AT14769U1

AT14769U1 - Stabiles pharmazeutisches Kombinationspräparat

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Publication number: AT14769U1
Application number: ATGM8014/2015U
Authority: AT
Original assignee: Egis Gyogyszergyar Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-30
Publication date: 2016-05-15
Also published as: LT5815B; SK50232011A3; MX382264B; GEP20135859B; HRP20191373T1; EP2344141A2; EA201100430A1; UA101407C2; EA038392B1; CZ308237B6; CZ2011252A3; RS59201B1; PL394605A1; WO2010038091A3; RU2687282C2; EP2359815A1; LT2344141T; EA026238B1; AT510866A2; HRP20110162B1

Abstract

Stabile, feste pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Amlodipin oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und Bisoprolol oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon sowie pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe , verpackt in einer feuchtigkeitsbeständigen Verpackung , und die weiters weniger als 0,5% der Verbindung gemäß Formel (3) , bezogen auf das Gewicht der Wirkstoffe , umfasst .

Description

Beschreibung

STABILES PHARMAZEUTISCHES KOMBINATIONSPRÄPARATGEBIET DER ERFINDUNG

[0001] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine stabile feste pharmazeutische Zusam¬mensetzung, die Amlodipin der Formel

und Bisoprolol als Wirkstoffe umfasst.

[0002] Besonders bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Zusammensetzung, die ineine feuchtigkeitsbeständige Verpackung gepackt ist, die Amlodipinbase oder ein pharmazeu¬tisch annehmbares Salz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, und Bisoprololfumarat derFormel

weiters einen Füllstoff, ein Sprengmittel, ein Schmiermittel und ein Antihaftmittel, die in derPharmaindustrie benutzt werden, umfasst, wobei weiters die Menge der Verbindung N-(2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-5-methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]-methoxy}-ethyl)-asparaginsäure der Formel

0,5% während der Herstellung und Lagerung der Zusammensetzung nicht übersteigt.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

[0003] Der erforderliche Blutdruckwert für das Reduzieren des Risikos von kardiovaskulärerMorbidität und Sterblichkeit kann durch eine Medizin erreicht werden, die aus einer einzelnenVerbindung oder der optimalen Kombination von zwei Verbindungen besteht, entsprechend derPraxis der "evidenzbasierten" Therapie.

[0004] Eine Kombinationstherapie ist wirkungsvoller, allgemein sind niedrigere Mengen vonjeder Verbindung erforderlich als im Falle einer Monotherapie, deshalb nehmen die Nebenwir¬kungen ab und die Compliance der Patienten nimmt zu.

[0005] Durch diese Vorteile wächst die Rolle der Kombinationstherapie von Pharmaka bei derBehandlung von Hypertonie und Komplikationen davon. Kombinationen von Betablockern,harntreibenden Mitteln, ACE-Inhibitoren, ARB-s beziehungsweise Kalziumkanalblockern werdennormalerweise verwendet.

[0006] Neulich werden diese Kombinationen für bessere "Patientencompliance" und Senkungder Kosten der Therapie mehr und mehr als so genannte "Fixkombinationen" vermarktet, diebeide Wirkstoffe in einer einzelnen Darreichungsform umfassen.

[0007] Die Verwendung von Fixkombinationen wird unzweideutig von internationalen Richtlinienempfohlen.

[0008] Mehrere Fixkombinationen, die Kalziumkanalblocker ("Kalziumantagonisten") und Beta¬blocker umfassen und vorzugsweise zur Behandlung von Hypertonie und Angina pectoris ver¬wendet werden, sind seit kurzem auf dem Markt, wie Tabletten, die Felodipin und Metoprololoder Nifedipin und Atenolol enthalten.

[0009] Die Fixkombination von Amlodipin und Bisoprolol ist noch nicht vermarktet worden, abermehrere Artikel und Patentanmeldungen handeln von deren Kombination. Die internationalePatentanmeldung Nr. W02005/099699 offenbart die Kombinationen von S-Amlodipin und Beta¬blockern einschließlich der Kombination mit Bisoprolol.

[0010] Die Anmeldung erwähnt mehrere pharmazeutische Lösungen für die Co-Formulierungvon diesen Inhaltsstoffen, sagt aber nichts über das Hauptproblem der praktischen Anwendbar¬keit, nämlich die chemische Unverträglichkeit der beiden Wirkstoffe.

[0011] In den so genannten "Monozusammensetzungen", die nur einen Wirkstoff enthalten,liegt Amlodipin in der Form des Besilatsalzes vor, und Bisoprolol wird als Fumaratsalz verwen¬det.

[0012] Die Formulierung von Amlodipinbesilat und Bisoprololfumarat in einer einzelnen Darrei¬chungsform scheint praktikabel zu sein, weil sowohl Bisoprololfumat als auch Amlodipinbesilatfür die Herstellung von stabilen pharmazeutischen Darreichungsformen geeignet sind.

[0013] Laut der indischen Patentanmeldung Nr. 845/MUM/2004 interagieren Amlodipinbesilatund Bisoprololfumarat. Gemäß unserer Versuche ist das Produkt die Verbindung N-(2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]-methoxy}-ethyl)-asparaginsäure der Formel (3). Diese Verbindung wird durch die chemischeReaktion von Amlodipinbase und Fumarsäure gebildet. Die Bildung dieses Produkts ist uner¬wartet, weil die US-Patentanmeldung Nr. 6518288 angibt, dass das von Amlodipin mit Fumar¬säure gebildete Salz stabil ist und sich nicht in die Verbindung der Formel (3) umwandelt.

[0014] Die aktuellen Erfordernisse der internationalen Pharmabehörden akzeptieren nur sehrniedrige - einige Zehntel Gewichtsprozent - Grenzen der Abbauprodukte von pharmazeutischenZusammensetzungen.

[0015] Die Absorptionseigenschaften und pharmakokinetischen Auswirkungen der oben er¬wähnten Salze sind gut bekannt. Die Patienten sind auf die Anwendung der Zusammensetzun¬gen, die diese Salze enthalten, eingewöhnt, und sie haben sich an die Wirkungen gewöhnt.

[0016] Es gibt einen Bedarf an einer stabilen festen Darreichungsform, die Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, und Bisoprololfuma¬rat umfasst. Die Zusammensetzung sollte eine Tablette oder eine Kapsel sein, worin das Maßam verunreinigenden Stoff, der sich aus der Unverträglichkeit beider Wirkstoffe ergibt, auchwährend der Lagerung auf einem tiefen Wert gehalten wird.

