL/PVC (lámina de poliamida orientada/aluminio/cloruro de polivinilo). De acuerdo con una realización de la presente invención, las formas farmacéuticas que contienen los principios activos, por ejemplo comprimidos o cápsulas, se acondicionan en un llamado blísterfrío.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, el envase antihumedad es, por ejemplo, un blíster preparado a partir de una lámina de material compuesto antihumedad termoconformable, que está cubierta con una lámina selladora de aluminio.
De acuerdo con una realización adicional de la presente invención, la forma farmacéutica que contiene los principios activos, por ejemplo comprimidos o cápsulas, se acondiciona en un blíster preparado a partir de un material compuesto antihumedad termoconformable, que está cubierto con una lámina selladora de aluminio. Dicha lámina de material compuesto antihumedad puede ser, por ejemplo, PVC/PE/PVdC, una llamada "lámina tricapa" o lámina de PVC/PCTFE.
De acuerdo con la realización más preferible de la presente invención, la forma farmacéutica es un comprimido acondicionado en un blíster conformado en frío de una lámina de material compuesto de OPA/AL/PVC y cubierto con una lámina selladora de aluminio (llamado blíster frío/CFF/) o en un blíster de una lámina de material compuesto antihumedad termoconformable (por ejemplo lámina tricapa de PVC/PE/PVdC o lámina de PVC/PCTFE) cubierta con una lámina selladora de aluminio, o en un recipiente de vidrio o polipropileno que tiene una tapa de depósito hermética de polietileno o polipropileno, dicho comprimido comprende un 1 %-6 % de besilato de amlodipina, un 1 %-6 % de fumarato de bisoprolol, un 80 %-90 % de celulosa microcristalina, un 4 %-6 % de glicolato sódico de almidón, un 1 %-2 % de estearato de magnesio, un 0,5 %-1 % de sílice coloidal basado en el peso total del comprimido.
De acuerdo con otra realización muy preferible de la presente invención se proporciona una cápsula acondicionada en un blíster conformado en frío de lámina de material compuesto de OPA/AL/PVC y cubierto con una lámina selladora de aluminio (llamado blíster frío/CFF/) o en un blíster de lámina de material compuesto termoconformable antihumedad (por ejemplo lámina tricapa de PVC/PE/PVdC o lámina de PVC/PCTFE) cubierto con una lámina selladora de aluminio, 0 en un recipiente de vidrio o polipropileno que tiene una tapa hermética de polietileno o polipropileno, dicha cápsula comprende un 10 %-15 % de besilato de amlodipina, un 10 %-15 % de fumarato de bisoprolol, un 55 %-65 % de celulosa microcristalina, un 4 %-6 % de glicolato sódico de almidón, un 1 %-2 % de estearato de magnesio, un 0,5 %-1 % de sílice coloidal basado en el peso total de la sustancia de carga de la cápsula.
La composición de acuerdo con la presente invención contiene menos del 0,5 %, preferiblemente una cantidad entre un 0,01 % y un 0,5 % de ácido W-(2-{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoxi}-etil)-asparagínico. De acuerdo con una cantidad preferible de la presente invención, la cantidad del compuesto derivado de ácido asparagínico es inferior al 0,3 %, más preferiblemente una cantidad entre 0,01 %-0,3 %. De acuerdo con una realización más preferible de la presente invención, la cantidad del derivado de ácido asparagínico es inferior al 0,2 %, más preferiblemente entre 0,01 %-0,2 %. Un experto en la materia puede preparar un producto que contenga el compuesto de la fórmula (3) en una cantidad indetectable utilizando las características esenciales de la presente invención. Por lo tanto, el alcance de protección de la presente invención comprende los productos en los que se utilizan las características esenciales de la presente invención y el producto contiene una cantidad indetectable del compuesto de la fórmula (3).
En el transcurso de la preparación de las composiciones de acuerdo con la presente invención, la base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente besilato de amlodipina, fumarato de bisoprolol, además una carga orgánica o inorgánica, un disgregante, un lubricante y opcionalmente un agente aglutinante utilizado en la industria farmacéutica se homogeneizan de una manera conocida, después se añade un adhesivo y se homogeneiza
1. A.) el material homogeneizado obtenido se comprime en comprimidos de una manera conocida, o
2. B.) se carga en cápsulas de gelatina dura de una manera conocida, después los comprimidos o cápsulas obtenidos se acondicionan en un envase antihumedad de una manera conocida.
