RO127490B1 - Compoziţii care cuprind amlodipină şi bisoprolol - Google Patents
Compoziţii care cuprind amlodipină şi bisoprolol Download PDFInfo
- Publication number
- RO127490B1 RO127490B1 RO201100274A RO201100274A RO127490B1 RO 127490 B1 RO127490 B1 RO 127490B1 RO 201100274 A RO201100274 A RO 201100274A RO 201100274 A RO201100274 A RO 201100274A RO 127490 B1 RO127490 B1 RO 127490B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- amlodipine
- pharmaceutical composition
- foil
- blister
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 84
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 33
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims description 19
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 title claims description 13
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 57
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 48
- -1 polypropylene Polymers 0.000 claims description 38
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 36
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 35
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 35
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 34
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 claims description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 32
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 25
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 24
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 24
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 23
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 23
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 21
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 14
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 14
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 12
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 11
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 6
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 63
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 37
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 37
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 7
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OWGHROPUZICLBA-DJZRFWRSSA-N (2s)-2-[2-[[4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl OWGHROPUZICLBA-DJZRFWRSSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007281 self degradation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Packages (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
RO 127490 Β1
Invenția se referă la o compoziție farmaceutică solidă, stabilă, cuprinzând amlodipină cu formula:
și bisoprolol ca ingrediente active.
Mai particular, prezenta invenție se referă la o compoziție ambalată într-un ambalaj protejat față de umiditate, cuprinzând amlodipină bază sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină și fumarat de bisoprolol cu formula:
suplimentar o umplutură, un dezintegrant, un lubrifiant și un agent antiaderență utilizat în industria farmaceutică, mai mult, în care cantitatea de compus acid N-(2-{[4-(2-clorfenil)-3(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2- piridinil]-metoxi}-etil)-asparaginiccu formula:
nu depășește 0,5% în timpul preparării și depozitării compoziției.
Stadiul tehnicii
Valoarea tensiunii arteriale necesară pentru reducerea riscului de morbiditate și mortalitate cardiovasculară poate fi atinsă cu ajutorul unui medicament constând dintr-un singur compus sau dintr-o combinație optimă de doi compuși conform practicii terapeutice bazată pe dovezi.
O terapie de combinație este mai eficientă, în general sunt necesare cantități mai mici din fiecare compus decât în cazul unei monoterapii, prin urmare efectele secundare scad și crește acceptarea din partea pacienților.
RO 127490 Β1
Datorită acestor avantaje crește rolul terapiei de combinație a farmaceuticelor în 1 tratamentul hipertensiunii și a complicațiilor acesteia. în mod obișnuit sunt utilizate combinații de beta blocanți, diuretice, inhibitori ACE, ARB, respectiv blocanți ai canalelor de calciu. 3
Recent, pentru o mai bună acceptare din partea pacienților și pentru reducerea costurilor terapiei, aceste combinații sunt comercializate din ce în ce mai mult și mai frecvent5 ca așa numite fome cu combinație fixă cuprinzând ambele ingrediente active într-o singură formă de dozare.7
Utilizarea de combinații fixe este recomandată în mod neechivoc de instrucțiuni internaționale.9
Recent au fost puse pe piață mai multe combinații fixe, cuprinzând blocanți ai canalelor de calciu (antagoniști de calciu) și beta blocanți, utilizate preferabil pentru trata- 11 mentul hipertensiunii și a anginei pectorale, cum ar fi tablete conținând felodipina și metoprolol sau nifedipină și atenolol. 13
Combinația fixă de amlodipină și bisoprolol nu a fost încă comercializată, dar mai multe articole și cereri de brevet au ca subiect combinația lor. Cererea internațională de 15 brevet nr. WO 2005/099699 dezvăluie combinații de S-amlodipină și beta blocanți incluzând combinația cu bisoprolol. 17
Cererea menționează mai multe soluții farmaceutice pentru coformularea acestor ingrediente, dar nu amintește despre principala problemă a aplicabilității practice și anume, 19 incompatibilitatea chimică a ambelor ingrediente active, în așa numitele mono-compoziții conținând numai un ingredient activ, amlodipina este sub formă de sare besilat, și biso- 21 prololul este utilizat ca sare fumarat.
Formularea besilatului de amlodipină și fumaratului de bisoprolol într-o singură formă 23 de dozare pare a fi practică, din cauză că atât fumaratul de bisoprolol cât și besilatul de amlodipină sunt adecvați pentru prepararea de forme farmaceutice de dozare stabile. 25
Conform cererii de brevet indiene nr. 845/MUM/2004 besilatul de amlodipină și fumaratul de bisoprolol interacționează. Datorită experimentelor noastre produsul este 27 compusul acid N-(2-{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2piridinil]-metoxi}-etil)-asparaginic cu formula (3). Acest compus este format prin reacția 29 chimică a amlodipinei bază și a acidului fumărie. Formarea acestui produs este neașteptată din cauză că cererea de brevet US 6518288 afirmă că sarea amlodipinei formată cu acid 31 fumărie este stabilă și nu se transformă în compusul cu formula (3).
Cerințele actuale ale autorităților internaționale farmaceutice acceptă limite foarte 33 scăzute - numai câteva zecimi dintr-un procent în greutate - de produși de degradare ai unor compoziții farmaceutice. 35
Proprietățile de absorbție și efectele farmacocinetice ale sărurilor menționate mai sus sunt bine-cunoscute. Pacienții sunt obișnuiți cu utilizarea de compoziții conținând aceste 37 săruri și s-au obișnuit cu efectele acestora.