[0017] Laut der indischen Patentanmeldung Nr. 845/MUM/2004 kann eine Kombinationszu¬sammensetzung von Amlodipinbesilat und Bisoprololfumarat nur hergestellt werden, wenn dieWirkstoffe in verschiedene Granulen getrennt werden. Die Granulen sind mit weiteren Bindemit¬teln vermischt und in Kapseln oder Beutel gefüllt, oder in so genannte zweilagige Tablettenverpresst. Der Kernpunkt der Lösung der indischen Erfindung ist die Trennung beider Inhalts¬stoffe voneinander. Dadurch wird der körperliche Kontakt zwischen den Wirkstoffen im Wesent¬lichen verhindert, welcher der Bildung des Reaktionsprodukts der Formel (3) während desMischens der Granulen und speziell während des Tablettierens mit dem intensiven Kontaktgroßer Oberflächen helfen könnte.

[0018] Das Verfahren gemäß der indischen Patentanmeldung hat mehrere Nachteile. Daseinzelne Granulieren und Homogenisieren der Wirkstoffe steigert die Anzahl der erforderlichentechnologischen Schritte. Die Herstellung von zweilagigen Tabletten erfordert schwierige undspezielle Vorrichtungen.

[0019] Es gibt einen Bedarf an einer stabilen festen Darreichungsform, die Amlodipin oder einpharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, und Bisoprololfuma¬rat umfasst. Die Zusammensetzung sollte eine Tablette oder eine Kapsel sein, in der auchwährend der Lagerung die Menge am verunreinigenden Stoff, der sich aus der Unverträglichkeitbeider Wirkstoffe ergibt, auf einem niedrigen Wert gehalten wird und keine getrennte Behand¬lung der Wirkstoffe entweder während des Herstellungsverfahrens oder in der Zusammenset¬zung erfordern.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

[0020] Wir stellten überraschenderweise fest, dass im Falle einer entsprechenden Auswahl derPackung und der Umstände eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt wer¬den kann, welche, wenn zufriedenstellend verpackt, die Erfordernisse der strengen Sicherheits¬regeln betreffend Pharmazeutika erfüllt, und die Menge an N-(2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-(ethoxy-carbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]-methoxy}-ethyl)-asparaginsäu-re der Formel (3) 0,5% in der Zusammensetzung nicht überschreitet, und zwar während derHerstellung und auch während der Lagerung bis zum Verfallsdatum der pharmazeutischenZusammensetzung, mindestens zwei Jahre.

[0021] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine stabile feste pharmazeutische Zusam¬mensetzung, die Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorzugsweiseAmlodipinbesilat, Bisoprololfumarat, weiters einen pharmazeutisch annehmbaren organischenoder anorganischen Füllstoff, Sprengmittel, Schmiermittel, Anti haftmittel umfasst und in einefeuchtigkeitsbeständige Packung gepackt ist.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

[0022] Während unserer Versuche stellten wir fest, dass beide Wirkstoffe sogar in einer einfa¬chen Pulvermischung interagieren und das Reaktionsprodukt in einer erheblichen Menge gebil¬det wird. Die Unverträglichkeit ist deutlicher, wenn beide Inhaltsstoffe in eine niedrig-poröseDarreichungsform gebracht werden, z.B. in eine Tablette, worin sich ihre Kristalle aneinanderunter hohem Druck über einen großen Bereich berühren.

[0023] Die Interaktion hängt stark von der Temperatur ab: der Amlodipin- und Bisoprolol-Gehaltin einer Mischung aus Amlodipinbesilat und Bisoprololfumarat variiert nach einer einmonatigenLagerung bei verschiedenen Temperaturen wie folgt: [0024] Tabelle 1

[0025] Für die Fachleute auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technik ist es offensichtlich,dass im Falle der Herstellung einer Zusammensetzung, die zwei nicht kompatible Inhaltsstoffeenthält, diese Inhaltsstoffe mit einem geeigneten Verfahren getrennt werden müssen. Für die¬sen Zweck kann die Beschichtung des einen Wirkstoffs mit einem Polymerhilfsstoff ausreichendsein. Die Polymerschicht des Überzugs kann eine geeignete Isolierschicht zwischen den Kris¬tallflächen beider Wirkstoffe bilden.

[0026] Unsere Formulierungsversuche sind fehlgeschlagen. Die Wirkstoffe sind hitzeempfind¬lich. Auf der einen Seite verursacht die Hitzeempfindlichkeit der Wirkstoffe Probleme nicht nurfür den wässrigen Beschichtungsprozess, sondern auch für die Beschichtungsprozesse, dieorganische Lösungsmittel verwenden, weil die Elimination des Lösungsmittels eine thermischeBelastung mit sich bringt. Auf der anderen Seite bleiben Spuren von Luftfeuchtigkeit währenddes Trocknungsprozesses in der Zusammensetzung, was auch der Interaktion der Wirkstoffehilft.

[0027] Wir stellten überraschenderweise fest, dass das Verhindern der Unverträglichkeit zwi¬schen beiden Wirkstoffen und des Selbstzerfalls der Wirkstoffe unter Hitze nicht ausreicht, umVerfahren auszuschließen, die Wasser oder organische Lösungsmittel verwenden, begleitet vonWärmebelastung.

[0028] Unter Vermeidung negativer Effekte von Wärmebelastung wurden Kombinationstablet¬ten durch ein Direktpressverfahren hergestellt. Wenn Tabletten in einem von einem Polyethyl¬enverschluss geschlossenen Glasbehälter drei Monate bei 30 *€ und 65% relativer Luftfeuchtig¬keit gelagert wurden, blieben die Zerfallsprodukte unter der Nachweisgrenze.

[0029] Falls dieselben Tabletten in einer thermisch formbaren Blisterfolie des PVC/PVdC-Typs(Polyvinylchlorid/ Polyvinylydenchlorid-Typs), die mit einer Alufolie verschlossen war, drei Mo¬nate bei 30°C und 65% relativer Luftfeuchtigkeit gelagert wurden, fanden wir überraschender¬weise, dass die minimale Luftfeuchtigkeit, die in die Blisterfolie vom PVC/PVdC - die als feuch¬tigkeitsbeständiger als PVC bekannt ist - drang, ausreichend zur Bildung eines unannehmbarhohen Maßes an Verunreinigung war.

[0030] Es stellte sich heraus, dass es nicht ausreichend ist, das Produkt vor Luftfeuchtigkeitwährend des Herstellungsverfahrens zu schützen, sondern dass auch während der Lagerungdie Umgebung trocken gehalten werden muss.