Si fuera necesario, la homogeneización puede estar precedida de un cribado para conseguir un tamaño de grano uniforme de los componentes. Para el cribado puede utilizarse preferiblemente un tamiz de 250 pm. La homogeneización puede realizarse con cualquier equipo de homogeneización adecuado, preferiblemente en un mezclador de tambor. Los comprimidos pueden comprimirse utilizando cualquier clase de equipo para la preparación de comprimidos por compresión directa de una manera conocida. Las cápsulas pueden prepararse de una manera conocida utilizando cualquier equipo adecuado para los procesos de encapsulación.
Los comprimidos o cápsulas se acondicionan en blísteres o recipientes adecuados de una manera conocida.
Los comprimidos se preparan utilizando un 2 %-20 %, preferiblemente un 2 %-10 %, lo más preferiblemente un 1 %-6 % de base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptada de la misma, preferiblemente besilato de amlodipina, un 2 %-20 %, preferiblemente un 2 %-10 %, lo más preferiblemente un 1 %-6 % de fumarato de bisoprolol, adicionalmente un 60 %-90 %, preferiblemente un 70 %-90 %, lo más preferiblemente un 80 %-90 % de carga, un 1 %-10 %, preferiblemente un 4 %-6 % de disgregante, un 0,5-3 %, preferiblemente un 1 %-2 % de lubricante, un 0,3-2 %, preferiblemente 0,5 %-1 % de antiadhesivo, y si fuera necesario un 1 %-10 %, preferiblemente un 0,1-5 % de agente aglutinante.
Las cápsulas se preparan utilizando un 5 %-80 %, preferiblemente un 5 %-18 %, lo más preferiblemente un 10 %-15 % de base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptada de la misma, preferiblemente besilato de amlodipina, un 5 %-80 %, preferiblemente un 5 %-15 %, lo más preferiblemente un 10 %-15 % de fumarato de bisoprolol, adicionalmente un 1 %-10 %, preferiblemente un 4 %-6 % de disgregante, un 0,5-3 %, preferiblemente un 1 %-2 % de lubricante, un 0,3-2 %, preferiblemente un 0,5 %-1 % de antiadhesivo, y si fuera necesario un 10 %-90 %, preferiblemente un 45 %-75 %, lo más preferiblemente un 55 %-65 % de carga basado en el peso de la sustancia de carga de las cápsulas.
Pueden utilizarse como carga celulosa microcristalina, hidrogenofosfato cálcico anhidro, lactosa secada por pulverización o manitol, preferiblemente celulosa microcristalina o una mezcla de los mismos, más preferiblemente celulosa microcristalina que tenga baja humedad, pueden utilizarse como disgregante crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida o una mezcla de los mismos, preferiblemente puede utilizarse como disgregante glicolato sódico de almidón, pueden utilizarse como lubricante estearato de magnesio, estearil fumarato sódico, behenato de glicerilo o una mezcla de los mismos, preferiblemente puede utilizarse estearato de magnesio como lubricante para la preparación de comprimidos o cápsulas de acuerdo con la presente invención. Como agentes antiadhesivos se utilizan siloides o sílice coloidal o una mezcla de los mismos, preferiblemente, y si fuera necesario, se utiliza polivinilpirrolidona o almidón como agente aglutinante.
Los comprimidos o cápsulas se acondicionan preferiblemente en un blíster conformado en frío de lámina de material compuesto de OPA/a L/PVC de un espesor de 130 pm cubierto con una lámina selladora de aluminio de un espesor de 20 pm (llamado blíster frío/CFF/) o en un blíster preparado a partir de una lámina de material compuesto antihumedad termoconformable cubierto con una lámina selladora de aluminio de un espesor de 20 |jm, o en recipientes equipados con una tapa de depósito hermética de polietileno o polipropileno. Del modo más preferible, la composición se acondiciona en un llamado blísterfrío (CFF).
Otra realización de un envase antihumedad es, como se ha mencionado anteriormente, acondicionar los comprimidos o cápsulas junto con compuestos de secado, que se unen a la humedad. Estas formas de acondicionamiento y agentes auxiliares se han descrito anteriormente en los detalles.