Există o nevoie pentru o formă solidă de dozare care să cuprindă amlodipină sau o 39 sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină și fumarat de bisoprolol. Compoziția ar trebui să fie o tabletă sau o capsulă în care cantitatea 41 de contaminant care apare din incompatibilitatea ambelor ingrediente active să fie menținută la un nivel scăzut și în timpul depozitării. 43
Conform cererii indiene de brevet nr. 845/MUM/2004 o compoziție rezultând din combinația de besilat de amlodipină și fumarat de bisoprolol poate fi preparată numai dacă 45 ingredientele active sunt separate în granule diferite. Granulele sunt amestecate cu alți excipienți și sunt încărcate în capsule sau pliculețe sau se presează sub forma așa numitelor 47 tablete bistratificate. Esența soluției din invenția indiană este reprezentată de separarea
RO 127490 Β1 ambelor ingrediente unul de celălalt. în acest fel, contactul fizic dintre ingredientele active este prevenit în mod esențial, ceea ce ar putea ajuta la formarea produsului de reacție cu formula (3) în timpul amestecării granulelor și în special în timpul procesului de presare a tabletei cu contactul intensiv al suprafețelor mari.
Procedeul conform cererii indiene de brevet are mai multe dezavantaje. Granularea și omogenizarea individuală a ingredientelor active mărește numărul de etape tehnologice necesare. Prepararea tabletelor bistratificate necesită un aparat dificil și special.
Există necesitatea existenței unei forme solide stabile de dozare care cuprinde amlodipina sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină și fumarat de bisoprolol. Compoziția ar trebui să fie o tabletă sau o capsulă în care cantitatea de contaminant apărută din cauza incompatibilității ambelor ingrediente active este menținută la un nivel scăzut chiar și în timpul depozitării și nu necesită tratarea separată ingredientor active în timpul procesului de producere sau în compoziție.
Prezentarea invenției
S-a găsit în mod surprizător că, în cazul unei selectări adecvate a ambalajului și a circumstanțelor, se poate prepara o compoziție farmaceutică stabilă, care, dacă este ambalată în mod satisfăcător, întrunește cerințele reglementărilor privind siguranța pentru farmaceutice și cantitatea de acid N-(2-{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoxi}-etil)-asparaginic cu formula (3) nu depășește 0,5% în compoziție fie în timpul preparării, fie în timpul depozitării până la data de expirare a compoziției farmaceutice, cel puțin doi ani.
Compoziția farmaceutică solidă stabilă pe bază de amlodipină și bisoprolol conform invenției, înlătură dezavantajele stadiului tehbicii prin aceea că aceasta conține un amestec pulverulent omogen de amlodipină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia și fumarat de bisoprolol și excipienți acceptabili farmaceutic, și este ambalată într-un ambalaj rezistent la umiditate și care cuprinde în plus mai puțin de 0,5% din compusul cu formula:
raportat la greutatea ingredientelor active.
într-o variantă preferată, compoziția farmaceutică conform invenției conține besilat de amlodipină sau săruri de amlodipină acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
într-o altă variantă preferată, compoziția farmaceutică conform invenției conține mai puțin de 0,3% compus cu formula (3), chiar mai puțin de 0,2% compus cu formula (3).
O variantă preferată a compoziției farmaceutice conform invenției se referă la faptul că compoziția este ambalată într-un blister format la rece din folie compozită de OPA/AL/ PVC, acoperit cu o folie de închidere din aluminiu.
De asemenea, într-o altă variantă preferată, compoziția farmaceutică conform invenției este ambalată într-un blister din folie compozită termoformată, care protejează de umiditate, acoperit cu o folie de închidere din aluminiu.
într-o variantă preferată, compoziția farmaceutică conform invenției este ambalată într-un recipient din sticlă sau polipropilenă echipat cu un capac etanș din polietilenă sau polipropilenă.
RO 127490 Β1
O variantă preferată a compoziției farmaceutice conform invenției se referă la faptul 1 că aceasta se prezintă sub formă de tabletă sau capsulă.
Compoziția farmaceutică sub formă de tabletă conform invenției ambalată într-un 3 ambalaj care protejează de umiditate cuprinde 2-20%, preferabil 2-10%, mai preferabil, 1-6% amlodipină bază sau o sare de adiție de acid acceptabilă din punct de vedere farmaceutic 5 a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 2-20%, preferabil 2-10%, mai preferabil 1-6% fumarat de bisoprolol, cuprinzând în plus 60-90%, preferabil 70-90%, mai preferabil 80-90% 7 umplutură, 1-10%, preferabil 4-6% dezintegrant, 0,5-3%, preferabil 1-2% lubrifiant, 0,3-2%, preferabil 0,5-1% antiadeziv, opțional, 1-10%, preferabil 0,1-5% agent de liere, raportat la 9 greutatea tabletei.