[0031] Diese Versuche deuten an, dass für den Beginn der Interaktion zwischen den Inhalts¬stoffen in einer festen Phase die Gegenwart einer äußerst kleinen Wassermenge, die auf Ober¬flächen von Kristallen absorbiert ist, ausreicht. In der Zusammensetzung gemäß der vorliegen¬den Erfindung finden die Reaktionen, die die Bildung des verunreinigenden Stoffs verursachen,überhaupt nicht oder nur in einem sehr beschränkten Ausmaß statt.

[0032] Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine stabile, feste, verpackte pharmazeutischeZusammensetzung von Amlodipin und Bisoprolol als pharmazeutischen Wirkstoffen geschaffen,die weniger als 0,5%, vorzugsweise weniger als 0,3%, noch bevorzugter weniger als 0,2% derVerbindung der Formel (3) umfasst, die in eine feuchtigkeitsdichte Packung gepackt ist; sieumfasst auch Amlodipinbase oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorzugsweiseAmlodipinbesilat, Bisoprololfumarat, weiters einen pharmazeutisch annehmbaren Füllstoff,Sprengmittel, Schmiermittel, Antihaftstoffe, gegebenenfalls Bindemittel.

[0033] Entsprechend unserer Erkenntnis reagiert Amlodipin mit Fumarsäure. Während derReaktion, die zur Bildung des verunreinigenden Stoffs führt, spielt die andere Salzbildungskom¬ponente (z.B. Anion von der Benzolsulfonsäure) keine Rolle. Deshalb kann gemäß der vorlie¬ genden Erfindung Amlodipin als Base oder in Form eines Salzes (z.B. Amlodipinbesilat) ver¬wendet werden.

[0034] Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist vom Standpunkt derStabilität der pharmazeutischen Zusammensetzung von grundlegender Bedeutung.

[0035] Für die Formulierung der Tabletten mit Trockenverfahren müssen solche Hilfsstoffeverwendet werden, welche entsprechende Verpresseigenschaften und Freiflussmerkmale zu¬sätzlich zu ihrer Hauptfunktion haben.

[0036] Gemäß der vorliegenden Erfindung sind alle Verbindungen der Zusammensetzungaußer den Wirkstoffen Hilfsstoffe.

[0037] Ausdrücke, die sich auf einen Hilfsstoff beziehen, wie Füllstoff, Sprengmittel, Schmier¬mittel, Antihaftmittel und Bindemittel, beziehen sich auf die Kategorien der Hilfsstoffe. Deshalbbeziehen sie sich auch auf Mischungen der entsprechenden Hilfsstoffe und auf Zusammenset¬zungen davon, außerdem auf die gemeinsame Verwendung von Hilfsstoffen derselben Katego¬rie in derselben Zusammensetzung. Solch ein Fall liegt z.B. vor, wenn als Füllstoff zwei ver¬schiedene Füllstoffe, die in der Pharmaindustrie verwendbar sind, in der Zusammensetzungverwendet werden, wie Laktose und mikrokristalline Cellulose als Gemisch.

[0038] Die Ausdrücke, die sich auf die Hilfsmittel oben beziehen, beziehen sich auch auf Fälle,in welchen eine Zusammensetzung mehrere Hilfsstoffe von verschiedenen Kategorien umfasst.Diese Fälle liegen zum Beispiel vor, wenn ein Füllstoff neben dem Sprengmittel verwendet wird,z.B. Laktose als Teil einer Zusammensetzung mit Povidon und Copovidon, oder wenn einGleitmittel oder Antihaftmittel zusammen mit dem Füllstoff benutzt wird, z.B. als eine Zusam¬mensetzung von mikrokristalliner Cellulose mit kolloidalem Siliziumdioxid.

[0039] Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von solchen Zusammensetzun¬gen äquivalent mit der gemeinsamen Verwendung von verschiedenen Komponenten, deshalbbilden diese technischen Lösungen auch einen Teil der vorliegenden Erfindung.

[0040] Als Füllstoffe kann die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung in derPharmaindustrie benutzte Füllstoffe oder Mischungen davon enthalten, vorzugsweise mikrokris¬talline Cellulose, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, sprühgetrocknete Laktose oderMannitol oder eine Mischung davon, am meisten bevorzugt mikrokristalline Cellulose niedrigerFeuchtigkeit.

[0041] Im Verlauf unserer Tablettierversuche stellten wir fest, dass die niedrigste Abbauge¬schwindigkeit im Falle der Verwendung von mikrokristalliner Cellulose festgestellt worden ist(mikrokristalline Cellulose niedrigen Feuchtigkeitsgrads wurde vorzugsweise verwendet; sieheTabelle 2.) [0042] Tabelle 2 [0043] Die Wirkungen von Füllstoffen auf den Abbau und die Geschwindigkeit der Interaktionnach einer einmonatigen Lagerung bei 50°C (Mischungen aus Amlodipinbesilat/Bisoprolol-fumarat/ Füllstoffe in einem Anteil: 0,1:0,1:5) sind wie folgt:

[0044] Für ein Direktkompressionsverfahren geeignete Anteile an Füllstoffen in den Tablettengemäß der vorliegenden Erfindung sind 60%-90%, vorzugsweise 70%-90%, stärker bevorzugt80-90%.

[0045] Die Verwendung eines Füllstoffs ist im Falle von Kapselprodukten nicht notwendig. Umsicherzustellen, dass die Wirkstoffe gleichmäßig in einer Fertigungscharge verteilt werden unddadurch immer die erforderliche Menge an beiden Wirkstoffen in jede Kapsel während desgesamten Kapselungsprozesses gefüllt wird, ist bevorzugt, eine entsprechende Menge anFüllstoff zu benutzen, der eine hohe spezifische Oberfläche hat, der die Trennung der Inhalts¬stoffe während des Verfahrens verhindert.

[0046] Solche Füllstoffe, die eine hohe spezifische Oberfläche haben, sind z.B. pulverisierteCellulose oder mikrokristalline Cellulose. Mikrokristalline Cellulose ist bevorzugt, auch vomStandpunkt, dass die in die Kapsel gefüllte Zusammensetzung durch einen relativ niedrigenDruck des Verdickers auf Grund seiner mechanisch verriegelnden Bindung zusammengehaltenwird, und dementsprechend die Trennung der Substanzen der Zusammensetzung während desKapselungsprozesses verhindert.

[0047] Aus diesen oben erwähnten Gründen ist die optimale Menge an Füllstoff in einem ge¬kapselten Produkt 10-75%, vorzugsweise 45% 75%, stärker bevorzugt 55%-65%, bezogen aufdas Gewicht der eingefüllten Substanz der Zusammensetzung.