De acuerdo con el proceso más preferible para la preparación de una forma farmacéutica sólida de comprimidos, se homogeneizan un 1 %-6 % de besilato de amlodipina, un 1 %-6 % de fumarato de bisoprolol, un 80 %-90 % de celulosa microcristalina, un 4 %-6 % de glicolato sódico de almidón, un 1 %-2 % de estearato de magnesio, después se añade un 0,5 %-1 % de sílice coloidal y se homogeneiza, después el material homogeneizado se comprime en comprimidos utilizando un proceso de compresión directa de una manera conocida, los comprimidos obtenidos se acondicionan en un blíster conformado en frío de lámina de material compuesto de OPA/AL/PVC y se cubren con una lámina selladora de aluminio (llamado blíster frío/CFF/), o en un blíster de lámina de material compuesto antihumedad termoconformable, por ejemplo lámina tricapa de PVC/PE/PVdC o lámina de PVC/PCTFE, cubierta con una lámina selladora de aluminio, o se acondicionan en un recipiente de vidrio o polipropileno que tiene una tapa hermética de polietileno o polipropileno, preferiblemente los comprimidos se acondicionan en un blíster eonformado en frío de lámina de material compuesto de OPA/AL/PVC cubierto con una lámina selladora de aluminio (llamado blíster frío/CFF/).
De acuerdo con el proceso más preferible para la preparación de una forma farmacéutica sólida de cápsulas, se homogeneizan un 10 %-15 % de besilato de amlodipina, un 10 %-15 % de fumarato de bisoprolol, un 55 %-65 % de celulosa microcristalina, un 4 %-6 % de glicolato sódico de almidón, un 1 %-2 % de estearato de magnesio basado en el peso total de la sustancia de carga, después se añade un 0,5 %-1 % de sílice coloidal y se homogeneiza, después el material homogeneizado se encapsula en cápsulas de gelatina dura de una manera conocida y se acondicionan en un blíster conformado en frío de lámina de material compuesto de OPA/AL/PVC y se cubren con una lámina selladora de aluminio (llamado blíster frío/CFF/) o en un blíster de lámina de material compuesto antihumedad termoconformable, por ejemplo lámina tricapa de PVC/PE/PVdC o lámina de PVC/PCTFE, cubierta con una lámina selladora de aluminio o en un recipiente de vidrio o polipropileno que tiene una tapa de depósito hermética de polietileno o polipropileno, preferiblemente los comprimidos se acondicionan en un blíster eonformado en frío de lámina de material compuesto de OPA/AL/PVC cubierto con una lámina selladora de aluminio (llamado blíster frío/CFF/). La ventaja de la presente invención es que hace uso del posible proceso de formación de comprimidos directo simple y barato, incluso en el caso de que la composición de acuerdo con la presente invención contenga principios activos incompatibles. El contenido del compuesto (3) no excede el 0,5 % durante al menos 2 años en la composición de acuerdo con la presente invención. En caso de utilizar la composición de combinación, la "observancia del paciente" es mejor, por lo tanto estas composiciones son más ventajosas que las composiciones utilizadas como monoterapia. La presente invención se demuestra en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Composición para 1000 comprimidos:
Besilato de amlodipina 13,9 g
Fumarato de bisoprolol 10,0 g
Celulosa microcristalina 265,1 g
Glicolato sódico de almidón 10,0 g
Estearato de magnesio 4,0 g
Sílice coloidal 2,0 g
Proceso:
Ambos principios activos se criban utilizando un tamiz de malla 250 jm , después se homogeneizan con celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón y sílice coloidal en un mezclador de tambor durante diez minutos. Después, se añade el estearato de magnesio a la mezcla y la mezcla obtenida se homogeneiza durante dos minutos más. El material homogeneizado se comprime en comprimidos que tienen un peso de 305 mg con una máquina de compresión de comprimidos. Los comprimidos se acondicionan en un blíster conformado en frío de lámina de material compuesto de OPA/AL/PVC de un espesor de 130 jm y cubierto con una lámina selladora de aluminio de un espesor de 20 jm .