într-o altă variantă preferată, compoziția farmaceutică conform invenției, sub formă 11 de tabletă este ambalată într-un blister format la rece din folie compozită de OPA/AL/PVC acoperit cu o folie de închidere din aluminiu, sau într-un blister din folie compozită termo- 13 formată, care protejează de umiditate, și acoperit cu o folie de închidere din aluminiu sau într-un recipient din sticlă sau polipropilenă echipat cu un capac etanș din polietilenă sau 15 polipropilenă, cuprinzând 1-6% besilat de amlodipină, 1-6% fumarat de bisoprolol, 80-90% celuloză microcristalina, 4-6% amidon glicolat de sodiu, 1-2% stearat de magneziu, 0,5-1% 17 silice coloidală raportat la greutatea tabletei.
într-o ultimă variantă preferată, compoziția farmaceutică conform invenției, sub formă 19 de capsulă este ambalată într-un blister format la rece din folie compozită de OPA/AL/PVC acoperit cu o folie de închidere din aluminiu sau într-un blister din folie compozită 21 termoformată, care protejează de umiditate sau într-un recipient din sticlă sau polipropilenă echipat cu un capac etanș din polietilenă sau polipropilenă, cuprinzând 10-15% besilat de 23 amiodipină, 10-15% fumarat de bisoprolol, suplimentar 55-65% celuloză microcristalină, 4-6% amidon glicolat de sodiu, 1-2% stearat de magneziu, 0,5-1% silice coloidală raportat 25 la greutatea amestecului de umplere a capsulei.
Procedeul pentru prepararea unei compoziții solide stabile, conținând amiodipină și 27 bisoprolol conform invenției, constă în aceea că se prepară un amestec pulverulent omogen de amiodipină bază sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia și 29 bisoprolol bază sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, un dezintegrant, un lubrifiant și opțional, alți excipienți utilizați în industria farmaceutică, apoi se 31 adaugă un antiadeziv, omogenizarea se continuă, după care omogenizatul fie
a) este presat în tablete utilizând un procedeu de comprimare directă, fie 33
b) se încarcă în capsule din gelatină dură într-un mod cunoscut, apoi tabletele sau capsulele obținute se ambalează în ambalaje care protejează de umiditate într-un mod 35 cunoscut.
într-o variantă preferată, procedeul pentru prepararea unei compoziții solide stabile 37 sub formă de tablete conform invenției, constă în aceea că se utilizează 2-20%, preferabil 2-10%, mai preferabil 1-6% amlodipină bază sau o sare de adiție de acid acceptabilă farma- 39 ceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 2-20%, preferabil 2-10%, mai preferabil 1-6% fumarat de bisoprolol, suplimentar 60-90%, preferabil 70-90%, mai preferabil 80-90% 41 umplutură, 1-10%, preferabil 4-6% dezintegrant, 0,5-3%, preferabil 1-2% lubrifiant, 0,3-2%, preferabil 0,5-1% antiadeziv, opțional 1-10%, preferabil 0,5-1% agent de liere raportat la 43 greutatea tabletei.
într-o altă variantă, procedeul pentru prepararea unei compoziții solide stabile sub 45 formă de capsule conform invenției, constă în aceea că se utilizează 5-80%, preferabil 5-18%, mai preferabil 10-15% amlodipină bază sau o sare de adiție de acid acceptabilă 47 farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 5-80%, preferabil 5-15%, mai
RO 127490 Β1 preferabil 10-15% fumarat de bisoprolol, suplimentar 1-10%, preferabil 4-6% dezintegrant, 0,5-3%, preferabil 1-2% lubrifiant, 0,3-2%, preferabil 0,5-1% antiadeziv și opțional, 10-75%, preferabil 45-75%, mai preferabil 55-65% umplutură, raportat la greutatea amestecului de umplere a capsulei.
Descrierea detaliată a invenției în timpul experimentelor noastre am descoperit că ambele ingrediente active interacționează chiar și într-un simplu amestec sub formă de pulbere și produsul de reacție este format într-o cantitate considerabilă. Incompatibilitatea este cu atât mai explicabilă cu cât ambele ingrediente sunt plasate într-o formă de dozare cu porozitate mică, de exemplu, într-o tabletă în care cristalele lor intră în contact unele cu altele la presiune mare pe o suprafață întinsă.
Interacțiunea depinde mult de temperatură: conținutul de amlodipină și bisoprolol întrun amestec de besilat de amlodipină și fumarat de bisoprolol variază după o lună de depozitare la diferite temperaturi după cum urmează:
Tabelul 1
| 25°C | 40°C | 70°C | |
| Amlodipină | -100% | 59% | 25% |
| Bisoprolol | -100% | 85% | 71% |
Pentru persoana de specialitate în domeniul tehnologiei farmaceutice este evident că în cazul formării unei compoziții conținînd două ingrediente incompatible, aceste ingrediente trebuie să fie separate cu un procedeu adecvat. în acest scop poate fi suficientă acoperirea unui ingredient activ cu un excipient polimeric. Stratul de polimer al acoperirii poate forma un strat potrivit de izolare între suprafețele cristaline ale ambelor ingrediente active. Experimentele noastre de formulare au dat greș. Ingredientele active sunt sensibile la căldură. Pe de o parte, sensibilitatea la încălzire a ingredientelor active provoacă probleme nu numai pentru procedeele de acoperire apoasă, ci și pentru procedeele de acoperire utilizând solvenți organici de asemenea, din cauză că eliminarea solventului implică stres la încălzire. Pe de altă parte, în timpul procedeului de uscare, în compoziție rămân urme de umiditate, care de asemenea favorizează interacția ingredientelor active.