[0048] Die Verwendung von Füllstoffen niedrigen Feuchtigkeitsgrads ist gemäß der vorliegen¬den Erfindung stärker bevorzugt.

[0049] Zusätzlich zu ihren funktionellen Hauptmerkmalen sollten die für die Herstellung dertablettierten Zusammensetzungen durch ein Trockenverfahren verwendeten Hilfsstoffe auchakzeptable Presseigenschaften und Freiflusseigenschaften haben.

[0050] Ein Sprengmittel muss sowohl im Falle von tablettierten als auch von gekapselten Zu¬sammensetzungen verwendet werden, was auf Grund der Wirkungen der Verdauungssäfte denschnellen Zerfall der Tablette oder der Kapsel sicherstellt; dadurch finden die Auflösung und dieAbsorption der Wirkstoffe schnell und vollständig statt. Jedes im Allgemeinen in der Pharmain¬dustrie verwendete Sprengmittel kann als Sprengmittel verwendet werden. Eine große Auswahlan Sprengmitteln, die für ein Direktpress-Tablettierverfahren besonders geeignet sind, stehtdem Fachmann zur Verfügung.

[0051] Auf diese Weise kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Sprengmit¬tel jedes Sprengmittel umfassen, das im Allgemeinen in der Pharmaindustrie verwendet wird,oder eine Mischung davon, vorzugsweise Crosspovidon, Natriumstärkeglykolat, Croscaramello- se, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose oder eine Mischung davon, am stärksten bevor¬zugt Natriumstärkeglykolat. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die optimale Menge anSprengmitteln in den Zusammensetzungen 1 %-10%, vorzugsweise 4%-6%, bezogen auf dasGewicht der Tablette oder des Füllstoffs der Kapsel.

[0052] Die Verwendung von Antihaftmitteln und Gleitmitteln ist sowohl in den tablettierten alsauch in den gekapselten Zusammensetzungen notwendig, in denen die Anti haftmittel das un¬beabsichtigte Anfeuchten von Füllstoffen verhindern, die hygroskopisch sein können, und dasKleben von deren Partikeln aneinander wegen ihrer stark hygroskopischen Eigenschaften ver¬hindern.

[0053] Daher kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Antihaftmittel alleArten von Antihaftmitteln umfassen, die allgemein in der Pharmaindustrie verwendet werden,oder eine Mischung davon. Vorzugsweise umfasst sie Siloide oder kolloidale Siliziumdioxideoder deren Mischung. Am stärksten bevorzugt umfasst sie kolloidales Siliziumdioxid. Die opti¬male Menge an Antihaftmitteln in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindungist 0,3%-2%, vorzugsweise 0,5%-1%.

[0054] Die Verwendung von so genannten Schmiermitteln, die die Merkmale des Zusammen¬backens und die Reibung reduzieren, ist im Falle der Herstellung sowohl tablettierter als auchgekapselter Zusammensetzungen notwendig, um das Herausdrücken der Tabletten oder desFüllstoffs der Kapseln aus der Form (Werkzeug) zu erleichtern und um das Anbacken der Kom¬ponenten an den Form- oder Füllwerkzeugen zu verhindern.

[0055] Als Schmiermittel können die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindungalle Arten von in der Pharmaindustrie verwendeten Schmiermitteln oder eine Mischung davonumfassen. Vorzugsweise umfassen sie Magnesiumstearat, Natriumstearoylfumarat, Glyceryl-behenat oder eine Mischung davon. Am stärksten bevorzugt umfassen sie Magnesiumstearat.Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die optimale Menge an Schmiermitteln in den Zusam¬mensetzungen 0,5%-3%, vorzugsweise 1%-2%.

[0056] Die feste Darreichungsform gemäß der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise eineTablette oder eine Kapsel.

[0057] Unerwartet sind in einem bevorzugten Fall keine in der Pharmaindustrie verwendetenBindemittel für die Formulierung von den Tabletten notwendig. Wenn dies auf Grund einerÄnderung in den Eigenschaften der Tabletten notwendig wird, z.B. weil deren Härte zugenom¬men hat, kann jedes Bindemittel, z.B. Polyvinylpyrrolidon, Stärke usw. als Bindemittel verwen¬det werden.

[0058] Falls die feste Darreichungsform der vorliegenden Erfindung eine Tablette ist, umfassengemäß der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die in einer feuchtigkeits¬beständigen schützenden Packung verpackten Tabletten 2%-20%, vorzugsweise 2%- 10%, amstärksten bevorzugt 1%-6% Amlodipinbase oder ein pharmazeutisches Salz davon, vorzugs¬weise Amlodipinbesilat, 2%- 20%, vorzugsweise 2%-10%, am stärksten bevorzugt 1%-6%Bisoprololfumarat, weiters 60%-90%, vorzugsweise 70%-90%, noch stärker bevorzugt 80%-90% Füllstoff, 1 %-10%, vorzugsweise 4%-6% Sprengmittel, 0,5%-3%, vorzugsweise 1%-2%Schmiermittel, 0,3%-2%, vorzugsweise 0,5% 1% Antihaftmittel und wenn notwendig 1 %-10%,vorzugsweise 0,1 %-5% Bindemittel, berechnet auf Basis des Gewichts der Tabletten.

[0059] Falls die feste Darreichungsform der vorliegenden Erfindung eine Kapsel ist, umfassendie in einer feuchtigkeitsbeständigen schützenden Packung verpackten Kapseln gemäß derbevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung 5%-80%, vorzugsweise 5%-18%, amstärksten bevorzugt 10%-15% Amlodipinbase oder ein pharmazeutisches Salz davon, vorzugs¬weise Amlodipinbesilat, 5%-80%, vorzugsweise 5%-15%, am stärksten bevorzugt 1 %-10%Bisoprololfumarat, weiters 1 %-10%, vorzugsweise 4%-6% Sprengmittel, 0,5%-3%, vorzugswei¬se 1%-2% Schmiermittel, 0,3%-2%, vorzugsweise 0,5%-1% Antihaftmittel und wenn notwendig10%-75%, vorzugsweise 45%-75%, stärker bevorzugt 55%-65% Füllstoff, berechnet auf Basisdes Gewichts der Füllsubstanz der Kapseln.

[0060] In den verpackten Darreichungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung ist die phar¬mazeutische Zusammensetzung, die die Wirkstoffe enthält, z.B. Tabletten oder Kapseln, ineiner Packung, die die Darreichungsformen von der Umgebung isoliert, sodass die Darrei¬chungsformen auf diese Art vor den Auswirkungen der Umwelt geschützt sind, bis sie verab¬reicht werden.