Los resultados del examen de contaminantes de los comprimidos preparados de acuerdo con el Ejemplo 1 en la fecha de fabricación y después de un almacenamiento de 3 meses a 40 °C/humedad relativa del 75 % son como se indican a continuación:
Figure imgf000010_0002
Algunos datos de calidad adicionales del producto del Ejemplo 1 son como se indican a continuación:
Figure imgf000010_0001
Ejemplo 2
Composición de 1000 cápsulas:
Besilato de amlodipina 6,95 g
Fumarato de bisoprolol 5,0 g
Celulosa microcristalina 30,05 g
Glicolato sódico de almidón 2,0 g
Estearato de magnesio 2,0 g
Sílice coloidal 1,0 g
Proceso:
Ambos principios activos se criban utilizando un tamiz de malla 250 |jm, después se homogeneizan con celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón y sílice coloidal en un mezclador de tambor durante diez minutos. Después se añade el estearato de magnesio a la mezcla en polvo y la mezcla obtenida se homogeneiza durante dos minutos más.
El material homogeneizado se carga en cápsulas que tienen 47 mg de sustancia de carga utilizando una máquina de compresión de comprimidos.
Las cápsulas se acondicionan en un blíster conformado en frío de lámina de material compuesto de OPA/AL/PVC de un espesor de 130 jm y cubierto con una lámina selladora de aluminio de un espesor de 20 jm .
Los resultados del examen de contaminantes de las cápsulas preparadas y acondicionadas de acuerdo con el Ejemplo 2 en la fecha de fabricación y después de un almacenamiento de 3 meses a 40 °C/humedad relativa del 75 % son como se indican a continuación:
Figure imgf000011_0001
Ejemplo de referencia:
Composición para 1000 comprimidos:
Besilato de amlodipina 13,9 g
Fumarato de bisoprolol 10,0 g
Hidrogenofosfato potásico x 2 H2O (Emcompress) 189,0 g
Almidón de maíz (STA RX-1500) 40,1 g
Povidona K-25 14,0 g
Crospovidona 10,0 g
Estearato de magnesio 2,0 g
Sílice coloidal 1,0 g
Proceso:
Ambos principios activos se criban utilizando un tamiz de malla 250 pm, después se homogeneizan con Emcompres, almidón de maíz, povidona, crospovidona y sílice coloidal en un mezclador de tambor durante diez minutos. Después, se añade el estearato de magnesio a la mezcla en polvo y la mezcla obtenida se homogeneiza durante dos minutos más. El material homogeneizado se comprime en comprimidos que tienen un peso de 280 mg con una máquina de compresión de comprimidos.
Los comprimidos se acondicionan en un blíster termoconformado de una lámina de PVC de un espesor de 250 pm y una capa de recubrimiento de 60g/m2 de PVdC y el blíster se cubre con una lámina selladora de aluminio de un espesor de 20 pm.
Los resultados del examen de contaminantes de los comprimidos preparados y acondicionados de acuerdo con el Ejemplo de Referencia en la fecha de fabricación y después de un almacenamiento de 3 meses a 40 °C/humedad relativa del 75 % son como se indican a continuación:
Figure imgf000011_0002
Las contaminaciones de los comprimidos de acuerdo con el Ejemplo de referencia son considerablemente mayores después de un almacenamiento de 3 meses, como resultado en parte de las propiedades químicas de los excipientes utilizados (humedad e incompatibilidad química), en parte de las propiedades antihumedad insuficientes del sistema de acondicionamiento.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica sólida estable que contiene una mezcla de polvo homogeneizada de base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fumarato de bisoprolol y excipientes farmacéuticamente aceptables acondicionados en un envase antihumedad y que adicionalmente comprende menos del 0,5 % del compuesto de la fórmula
Figure imgf000012_0001
basado en el peso de los principios activos, en donde la composición comprende además una carga orgánica o inorgánica, un disgregante, un lubricante y opcionalmente un agente aglutinante.
2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición contiene besilato de amlodipina.
3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición contiene menos del 0,3 % del compuesto de la fórmula (3).
4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que la composición contiene menos del 0,2 % del compuesto de la fórmula (3).
5. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está acondicionada en un blíster conformado en frío (llamado blíster frío/CFF/) de lámina de material compuesto de OPA/AL/PVC cubierto con una lámina selladora de aluminio.
6. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está acondicionada en un blíster de la lámina de material compuesto antihumedad termoconformada y cubierto con una lámina selladora de aluminio.
7. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que la composición está acondicionada en un recipiente de vidrio o polipropileno equipado con una tapa de depósito hermética de polietileno o polipropileno.
8. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que es un comprimido o una cápsula.