Am găsitîn mod surprinzător că prevenirea incompatibilității între ambele ingrediente active și autodegradarea la cald a ingredientelor active nu este suficientă pentru a exclude procedee utilizând apă sau solvenți organici care sunt acompaniate de stres la încălzire.
Prevenind efectele adverse ale stresului la încălzire, tabletele de combinație au fost preparate printr-un procedeu de presare directă. Dacă tabletele au fost depozitate într-un vas de sticlă închis cu un capac din polietilenă la 30°C în umiditate relativă de 65% timp de trei luni, produșii de degradare au rămas în limita de detectare.
în cazul în care aceleași tablete au fost depozitate într-un blister din folie termoformabilă tip PVC/PVdC (tip polivinilclorură/polivinilidenclorură) închisă cu o folie de aluminiu la 30°C în umiditate relativă de 65% timp de trei luni, am găsitîn mod surprinzător că umiditatea minimă care pătrunde prin folia blister tip PVC/PVdC - care este cunoscută ca mai protectoare de umiditate decât PVC - a fost suficientă pentru formarea unei cantități inacceptabil de mare de contaminare.
A rezultat că nu este suficient ca produsul să fie protejat de umiditate în timpul procedeului de obținere, ci și în timpul depozitării mediul trebuie să fie menținut uscat.
RO 127490 Β1
Aceste experimente indică faptul că pentru a debuta interacțiunea între ingrediente 1 într-o fază solidă, este suficientă prezența unei cantități extrem de mici de apă absorbită pe suprafețele cristalelor. în compoziția conform prezentei invenții, reacțiile, care provoacă 3 formarea contaminantului, nu au loc deloc sau numai într-o măsură foarte limitată.
Conform prezentei invenții este asigurată o compoziție farmaceutică solidă, stablilă, 5 ambalată, cu amlodipină și bisoprolol ca ingrediente farmaceutice active, care cuprinde mai puțin de 0,5%, preferabil mai puțin de 0,3%, mai preferabil mai puțin de 0,2% din compusul 7 cu formula (3), care este ambalată într-un ambalaj impermeabil la umiditate și care cuprinde de asemenea amlodipină bază sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a 9 acesteia, preferabil besilatde amlodipină, fumarat de bisoprolol, în plus agenți de umplutură, dezintegranți lubrifianți, antiaderență, opțional agenți de liere acceptabili din punct de vedere 11 farmaceutic.
Conform cunoștințelor noastre amlodipină reacționează cu acid fumărie. în timpul 13 reacției care conduce la formarea de contaminant cealaltă componentă formatoare de sare (de exemplu anion al acidului benzensulfonic) nu joacă niciun rol. 15
Prin urmare, conform prezentei invenții amlodipină poate fi utilizată sub formă de bază sau sare (de exemplu besilat de amlodipină). 17
Compoziția conform prezentei invenții este de importanță fundamentală din punctul de vedere al stabilității compoziției farmaceutice. 19
Pentru formularea tabletelor prin procedeul uscat trebuie utilizați excipienți care au proprietăți adecvate de presabilitate și de curgere liberă în afară de funcția lor principală. 21 Conform prezentei invenții, toți compușii compoziției, cu excepția ingredientelor active, sunt excipienți. 23
Termenii care se referă la un excipient cum ar fi agenți de umplere, dezintegranți, lubrifianți, antiaderență și de liere se referă la categoriile de excipienți. 25
Prin urmare, aceștia se referă de asemenea la amestecurile de excipienți potriviți și la compozite ale acestora, mai mult la utilizarea obișnuită de excipienți din aceeași categorie 27 în aceeași compoziție. Un astfel de caz este, de exemplu atunci când drept umplutură în compoziție sunt utilizate două umpluturi diferite aplicabile în industria farmaceutică, cum ar 29 fi lactoză și celuloză microcristalină drept compozit.
Termenii care se referă la excipienții de mai sus se referă de asemenea la cazurile 31 în care o compoziție cuprinde mai mulți excipienți din categorii diferite.
Aceste cazuri sunt de exemplu dacă în afară de dezintegrant se utilizează o 33 umplutură, de exemplu lactoză sub formă de compozit cu povidonă și copovidonă, sau dacă se utilzează un agent de alunecare sau antiadeziv în comun cu umplutura, de exemplu sub 35 formă de compozit de celuloză microcristalină cu dioxid de siliciu coloidal.
Conform prezentei invenții utilizarea unor astfel de compozite este echivalentă cu 37 utilizarea în comun a diferite componente, prin urmare aceste soluții tehnice fac parte de asemenea din prezenta invenție. 39
Ca agenți de umplere, compoziția conform prezentei invenții poate conține umpluturi utilizate în industria farmaceutică sau amestecuri ale acestora, preferabil celuloză microcris- 41 talină, fosfat acid de calciu anhidru, lactoză uscată prin pulverizare, sau manitol sau un amestec al acestora, cel mai preferabil celuloză microcristalină cu grade scăzute de umidi- 43 tate. în cursul experimentelor noastre de tabletare am descoperit că viteza cea mai scăzută de degradare a fost detectată în cazul utilizării de celuloză microcristalină (celuloza micro- 45 cristalină cu grade scăzute de umiditate a fost utilizată în mod preferat; vezi tabelul 2).