[0061] Als Beispiele sind verschiedene Verpackungsmaterialien mit den folgenden Abkürzun¬gen erwähnt: [0062] CFF Kaltformfolie [0063] OPA/AL/PVC-Folie (orientierte Polyamid/Aluminium/ Polyvinylchlorid-Folie.) [0064] PVC/PE/PVdC-Folie (Polyvinylchlorid/Polyethylen/ Polyvinylydenchlorid-Folie.) [0065] PVC/PCTFE-Folie (Polyvinylchlorid/Polychlortrifluorethylen- Folie.) [0066] PVdC (Polyvinylydenchlorid)-Schicht/Folie [0067] PVC (Polyvinylchlorid)-Folie [0068] Die feuchtigkeitsbeständige Packung der festen Darreichungsform der vorliegendenErfindung ist ein hermetisch geschlossener Behälter oder ein feuchtigkeitsbeständiger, so ge¬nannter Kaltblister (CFF) oder thermogeformter Blister.

[0069] Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die feuchtigkeitsbe¬ständige Packungseinheit ein Behälter sein, der eine Verschlusskomponente hat (z.B. Fläsch¬chen, Kunststoffschachtel, ein Glasbehälter mit einem luftdichten Polyethylen- oder Polypropy¬lenverschluss, Polypropylensalbentiegel usw.), in welchem eine oder mehrere Tabletten oderKapseln platziert werden.

[0070] Behälter, die Tabletten oder Kapseln enthalten, können, wenn notwendig, außer Kap¬seln und Tabletten solche Hilfsmittel enthalten, die fähig sind, Luftfeuchtigkeit der Innenat¬mosphäre des Behälters zu binden; solche Verbindungen zum Binden der Luftfeuchtigkeit sindz.B. Zeolithe oder Silicagel. Hilfsmittel für das Binden der Luftfeuchtigkeit können direkt mittenunter die Kapseln oder Tabletten platziert werden, aber sie können auch in einem getrenntenBehälter oder in einer Schutzhülle platziert werden, welche luftdurchlässig sind und mitten unterdie Darreichungsformen platziert werden. Solche Behälter sind auch für das Verpacken derfesten Darreichungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet, in der sich die Darrei¬chungsform und die Verbindung zum Binden von Luftfeuchtigkeit in zwei getrennten Teilenbefinden und Luftaustausch sichergestellt ist.

[0071] In der Atmosphäre der Verpackung kann Luft, Edelgase oder, wenn geeignet, Vakuumsein.

[0072] Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das feuchtigkeitsbestän¬dige schützende Paket ein so genannter Kaltblister. Der Kaltblister ist eine Packungsform, beider der Blister aus einer Verbundfolie kaltgeformt und mit einer Aluminiumdeckfolie abgedecktwird. Solch eine Verbundfolie kann das OPA/AL/PVC (orientierte Polyamid/Aluminium/Polyvi-nylchlorid-Folie) sein. Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Dar¬reichungsformen, die die Wirkstoffe enthalten, z.B. Tabletten oder Kapseln, in einem so ge¬nannten Kaltblister verpackt.

[0073] Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die feuchtigkeits¬beständige Verpackung z.B. ein aus einer thermoformbaren, feuchtigkeitsbeständigen Verbund¬folie hergestellter, mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckter Blister.

[0074] Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Darrei¬chungsform, die die Wirkstoffe enthält, z.B. Tabletten oder Kapseln, in einen aus einer thermo¬formbaren, feuchtigkeitsbeständigen Zusammensetzung hergestellten Blister verpackt, der miteiner Aluminiumdeckfolie abgedeckt ist. Solch eine feuchtigkeitsbeständige Verbundfolie kannz.B. PVC/PE/PVdC, eine so genannte "Triplex-Folie" oder PVC/PCTFE-Folie sein.

[0075] Gemäß der am stärksten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung istdie Darreichungsform eine Tablette, die in einem kaltgeformten Blister einer OPA/AL/PVC-Verbundfolie verpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckt ist (so genannter Kaltblister/CFF/) oder in einem Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie (z.BPVC/PE/PVdC-Triplexfolie oder PVC/PCTFE-Folie), abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie,oder in einem Glas- oder Polypropylenbehälter, der einen luftdichten Behälterverschluss ausPolyethylen oder Polypropylen hat, verpackt ist, welche Tablette 1%-6% Amlodipinbesilat, 1%-6% Bisoprololfumarat, 80%-90% mikrokristalliner Cellulose, 4%-6% Natriumstärkeglykolat, 1%-2% Magnesiumstearat, 0,5%-1% kolloidares Silica, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablet¬te, umfasst.

[0076] Gemäß einer anderen sehr bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindungwird eine Kapsel hergestellt, die in einem kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolieverpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckt ist (so genannter Kaltblister /CFF/) oder ineinem Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie (z.B PVC/PE/PVdC-Triplexfolie oder PVC/PCTFE-Folie), abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, oder in einemGlas- oder Polypropylenbehälter mit einem luftdichten Verschluss aus Polyethylen oder Polyp¬ropylen verpackt ist, welche Kapsel 10%-15% Amlodipinbesilat, 10%-15% Bisoprololfumarat,55%-65% mikrokristalline Cellulose, 4%-6% Natriumstärkeglykolat, 1%-2% Magnesiumstearat,0,5%-1% kolloidales Silica, bezogen auf das Gesamtgewicht der Füllsubstanz der Kapsel,umfasst.

[0077] Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält weniger als 0,5%,vorzugsweise eine Menge zwischen 0,01% und 0,5% an N-(2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-(ethoxycar-bonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]-methoxy}-ethyl)-asparaginsäure.Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt die Menge derAsparaginsäurederivat-Verbindung weniger als 0,3%, stärker bevorzugt ist eine Menge zwi¬schen 0,01% und 0,3%. Gemäß einer stärker bevorzugten Ausführungsform der vorliegendenErfindung beträgt die Menge der Asparaginsäurederivat-Verbindung weniger als 0,2%, stärkerbevorzugt 0,01 %-0,2%. Ein Fachmann kann mit Hilfe der wesentlichen Merkmale der vorliegen¬den Erfindung ein Produkt hersteilen, das die Verbindung der Formel (3) nur in einer nichtnachweisbaren Menge enthält. Deshalb umfasst der Schutzbereich der vorliegenden Erfindungdie Produkte, in welchen die wesentlichen Merkmale der vorliegenden Erfindungen verwirklichtsind und das Produkt eine nicht nachweisbare Menge der Verbindung der Formel (3) enthält.