9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que es un comprimido acondicionado en un envase antihumedad, caracterizado porque comprende un 2 %-20 %, preferiblemente un 2 %-10 %, más preferiblemente un 1-6 % de besilato de amlodipina, un 2 %-20 %, preferiblemente un 2 %-10 %, más preferiblemente un 1 %-6 % de fumarato de bisoprolol, comprende además un 60 %-90 %, preferiblemente un 70 %-90 %, más preferiblemente un 80 %-90 % de carga, un 1 %-10 %, preferiblemente un 4 %-6 % de disgregante, un 0,5 %-3 %, preferiblemente un 1 %-2 % de lubricante, un 0,3 %-2 %, preferiblemente un 0,1 %-5 % de agente aglutinante basado en el peso del comprimido.
10. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que es un comprimido acondicionado en un blíster conformado en frío (llamado blíster frío/CFF/) de lámina de material compuesto de OPA/AL/PVC cubierto con una lámina selladora de aluminio, o en un blíster de lámina de material compuesto antihumedad termoconformable y cubierto con una lámina selladora de aluminio, o en un recipiente de vidrio o polipropileno equipado con una tapa de depósito hermética de polietileno o polipropileno, que comprende un 1 %-6 % de besilato de amlodipina, un 1 %-6 % de fumarato de bisoprolol, un 80 %-90 % de celulosa microcristalina, un 4 %-6 % de glicolato sódico de almidón, un 1 %-2 % de estearato de magnesio, un 0,5 %-1 % de sílice coloidal basado en el peso del comprimido.
11. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que es una cápsula acondicionada en un blíster conformado en frío (llamado blíster frío/CFF/) de lámina de material compuesto de OPA/AL/PVC cubierto con una lámina selladora de aluminio, o en un blíster de lámina de material compuesto antihumedad termoconformable y cubierto con una lámina selladora de aluminio, o en un recipiente de vidrio o polipropileno equipado con una tapa de depósito hermética de polietileno o polipropileno, que comprende un 10 %-15 % de besilato de amlodipina, un 10 %-15 % de fumarato de bisoprolol, adicionalmente un 55 %-65 % de celulosa microcristalina, un 4 %-6 % de glicolato sódico de almidón, un 1 %-2 % de estearato de magnesio, un 0,5 %-1 % de sílice coloidal basado en el peso de la sustancia de carga de la cápsula.
12. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica sólida estable que contiene base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fumarato de bisoprolol, caracterizado porque la base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el fumarato de bisoprolol, un disgregante, un lubricante y, si fuera necesario, excipientes adicionales utilizados en la industria farmacéutica se homogeneizan, después se añade un antiadhesivo, se continua la homogeneización, después
a. ) el material homogeneizado se comprime en comprimidos utilizando un proceso de compresión directo o, b. ) se carga en cápsulas de gelatina dura de una manera conocida,
después los comprimidos o cápsulas obtenidos se acondicionan en envases protectores antihumedad de una manera conocida.
13. Proceso para la preparación de comprimidos de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque se utilizan un 2 %-20 %, preferiblemente un 2 %-10 %, más preferiblemente un 1-6 % de base de amlodipina o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptada de la misma, preferiblemente besilato de amlodipina, un 2 %-20 %, preferiblemente un 2 %-10 %, más preferiblemente un 1 %-6 % de fumarato de bisoprolol, adicionalmente un 60 %-90 %, preferiblemente un 70 %-90 %, más preferiblemente un 80 %-90 % de carga, un 1 %-10 %, preferiblemente un 4 %-6 % de disgregante, un 0,5 %-3 %, preferiblemente un 1 %-2 % de lubricante, un 0,3 %-2 %, preferiblemente un 1 %-10 %, preferiblemente un 0,5 %-1 % de agente aglutinante basado en el peso de los comprimidos.
14. Proceso de preparación de cápsulas de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque se utilizan un 5 %-80 %, preferiblemente un 5 %-18 %, más preferiblemente un 10-15 % de base de amlodipina o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente besilato de amlodipina, un 5 %-80 %, preferiblemente un 5 %-15 %, más preferiblemente un 10 %-15 % de fumarato de bisoprolol, adicionalmente un 1 %-10 %, preferiblemente un 4 %-6 % de disgregante, un 0,5 %-3 %, preferiblemente un 1 %-2 % de lubricante, un 0,3 %-2 %, preferiblemente un 0,5 %-1 % de agente antiadhesivo y, si fuera necesario, un 10 %-75 %, preferiblemente un 45 %-75 %, más preferiblemente un 55 %-65 % de carga basado en el peso de la sustancia de carga de la cápsula.