RO 127490 Β1
Efectele umpluturilor pentru degradare și viteză de interacție după o lună de depozitare la 50°C (amestecuri de besilat de amlodipină/fumarat de bisoprolol/agent de umplere într-un raport: 0,1:0,1:5) sunt după cum urmează:
Tabelul 2
| Umpluturi | ||||
| Celuloză microcristalină (Vivapur) | Fosfat acid de potasiu anhidru (Emcompress) | Lactoză DC 11 (Tablettose) | DC Manitol (Perlitol) | |
| Compus cu formula (3) | 0,06% | 0,46% | 0,24% | 0,09% |
| Toți contaminanții | 0,29% | 0,77% | 0,56% | 0,31% |
Nivelurile potrivite de umplutură pentru un procedeu de comprimare directă în tablete, conform prezentei invenții sunt de 60-90%, preferabil 70-90%, mai preferabil 80-90%.
Utilizarea unei umpluturi în cazul unor produse capsule nu este necesară. Pentru a asigura buna distribuție a ingredientelor active într-o șarjă de producție și prin aceasta, ca totdeauna în fiecare capsulă să fie cantitatea necesară din ambele ingrediente active în întregul procedeu de încapsulare, este preferabil să se utilizeze o cantitate potrivită de umplutură având o zonă de suprafață specifică mare ceea ce previne separarea ingredientelor în timpul procedeului.
Astfel de umpluturi având o zonă de suprafață specifică mare sunt de exemplu celuloză pulbere sau celuloză microcristalină. Celuloza microcristalină este preferabilă chiar și din punctul de vedere al faptului că, compoziția încărcată în capsule este menținută laolaltă printr-o presiune relativ scăzută de îngroșare din cauza legăturilor sale mecanice de prindere și în consecință previne dispersia substanțelor compoziției în timpul procedeului de încapsulare.
Pentru aceste motive menționate mai sus, cantitatea optimă de umplutură într-un produs încapsulat este de 10-75%, preferabil 45-75%, mai preferabil 55-65% bazat pe greutatea substanței din compoziție încărcată. Conform prezentei invenții este mai preferabilă utilizarea unor grade scăzute de umiditate a umpluturilor.
în afară de caracteristicile lor funcționale principale excipienții utilizați pentru prepararea de compoziții tabletate printr-un procedeu uscat ar trebui să aibă de asemenea proprietăți de presare și de curgere liberă acceptabile.
Atât în cazul compozițiilor tabletate cât și al celor încapsulate trebuie utilizat un dezintegrant care asigură dezintegrarea rapidă a tabletei sau capsulei din cauza efectelor sucurilor digestive, prin aceasta având loc, rapid și integral, dizolvarea și absorbția ingredientelor active. Ca dezintegrant se poate utiliza orice dezintegrant utilizat în general în industria farmaceutică. Pentru persoana de specialitate în domeniu este disponibilă o gama largă de dezintegranți adecvați în mod special pentru un procedeu de tabletare prin presiune directă.
Astfel, compoziția din prezenta invenție poate cuprinde ca dezintegrant oricare dintre dezintegranții utilizați în general în industria farmaceutică sau un amestec al acestora, preferabil crospovidonă, amidon glicolat de sodiu, croscarameloză, hidroxipropilceluloză puțin substituită sau un amestec al acestora, cel mai preferabil amidon glicolat de sodiu. Conform prezentei invenții cantitatea optimă de dezintegranți în compoziții este de 1-10%, preferabil 4-6% bazată pe greutatea tabletei sau pe substanța de umplere a capsulei.
RO 127490 Β1
Utilizarea de antiadezivi și ageriți de alunecare este necesară atât la compozițiile 1 tabletate cât și la cele încapsulate în care antiadezivii previn umectarea agenților de umplere care sunt susceptibili a fi higroscopici și aderența particulelor acestora una la cealalată din 3 cauza proprietăților lor intens higroscopice.
Astfel, ca antiadeziv, compoziția din prezenta invenție poate cuprinde orice tipuri de 5 antiaderenți utilizați în general în industria farmaceutică sau un amestec al acestora. Preferabil aceasta cuprinde siloizi sau dioxizi de siliciu coloidali sau amestecul acestora. Cel 7 mai preferabil cuprinde dioxid de siliciu coloidal. Cantitatea optimă de antiadezivi în compozițiile conform prezentei invenții este 0,3-2%, preferabil 0,5-1%. 9
Utilizarea așa numiților lubrifianți care reduc proprietățile de lipire și fricțiune este necesară în cazul preparării atât compozițiilor tabletate cât și încapsulate pentru facilitarea 11 extrudării tabletelor sau a substanței de umplere a capsulelor de pe matriță (instrument) și pentru a preveni lipirea componentelor la instrumetele de formare sau umplere. 13
Drept lubrifiant, compozițiile conform prezentei invenții pot cuprinde orice tipuri de lubrifianți utilizați în industria farmaceutică sau un amestec al acestora. Preferabil, 15 aceștia cuprind stearat de magneziu, stearil fumarat de sodiu, gliceril behenat sau un amestec al acestora. Cel mai preferabil ei cuprind stearat de magneziu. Conform prezentei 17 invenții cantitatea optimă de lubrifianți în compoziții este 0,5-3%, preferabil 1-2%.
Forma solidă de dozare conform prezentei invenții este preferabil o tabletă sau o 19 capsulă.