[0078] Im Verlauf der Herstellung der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindungwerden Amlodipinbase oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorzugsweise Am¬lodipinbesilat, Bisoprololfumarat, weiters organische oder anorganische Füllmittel, Sprengmittel,Schmiermittel und gegebenenfalls Bindemittel, die in der Pharmaindustrie verwendet werden,auf eine bekannte Art homogenisiert, dann wird ein Haftmittel hinzugefügt und homogenisiert [0079] A) das erhaltene Homogenisat wird auf eine bekannte Art in Tabletten gepresst, oder [0080] B) auf eine bekannte Art in Hartgelatinekapseln gefüllt, dann werden die erhaltenen

Tabletten oder Kapseln in eine feuchtigkeitsbeständige Packung auf eine bekannteArt verpackt.

[0081] Wenn notwendig, kann vor dem Homogenisieren gesiebt werden, um eine einheitlicheKorngröße der Komponenten zu erreichen. Für das Sieben kann vorzugsweise ein 250 pm-Siebbenutzt werden. Das Homogenisieren kann in jedem zum Homogenisieren geeigneten Gerätausgeführt werden, vorzugsweise in einem Trommelmischer. Tabletten können mit Hilfe jederArt Gerät für die Herstellung von direktgepressten Tabletten auf bekannte Weise gepresstwerden. Kapseln können auf bekannte Art mit Hilfe jedes geeigneten Geräts für den Kapse¬lungsprozess hergestellt werden.

[0082] Tabletten oder Kapseln werden in geeignete Blister oder Behälter auf bekannte Artverpackt.

[0083] Tabletten werden durch Verwenden von 2%-20%, vorzugsweise 2%-10%, am stärksten bevorzugt 1%-6% Amlodipinbase oder einem pharmazeutisch akzeptablem Salz davon, vor¬zugsweise Amlodipinbesilat, 2%-20%, vorzugsweise 2%-10%, am stärksten bevorzugt 1%-6%Bisoprololfumarat, weiters 60%-90%, vorzugsweise 70%-90%, am stärksten bevorzugt 80%-90% Füllstoff, 1 %-10%, vorzugsweise 4%-6% Sprengmittel, 0,5-3%, vorzugsweise 1%-2%Schmiermittel, 0,3-2%, vorzugsweise 0,5%-1% Antihaftmittel und wenn notwendig 1 %-10%,vorzugsweise 0,1-5% Bindemittel, hergestellt.

[0084] Kapseln werden durch Verwenden von 5%-80%, vorzugsweise 5%-18%, am stärkstenbevorzugt 10%-15% Amlodipinbase oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon,vorzugsweise Amlodipinbesilat, 5%-80%, vorzugsweise 5%-15%, am stärksten bevorzugt 10%-15% Bisoprololfumarat, weiters 1 %-10%, vorzugsweise 4%-6% Sprengmittel, 0,5-3%, vorzugs¬weise 1%-2% Schmiermittel, 0,3-2%, vorzugsweise 0,5%-1% Antihaftmittel und wenn notwen¬dig 10%- 90%, vorzugsweise 45%-75%, am stärksten bevorzugt 55%-65% Füllstoff, bezogenauf das Gewicht der Füllsubstanz der Kapseln, hergestellt.

[0085] Mikrokristalline Cellulose, wasserfreies Kalziumhydrogenphosphat, sprühgetrockneteLaktose oder Mannitol, vorzugsweise mikrokristalline Cellulose oder eine Mischung davon,stärker bevorzugt mikrokristalline Cellulose niedriger Feuchtigkeit kann als Füllstoff verwendetwerden, Crosspovidon, Natriumstärkeglykolat, Croscaramellose, niedrig substituierte Hydroxyp-ropylcellulose oder eine Mischung davon, vorzugsweise Natriumstärkeglykolat, kann alsSprengmittel verwendet werden, Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Glycerylbehanatoder eine Mischung davon, vorzugsweise Magnesiumstearat, kann als Schmiermittel verwendetwerden für die Herstellung von Tabletten oder Kapseln gemäß der vorliegenden Erfindung.Siloide oder kolloidales Silica oder eine Mischung davon, vorzugsweise kolloidales Silica wirdals Antihaftmittel verwendet und, wenn notwendig, wird Polyvinylpyrrolidon oder Stärke alsBindemittel verwendet.

[0086] Tabletten oder Kapseln werden vorzugsweise in einen kaltgeformten Blister ausOPA/AL/PVC-Verbundfolie mit 130 pm Dicke verpackt, der mit einer Aluminiumdeckfolie von 20pm Dicke abgedeckt ist (so genannter Kaltblister /CFF/), oder in einen aus thermoformbarer,feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie, abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie von 20 pmDicke, hergestellten Blister, oder in Behälter, die mit einem luftdichten Behälterverschluss ausPolyethylen oder Polypropylen bestückt sind, verpackt. Am stärksten bevorzugt wird die Zu¬sammensetzung in einen so genannten Kaltblister (CFF) verpackt.

[0087] Eine andere Ausführungsform von feuchtigkeitsbeständiger Packung ist, wie oben er¬wähnt, die Tabletten oder Kapseln zusammen mit Trocknungsverbindungen zu verpacken, diedie Luftfeuchtigkeit binden. Diese Verpackungsformen und Hilfsmittel sind oben in Einzelheitenbeschrieben.

[0088] Gemäß dem am stärksten bevorzugten Verfahren zur Herstellung einer festen pharma¬zeutischen Darreichungsform von Tabletten werden 1%-6% Amlodipinbesilat, 1%-6% Bisopro¬lolfumarat, 80%-90% mikrokristalline Cellulose, 4%-6% Natriumstärkeglykolat, 1%-2% Magne¬siumstearat homogenisiert, dann wird 0,5%-1% kolloidales Silica hinzugefügt und homogeni¬siert, dann wird das Homogenisat mittels eines Direktpressverfahrens auf bekannte Art in Tab¬letten gepresst, die erhaltenen Tabletten werden in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie verpackt und mit Aluminiumdeckfolie abgedeckt (so genannter Kaltblister/CFF/), oder in einen Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie, z.B.PVC/PE/PVdC-Triplexfolie oder PVC/PCTFE-Folie, abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie,verpackt oder in einen Glas- oder Polypropylen-Behälter, der einen luftdichten Verschluss ausPolyethylen oder Polypropylen hat, verpackt, wobei die Tabletten vorzugsweise in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC- Verbundfolie, abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie (sogenannter Kaltblister /CFF/) verpackt werden.