ES09748467T 2008-09-30 2009-09-30 Composiciones que comprenden amlodipina y bisoprolol Active ES2739900T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0800591A HU230877B1 (hu) 2008-09-30 2008-09-30 Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
PCT/HU2009/000085 WO2010038091A2 (en) 2008-09-30 2009-09-30 Stable combination pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2739900T3 true ES2739900T3 (es) 2020-02-04

Family

ID=89988527

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09748467T Active ES2739900T3 (es) 2008-09-30 2009-09-30 Composiciones que comprenden amlodipina y bisoprolol
ES201190015A Active ES2385988B2 (es) 2008-09-30 2009-09-30 Composición farmacéutica sólida estable y procedimientos de preparación correspondientes

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201190015A Active ES2385988B2 (es) 2008-09-30 2009-09-30 Composición farmacéutica sólida estable y procedimientos de preparación correspondientes

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP2359815B1 (es)
KR (1) KR101772619B1 (es)
CN (1) CN102164585B (es)
AT (2) AT510866A3 (es)
BG (1) BG66274B1 (es)
CH (1) CH702345B1 (es)
CY (1) CY1122084T1 (es)
CZ (2) CZ308237B6 (es)
DE (1) DE202009019152U1 (es)
DK (1) DK2344141T3 (es)
EA (2) EA026238B9 (es)
EE (1) EE05723B1 (es)
ES (2) ES2739900T3 (es)
GE (1) GEP20135859B (es)
HK (1) HK1155976A1 (es)
HR (3) HRP20110162B1 (es)
HU (3) HU230877B1 (es)
LT (3) LT2359815T (es)
ME (1) ME03774B (es)
MX (1) MX2011003407A (es)
MY (1) MY175270A (es)
PL (3) PL2359815T3 (es)
PT (3) PT2010038091Y (es)
RO (1) RO127490B1 (es)
RS (3) RS60784B1 (es)
RU (2) RU2687282C2 (es)
SG (1) SG194392A1 (es)
SI (2) SI2344141T1 (es)
SK (2) SK7997Y1 (es)
UA (1) UA101407C2 (es)
WO (1) WO2010038091A2 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230877B1 (hu) 2008-09-30 2018-11-29 EGIS Gyógyszergyár NyR Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
CN101766611B (zh) * 2010-02-09 2011-10-12 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种左旋氨氯地平或其可药用盐和β受体阻滞剂的药物组合物及其应用
WO2013121233A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működö Részvénytársaság Pharmaceutical formulation having improved stability
NZ753904A (en) * 2013-06-13 2020-07-31 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
HUP1300496A2 (hu) 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
FR3027803B1 (fr) * 2014-11-05 2018-02-09 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion
FR3050380B1 (fr) 2016-04-20 2020-07-10 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains.
WO2024052498A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Kinast Lasse An immediate-release oral pharmaceutical form of amlodipine with increased api content
CN116687926B (zh) * 2023-07-27 2023-12-12 石家庄四药有限公司 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221810B1 (hu) * 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
AT5874U1 (de) * 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
EP1309556B1 (en) 2000-12-29 2004-11-24 Pfizer Limited Amlodipine fumarate
AU2001100431A4 (en) * 2001-10-03 2001-11-01 Pfizer Limited Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
WO2003032954A1 (en) 2001-10-17 2003-04-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
WO2004075825A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Ranbaxy Laboratories Limited Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation
WO2005051350A2 (en) * 2003-10-28 2005-06-09 Torrent Pharmaceuticals Limited Water dispersible tablet
WO2005099699A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Sepracor Inc. Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension
IN224215B (es) * 2004-08-05 2009-02-06
WO2006059217A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation
CZ2005141A3 (cs) * 2005-03-07 2006-04-12 Lunaria, Spol. S. R. O. Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou
GB2444904B (en) * 2006-12-05 2008-11-05 Michael Hilary Burke A Process For The Preparation of an Orally Administrable Unit Dose Tablet
HU230877B1 (hu) 2008-09-30 2018-11-29 EGIS Gyógyszergyár NyR Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény

Also Published As

Publication number Publication date
PL2359815T3 (pl) 2020-11-30
LT2359815T (lt) 2020-04-27
RO127490B1 (ro) 2022-01-28
CZ308237B6 (cs) 2020-03-18
BG66274B1 (bg) 2012-12-28
WO2010038091A2 (en) 2010-04-08
WO2010038091A9 (en) 2011-04-07
EP2344141B1 (en) 2019-05-01
EP2344141A2 (en) 2011-07-20
EA026238B9 (ru) 2017-05-31
CN102164585A (zh) 2011-08-24
AT14769U1 (de) 2016-05-15
RU2014139476A (ru) 2015-06-20
HU0800591D0 (en) 2008-11-28
EA201691869A1 (ru) 2017-04-28
RU2549437C2 (ru) 2015-04-27
HRP20110162A8 (hr) 2019-03-22
LT2344141T (lt) 2019-08-26
AT510866A2 (de) 2012-07-15
EP2359815A1 (en) 2011-08-24
MX2011003407A (es) 2011-06-20
SK7997Y1 (sk) 2018-02-05
EP2359815B1 (en) 2020-01-08
ES2385988A1 (es) 2012-08-06
HUE045326T2 (hu) 2019-12-30
UA101407C2 (ru) 2013-03-25
CZ2011252A3 (cs) 2011-07-07
ES2385988B2 (es) 2013-12-11
SK50232011A3 (sk) 2011-08-04
KR101772619B1 (ko) 2017-08-29
HRP20110162A2 (hr) 2011-06-30
LT2011012A (lt) 2011-10-25
EA201100430A1 (ru) 2011-10-31
CH702345B1 (de) 2014-05-15
SK72017U1 (sk) 2017-08-02
EE05723B1 (et) 2014-10-15
SI2359815T1 (sl) 2020-10-30
EA026238B1 (ru) 2017-03-31
RS60784B1 (sr) 2020-10-30
RO127490A2 (ro) 2012-06-29
LT5815B (lt) 2012-02-27
SG194392A1 (en) 2013-11-29
HRP20200614T1 (hr) 2020-10-02
AT510866A3 (de) 2014-06-15
HK1155976A1 (zh) 2012-06-01
HUE049948T2 (hu) 2020-11-30
DK2344141T3 (da) 2019-08-05
MY175270A (en) 2020-06-17
CY1122084T1 (el) 2020-11-25
RS60686B1 (sr) 2020-09-30
HRP20110162B1 (hr) 2019-09-20
HU230877B1 (hu) 2018-11-29
ME03774B (me) 2021-04-20
PL2344141T3 (pl) 2019-10-31
RU2011112047A (ru) 2012-11-10
RS20110136A1 (en) 2012-08-31
DE202009019152U1 (de) 2017-03-06
BG110927A (bg) 2011-09-30
SI2344141T1 (sl) 2019-09-30
RS59201B1 (sr) 2019-10-31
RU2687282C2 (ru) 2019-05-13
HUP0800591A2 (en) 2010-10-28
PL394605A1 (pl) 2011-09-26
PT2344141T (pt) 2019-08-06
KR20110063563A (ko) 2011-06-10
CN102164585B (zh) 2016-04-27
WO2010038091A3 (en) 2010-09-23
EA038392B1 (ru) 2021-08-20
GEP20135859B (en) 2013-06-25
PT2359815T (pt) 2020-04-16
SK288593B6 (sk) 2018-09-03
CZ30825U1 (cs) 2017-07-11
HRP20191373T1 (hr) 2019-11-01
EE201100029A (et) 2011-06-15
PT2010038091Y (pt) 2020-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2739900T3 (es) Composiciones que comprenden amlodipina y bisoprolol
MX2011003510A (es) Metodo para fabricar un laminado adhesivo de multiples capas.
ES2381507T3 (es) Envase medicinal
CA2694479A1 (en) Novel powderous medicaments comprising tiotropium and salmeterol and lactose as carrier
EP3113762A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of sofosbuvir
AU2016203632A1 (en) Pack of medicinal tablets
AU2012219925B2 (en) Packaging of solid pharmaceutical preparations containing the active substance glyceryl trinitrate
BR102021021126A2 (pt) Composição farmacêutica de combinação estável compreendendo uma mistura homogeneizada de amlodipina e bisoprolol e processos de preparação
WO2012107083A1 (en) Stabilized package forms of sevelamer
TW201238589A (en) Stable combination pharmaceutical composition