în mod neașteptat, într-un caz preferabil pentru formularea tabletelor nu sunt necesari 21 agenți de liere utilizați în industria farmaceutică. Dacă devine necesar din cauza unei schimbări a proprietăților tabletei, de exemplu a fost mărită duritatea acesteia, drept agent 23 de legare, se poate utiliza orice agent de legare de exemplu, polivinilpirolidonă, amidon etc.
în cazul în care forma solidă de dozare din prezenta invenție este o tabletă, conform 25 variantei preferabile din prezenta invenție, tabletele, ambalate într-un ambalaj care protejează de umiditate, cuprind 2-20%, preferabil 2-10%, cel mai preferabil 1-6% amlodipină 27 bază sau o sare farmaceutică a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 2-20%, preferabil 2-10%, cel mai preferabil 1-6% fumarat de bisoprolol, în plus 60-90%, preferabil 70-90%, mai 29 preferabil 80-90% umplutură, 1-10%, preferabil 4-6% dezintegrant, 0,5-3%, preferabil 1-2% lubrifiant, 0,3-2%, preferabil 0,5-1% agent antiaderență și dacă este necesar 1-10%, 31 preferabil 0,1-5% agent de legare, calculat pe baza greutății tabletelor.
în cazul în care forma solidă de dozare din prezenta invenție este o capsulă, conform 33 variantei preferabile din prezenta invenție capsulele, ambalate într-un ambalaj, care protejează de umiditate, cuprind 5-80%, preferabil 5-18%, cel mai preferabil 10-15% 35 amlodipină bază sau o sare farmaceutică a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 5-80%, preferabil 5-15%, cel mai preferabil 1-10% fumarat de bisoprolol, în plus 1-10%, preferabil 37 4-6% dezintegrant, 0,5-3%, preferabil 1-2% lubrifiant, 0,3-2%, preferabil 0,5-1% agent antiaderență și dacă este necesar 10-75%, preferabil 45-75%, mai preferabil 55-65% umplutură, 39 calculat pe baza greutății substanței încărcate în capsule. în formele de dozare ambalate conform prezentei invenții compoziția farmaceutică conținând ingrediente active, de exemplu 41 tablete sau capsule, sunt într-un ambalaj care izolează formele de dozare de mediul înconjurător, protejând astfel formele de dozare de efectele mediului înconjurător până când 43 sunt administrate.
Ca exemple sunt menționate diferite materiale de ambalare, cu următoarele 45 abrevieri:
- folie CFF - cu formă la rece; 47
- folie OPA/AL/PVC (folie poliamidă/aluminiu/policlorură de vinii orientată),
- folie PVC/PE/PVdC (folie policlorură de vinil/polietilenă/policlorură de viniliden); 49
RO 127490 Β1
- folie PVC/PCTFE (folie policlorură de vinil/policlortrifluoretilenă);
- folie PVdC (strat de policlorură de viniliden;
- folie PVC (policlorură de vinii).
Ambalajul care protejează de umiditate a formei solide de dozare din prezenta invenție este un vas închis ermetic sau un așa numit blister rece impermeabil la umiditate (CFF) sau blister termoformat. Conform unei variante a prezentei invenții unitatea de ambalaj impermeabil la umiditate poate fi un vas având o componentă de închidere (de exemplu o fiolă, o cutie de plastic, un vas de sticlă având un capac etanș din polietilenă sau polipropilenă, un borcan din polipropilenă cu dop rodat etc), în care sunt plasate una sau mai multe tablete sau capsule.
Vasele conținând tablete sau capsule pot conține în afară de capsule și tablete agenți auxiliari care sunt capabili să capteze umiditatea atmosferei interioare a vasului dacă este necesar, astfel de compuși pentru captarea umidității sunt de exemplu zeoliți sau silicagel. Agenții auxiliari pentru captarea umidității pot fi plasați direct printre capsule sau tablete, dar ei pot fi plasați într-un vas sau pliculeț separat, permeabil la aer și plasat printre formele de dozare. Astfel de vase sunt adecvate de asemenea pentru ambalarea formelor solide de dozare conform prezentei invenții, în care forma de dozare și compusul de captare a umidității sunt în două părți separate, și este asigurat schimbul de aer.
în atmosfera ambalajului pot fi aer, gaze inerte sau, dacă este potrivit, vid.
Conform unei variante a prezentei invenții ambalajul care protejează de umiditate este un așa numit blister rece. Blisterul rece este o formă de ambalare, în care blisterul este format la rece dintr-o folie de compozit și este acoperit cu o folie de închidere din aluminiu. O astfel de folie compozită poate fi OPA/AL/PVC (folie orientată poliamidă/aluminiu/policlorură de vinii). Conform unei variante a prezentei invenții formele de dozare conținând ingredientele active, de exemplu tablete sau capsule, sunt ambalate într-un așa numit blisterrece.
Conform unei alte variante a prezentei invenții ambalajul care protejează de umiditate este de exemplu un blister preparat dintr-o folie termoformabilă, compozită care protejează de umiditate, care este acoperit cu o folie de aluminiu.
Conform unei alte variante a prezentei invenții forma de dozare conținând ingrediente active, de exemplu tablete sau capsule, este ambalată într-un blister preparat dintr-un compozit termoformabil, care protejează de umiditate care este acoperit cu o folie de închidere din aluminiu. O astfel de folie compozită care protejează de umiditate poate fi de exemplu PVC/PE/PVdC, o așa numită „folie triplex sau folie PVC/PCTFE.