[0089] Gemäß dem am meisten bevorzugten Verfahren zur Herstellung einer festen pharma¬zeutischen Darreichungsform von Kapseln werden 10%- 15% Amlodipinbesilat, 10%-15%Bisoprololfumarat, 55%-65% mikrokristalline Cellulose, 4%-6% Natriumstärkeglykolat, 1%-2%Magnesiumstearat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Fülllsubstanz, homogenisiert, dann wird 0,5%-1% kolloidales Silica hinzugefügt und homogenisiert, dann wird das Homogenisat inHartgelatinekapsel auf eine bekannte Art verkapselt und in einen kaltgeformten Blister ausOPA/AL/PVC-Verbundfolie verpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckt (so genannterKaltblister /CFF/), oder in einen Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbund¬folie, z.B PVC/PE/PVdC- Triplexfolie oder PVC/PCTFE-Folie, die mit Aluminiumdeckfolie abge¬deckt ist, verpackt oder in einen Glas- oder Polypropylenbehälter, der einen luftdichten Behäl¬terverschluss aus Polyethylen oder Polypropylen hat, verpackt, vorzugsweise werden die Kap¬seln in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC- Verbundfolie, abgedeckt mit einer Alumi¬niumdeckfolie, verpackt (so genannter Kaltblister/CFF/).

[0090] Der Vorzug der vorliegenden Erfindung ist, dass sie die Verwendung des einfachen undbilligen Direkttablettierverfahrens möglich macht, auch im Falle, dass die Zusammensetzunggemäß der vorliegenden Erfindung nicht kompatible Wirkstoffe enthält. Der Gehalt der Verbin¬dung (3) in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung überschreitet für mindestens 2Jahre 0,5% nicht.

[0091] Im Falle von der Verwendung der Kombinationszusammensetzung ist die "Patienten-compliance" besser, deshalb sind diese Zusammensetzungen vorteilhafter als Zusammenset¬zungen, die als Monotherapie verwendet werden.

[0092] Die vorliegende Erfindung ist in den Beispielen unten demonstriert, ohne Beschränkungdes Schutzbereichs auf die Beispiele. BEISPIEL 1 [0093] Zusammensetzung für 1000 Tabletten:

Amlodipinbesilat 13,9g

Bisoprololfumarat 10,0g

Mikrokristalline Cellulose 265,1 gNatriumstärkeglykolat 10,0g

Magnesiumstearat 4,0 g

Kolloidales Silica 2,0 g VERFAHREN: [0094] Beide Wirkstoffe werden mit Hilfe eines Siebs von 250 pm Maschenweite gesiebt, dannzehn Minuten mit mikrokristalliner Cellulose, Natriumstärkeglykolat und kolloidalem Silica ineinem Trommelmischer homogenisiert. Dann wird das Magnesiumstearat der Mischung hinzu¬gefügt, und die erhaltene Mischung wird weitere zwei Minuten homogenisiert.

[0095] Das Homogenisat wird mit einer Tablettiermaschine in Tabletten gepresst, die 305 mgGewicht haben.

[0096] Die Tabletten werden in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL7PVC-Verbundfolie von130 pm Dicke verpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie von 20 pm Dicke abgedeckt.

[0097] Die Ergebnisse der Prüfung der entsprechend dem Beispiel 1 hergestellten Tablettenauf Verunreinigungen beim Herstellungsdatum und nach 3 Monaten Lagerung bei 40^/75%relativer Luftfeuchtigkeit sind wie folgt:

[0098] Weitere Qualitätsdaten des Produkts des Beispiels 1 sind wie folgt:

BEISPIEL 2 [0099] Zusammensetzung von 1000 Kapseln:

Amlodipinbesilat 6,95 g

Bisoprololfumarat 5,0 g

Mikrokristalline Cellulose 30,05 g

Natriumstärkeglykolat 2,0 g

Magnesiumstearat 2,0 g

Kolloidales Slicon 1,0 g VERFAHREN: [00100] Beide Wirkstoffe werden mit Hilfe eines Siebs von 250 pm Maschenweite gesiebt, dannzehn Minuten mit mikrokristalliner Cellulose, Natriumstärkeglykolat und kolloidalem Silica ineinem Trommelmischer homogenisiert. Dann wird das Magnesiumstearat der Pulvermischung hinzugefügt, und die erhaltene Mischung wird weitere zwei Minuten homogenisiert. Das Homo-genisat wird mit Hilfe einer Tablettiermaschine in Kapseln gefüllt, die 47 mg Füllstoff haben.

[00101] Die Kapseln werden in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AI_/PVC-Verbundfolie mit130 pm Dicke verpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie von 20 pm Dicke abgedeckt.

[00102] Die Ergebnisse der Prüfung der Kapseln, die entsprechend dem Beispiel 2 hergestelltund verpackt wurden, auf Verunreinigungen am Herstellungsdatum und nach 3 Monaten Lage¬rung bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit sind wie folgt:

VERGLEICHSBEISPIEL: [00103] Zusammensetzung für 1000 Tabletten:

Amlodipinbesilat 13,9g

Bisoprololfumarat 10,0g

Kaliumhydrogenphosphat x 2 H20(Emcompress) 189,0 g

Maisstärke (STA RX-1500) 40,1 g

Povidon K-25 14,0g

Crosspovidon 10,0g

Magnesiumstearat 2,0 g

Kolloidales Silica 1,0 g VERFAHREN: [00104] Beide Wirkstoffe werden mit Hilfe eines Siebs von 250 pm Maschenweite gesiebt, dannmit Emcompres, Maisstärke, Povidon, Crospovidon und kolloidalem Silica zehn Minuten ineinem Trommelmischer homogenisiert. Dann wird das Magnesiumstearat der Pulvermischunghinzugefügt, und die erhaltene Mischung wird weitere zwei Minuten homogenisiert.

[00105] Das Homogenisat wird mit einer Tablettiermaschine in Tabletten gepresst, die 280 mgGewicht haben.

[00106] Die Tabletten werden in einen thermogeformten Blister aus einer PVC-Folie mit250 pm Dicke und einer Überzugsschicht aus 60 g/m2 PVdC verpackt, und der Blister wird miteiner Aluminiumdeckfolie von 20 pm Dicke abgedeckt.

[00107] Die Ergebnisse der Prüfung auf Verunreinigungen der entsprechend dem Vergleichs¬beispiel hergestellten und verpackten Tabletten am Herstellungsdatum und nach 3 MonatenLagerung bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit sind wie folgt:

Verunreinigungen der Tabletten entsprechend dem Vergleichsbeispiel sind nach 3 MonatenLagerung beträchtlich höher, was sich teils aus den chemischen Merkmalen der verwendetenHilfsstoffe (Feuchtigkeit und chemische Unverträglichkeit), teils aus den Merkmalen der unzu¬länglichen Feuchtigkeitsbeständigkeit des Verpackungssystems ergibt.