Conform celei mai preferate variante a prezentei invenții forma de dozare este o tabletă ambalată într-un blister format la rece din folie compozită OPA/AL/PVC și acoperit cu o folie de închidere din aluminiu (așa numitul blister rece/CFF/), sau într-un blister din folie compozită termoformabilă, protectoare de umiditate (de exemplu folie triplex PVC/PE/PVdC, sau folie PVC/PCTFE) acoperită cu o folie de închidere din aluminiu, sau într-un vas de sticlă sau polipropilenă având un capac de container etanș din polietilenă sau polipropilenă, tabletă care cuprinde 1-6% besilat de amlodipină, 1-6% fumarat de bisoprolol, 80-90% celuloză microcritalină, 4-6% amidon glicolat de sodiu, 1-2% stearat de magneziu, 0,5-1% silice coloidală bazat pe greutatea totală a tabletei.
Conform unei alte variante foarte preferabile a prezentei invenții este asigurată o capsulă ambalată într-un blister format la rece din folie de compozit OPA/AL/PVC și acoperit cu o folie de închidere din aluminiu (așa numitul blister rece/CFF/), sau într-un blister din folie de compozit termoformabil impermeabil la umiditate (de exemplu folie triplex PVC/PE/PVdC, sau folie de PVC/PCTFE) acoperită cu o folie de închidere din aluminiu, sau într-un vas de
RO 127490 Β1 sticlă sau polipropilenă având un capac etanș din polietilenă sau polipropilenă, capsule care 1 cuprind 10-15% besilat de amlodipină, 10-15% fumarat de bisoprolol, 55-65% celuloză microcristalină, 4-6% amidon glicolat de sodiu, 1-2% stearat de magneziu, 0,5-1% silice 3 coloidală bazat pe greutatea totală a substanței de umplere a capsulei.
Compoziția conform prezentei invenții conține mai puțin de 0,5%, preferabil o 5 cantitate între 0,01 % și 0,5% acid N-(2-{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoxi}-etil)-asparaginic. Conform unei variante a prezentei 7 invenții cantitatea de compus derivat de acid asparaginic este mai mică de 0,3%, mai preferabil o cantitate între 0,01-0,3%. Conform unei variante mai preferabile a prezentei 9 invenții cantitatea de derivat de acid asparaginic este mai mică de 0,2%, mai preferabil între 0,01-0,2%. O persoană de specialitate în domeniu poate prepara un produs conținând corn- 11 pusul cu formula (3) într-o cantitate nedetectabilă utilizând trăsăturile esențiale ale prezentei invenții. Prin urmare, domeniul de protecție a prezentei invenții cuprinde produsele, în care 13 sunt utilizate trăsăturile esențiale ale prezentei invenții și produsele conțin o cantitate nedetectabilă de compus cu formula (3). 15 în cursul preparării compozițiilor conform prezentei invenții amlodipina bază sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlo- 17 dipină, fumarat de bisoprolol, suplimentar umplutură organică sau anorganică, dezintegrant, lubrifiant și opțional agent de liere utilizați în industria farmaceutică sunt supuși omogenizării 19 într-un mod cunoscut, apoi este adăugat un adeziv și se omogenizează
a. omogenizatul obținut este presat în tablete într-un mod cunoscut, sau 21
b. se încarcă în capsule din gelatină dură într-un mod cunoscut, apoi tabletele sau capsulele obținute sunt ambalate într-un ambalaj rezistent la umiditate într-un mod cunoscut. 23
Dacă este necesar, omogenizarea se poate desfășura prin cernere pentru a realiza o dimensiune uniformă a particulelor componentelor. Pentru cernere se poate utiliza pre- 25 ferabil o sită de 250 pm. Omogenizarea poate fi realizată în orice echipament adecvat pentru omogenizare, preferabil într-un mixer cu tobă. Tabletele se pot presa utilizând orice tip de 27 echipament pentru prepararea tabletelor prin comprimare directă într-un mod cunoscut. Capsulele pot fi preparate într-un mod cunoscut utilizând orice echipament potrivit pentru 29 procedeul de încapsulare.
Tabletele sau capsulele sunt ambalate în blistere sau vase adecvate într-un mod 31 cunoscut.
Tabletele sunt preparate utilizând 2-20%, preferabil 2-10%, cel mai preferabil 1-6% 33 amlodipină bază sau o sare aceptată din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 2-20%, preferabil 2-10%, cel mai preferabil 1-6% fumarat de bisopro- 35 lol, suplimentar 60-90%, preferabil 70-90%, cel mai preferabil 80-90% umplutură, 1-10%, preferabil 4-6% dezintegrant, 0,5-3%, preferabil 1-2% lubrifiant, 0,3-2%, preferabil 0,5-1% 37 antiaderent, și dacă este necesar 1-10%, preferabil 0,1-5% agent de liere. Capsulele sunt preparate utilizând 5-80%, preferabil 5-18%, cel mai preferabil 10-15% amlodipină bază sau 39 o sare aceptată din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipina, 5-80% preferabil 5-15%, cel mai preferabil 10-15% fumarat de bisoprolol, suplimentar 1-10%, 41 preferabil 4-6% dezintegrant, 0,5-3%, preferabil 1-2% lubrifiant, 0,3-2%, preferabil 0,5-1% antiaderent, și dacă este necesar 10-90%, preferabil 45-75%, cel mai preferabil 55-65% 43 umplutură bazat pe greutatea substanței umplute a capsulei.