Claims

Ansprüche 1. Kit-of-parts umfassend eine feuchtigkeitsdichte Verpackung, in welche eine stabile, festepharmazeutische Zusammensetzung verpackt ist, die Amlodipin oder pharmazeutisch an¬nehmbare Salze davon und Bisoprolol oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon,wobei zumindest eines von Amlodipin oder Bisoprolol in Form eines Fumarat- oder Malea-tsalzes vorliegt, und pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthält, und wobei die phar¬mazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe Füllstoffe, Sprengmittel, Antihaftmittel und Schmier¬mittel sowie gegebenenfalls Bindemittel umfassen, und dass das Amlodipin oder daspharmazeutisch annehmbare Salz davon und das Bisoprolol oder das pharmazeutisch an¬nehmbare Salz davon in der Zusammensetzung ungeteilt voneinander vorliegen.
2. Kit-of-parts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff ausgewählt istaus mikrokristalliner Cellulose, wasserfreiem Kalziumhydrogenphosphat, sprühgetrockne¬ter Laktose oder Mannitol oder einer Mischung davon; das Sprengmittel ausgewählt ist ausCrosspovidon, Natriumstärkeglykolat, Croscaramellose, niedrig substituierter Hydroxypro-pylcellulose oder einer Mischung davon, vorzugsweise Natriumstärkeglykolat; das Anti¬haftmittel ausgewählt ist aus Silica oder kolloidalem Silica oder einer Mischung davon, vor¬zugsweise kolloidalem Silica; das Schmiermittel ausgewählt ist aus Magnesiumstearat,Natriumstearylfumarat, Glycerylbehanat oder einer Mischung davon, vorzugsweise Magne¬siumstearat; und das optionale Bindemittel ausgewählt ist aus Polyvinylpyrrolidon oderStärke.
3. Kit-of-parts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die ZusammensetzungAmlodipinbesilat als pharmazeutisch annehmbare Amlodipinsalze enthält.
4. Kit-of-parts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die ZusammensetzungBisoprololfumarat als pharmazeutisch annehmbare Bisoprololsalze enthält.
5. Kit-of-parts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ineinem kaltgeformten Blister (so genanntem Kaltblister /CFF/) aus OPA/AL/PVC- Verbund¬folie, abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, verpackt ist.
6. Kit-of-parts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ineinem Blister aus thermo- geformter feuchtigkeitsdichter Verbundfolie verpackt und mit ei¬ner Aluminiumdeckfolie abgedeckt ist.
7. Kit-of-parts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ineinem Glas- oder Polypropylenbehälter verpackt ist, der mit einem luftdichten Behälterver¬schluss aus Polyethylen oder Polypropylen versehen ist.
8. Kit-of-parts nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass die festepharmazeutische Zusammensetzung als Darreichungsform in Form einer Tablette oder ei¬ner Kapsel ausgebildet ist.
9. Kit-of-parts nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die in einer feuchtigkeits¬dichten Verpackung verpackte Darreichungsform der festen pharmazeutischen Zusam¬mensetzung 2%-20%, vorzugsweise 2%-10%, stärker bevorzugt 1-6% Amlodipinbase oderein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, vorzugsweise Amlodipinbesi¬lat, 2%-20%, vorzugsweise 2%-10%, stärker bevorzugt 1%-6% Bisoprololfumarat umfasst,dass sie weiters 60%-90%, vorzugsweise 70%-90%, stärker bevorzugt 80%-90% Füllstoff,1 %-10%, vorzugsweise 4%-6% Sprengmittel, 0,5%-3%, vorzugsweise 1%-2% Schmiermit¬tel, 0,3%-2%, vorzugsweise 0,5-1% Antihaftmittel, wenn notwendig 1-10%, vorzugsweise0,1%-5% Bindemittel, bezogen auf das Gewicht der Darreichungsform, umfasst.
10. Kit-of-parts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform derZusammensetzung eine Tablette ist, die in einem kaltgeformten Blister (so genanntemKaltblister /CFF/) aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie, abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie,verpackt ist oder in einem Blister aus thermoformbarer feuchtigkeitsbeständiger Verbundfo¬lie verpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckt ist oder in einem Glas- oder Po¬lypropylenbehälter mit einem luftdichten Behälterverschluss aus Polyethylen oder Polypro¬pylen verpackt ist, umfassend 1%-6% Amlodipinbesilat, 1%-6% Bisoprololfumarat, 80%-90% mikrokristalline Cellulose, 4%-6% Natriumstärkeglykolat, 1%-2% Magnesiumstearat,0,5%-1% kolloidales Silica, bezogen auf das Gewicht der Tablette.
11. Kit-of-parts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform derZusammensetzung eine Kapsel ist, die in einem kaltgeformten Blister (so genanntemKaltblister /CFF/) aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie, abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie,verpackt ist oder in einem Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbund¬folie verpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckt ist, oder in einem Glas- oder Po¬lypropylenbehälter mit einem luftdichten Behälterverschluss aus Polyethylen oder Polypro¬pylen verpackt ist, umfassend 10%-15% Amlodipinbesilat, 10%- 15% Bisoprololfumarat,weiters 55%-65% mikrokristalline Cellulose, 4%-6% Natriumstärkeglykolat, 1%-2% Magne¬siumstearat, 0,5%-1% kolloidales Silica, bezogen auf das Gewicht der Füllsubstanz derKapsel.
12. Verfahren zur Herstellung einer stabilen festen verpackten Darreichungsform enthaltendAmlodipin und Bisoprolol, dadurch gekennzeichnet, dass die Amlodipinbase oder einpharmazeutisch annehmbares Salz davon, die Bisoprololbase oder ein pharmazeutischannehmbares Salz davon, wobei zumindest eines von Amlodipin oder Bisoprolol in Formeines Fumarat- oder Maleatsalzes vorliegt, ein Sprengmittel, ein Schmiermittel und, wennnotwendig, weitere in der Pharmaindustrie verwendete Hilfsstoffe homogenisiert werden,dann ein Antihaftmittel hinzugefügt wird, das Homogenisieren fortgesetzt wird, dann a) das Homogenisat in Tabletten gepresst wird unter Verwendung eines Direktpressver¬fahrens oder b) auf eine bekannte Art in Hartgelatinekapseln gefüllt wird, dann die erhaltenen Tabletten oder Kapseln in feuchtigkeitsdichte schützende Verpackun¬gen auf eine bekannte Art verpackt werden. Hierzu keine Zeichnungen