Ca umplutură se poate utiliza celuloză microcristalină, fosfat acid de calciu anhidru, 45 lactoză uscată prin pulverizare sau manitol, preferabil celuloză microcristalină, sau un amestec al acestora, mai preferabil drept umplutură se poate utiliza celuloză microcristalină având 47 o umiditate scăzută, crospovidonă, amidon glicolat de sodiu, croscarameloză, hidroxipropil
RO 127490 Β1 celuloză puțin substituită sau un amestec al acestora, preferabil ca dezintegrant se poate utiliza amidon glicolat de sodiu, stearat de magneziu, stearil fumarat de sodiu, gliceril behanat sau un amestec al acestora, preferabil ca lubrifiant se poate utiliza stearat de magneziu pentru prepararea tabletelor sau capsulelor conform prezentei invenții. Siloizii sau silicea coloidală sau un amestec al acestora, preferabil silice coloidală se utilizează ca agenți antiadezivi și dacă este necesar se utilizează polivinilpirolidonă sau amidon ca agent de liere.
Tabletele sau capsulele sunt ambalate preferabil într-un blister format la rece din folie de compozit OPA/AL/PVC cu grosimea de 130 pm acoperit cu o folie de închidere cu grosimea de 20 pm (așa numitul blister rec/CFF/) sau într-un blister preparat dintr-o folie compozită, terrmoformabilă, care protejează de umiditate, acoperită cu o folie de închidere cu grosimea de 20 pm din aluminiu sau în vase echipate cu un capac etanș de container din polietilenă sau polipropilenă. Cel mai preferabil compoziția este ambalată în așa numitul blister rece (CFF).
O altă variantă de ambalare protejat de umiditate este, așa cum s-a menționat mai sus, ca tabletele sau capsulele să se ambaleze împreună cu compuși de anhidrizare, care captează umiditatea. Aceste forme de ambalare și agenții auxiliari sunt descriși în particular mai sus.
Conform celui mai preferabil procedeu pentru prepararea unei forme farmaceutice solide de dozare ca tablete se omogenizează 1-6% besilat de amlodipină, 1-6% fumarat de bisoprolol, 80-90% celuloză microcristalină, 4-6% amidon glicolat de sodiu, 1-2% stearat de magneziu, apoi se adaugă 0,5-1% silice coloidală și se omogenizează, apoi omogenizatul este comprimat în tablete utilizând un procedeu direct de comprimare într-un mod cunoscut, tabletele obținute sunt ambalate într-un blister format la rece din folie compozită OPA/AL/PVC și se acoperă cu folie de închidere din aluminiu (așa numit blister rece/CFF/), sau într-un blister din folie compozită termoformabilă, impermeabilă, de exemplu folie triplex PVC/PE/PVdC, sau folie PVC/PCTFE, acoperită cu folie de închidere din aluminiu, sau se ambalează într-un vas din sticlă sau polipropilenă având un capac etanș din polietilenă sau polipropilenă, preferabil tabletele sunt ambalate într-un blister format la rece din folie compozită OPA/AL/PVC acoperit cu o folie de închidere din aluminiu (așa numit blister rece/CFF/).
Conform celui mai preferabil procedeu pentru prepararea unei forme farmaceutice solide de dozare drept capsule se omogenizează 10-15% besilat de amlodipină, 10-15% fumarat de bisoprolol, 55-65% celuloză microcristalină, 4-6% amidon glicolat de sodiu, 1-2% stearat de magneziu, bazat pe greutatea totală a substanței de umplere, apoi se adaugă 0,5-1% silice coloidală și se omogenizează, apoi omogenizatul este încapsulat în capsule din gelatină dură într-un mod cunoscut și se ambalează într-un blister format la rece din folie compozită OPA/AL/PVC și se acoperă cu folie de închidere din aluminiu (așa numit blister rece/CFF/), sau într-un blister din folie compozită termoformabilă, impermeabilă, de exemplu folie triplex PVC/PE/PVdC, sau folie PVC/PCTFE, acoperită cu folie de închidere din aluminiu, sau se ambalează într-un vas din sticlă sau polipropilenă având un capac etanș din polietilenă sau polipropilenă, preferabil tabletele sunt ambalate într-un blister format la rece din folie compozită OPA/AL/PVC acoperit cu o folie de închidere din aluminiu (așa numit blister rece/CFF/)
Avantajul prezentei invenții este că utilizează cel mai simplu și ieftin posibil procedeu de tabletare directă, chiar și în cazul compoziției conform prezentei invenții conținând ingrediente active incompatibile. Conținutul de compus (3) nu depășește 0,5% timp de cel puțin 2 ani în compoziția conform prezentei invenții.
RO 127490 Β1 în cazul utilizării compoziției de combinație acceptarea de către pacient este mai 1 bună, prin urmare aceste compoziții sunt mai avantajoase decât compozițiile utilizate ca monoterapie.3
Prezenta invenție este demonstrată în exemplele de mai jos fără limitarea domeniului de protecție a invenției strict la exemple.5
Exemplul 1
Compoziție pentru 1000 tablete:7
Besilat de amlodipină.......................................... 13,9g
Fumarat de bisoprolol.......................................... 10,0 g9
Celuloză microcristalnă........................................ 265,1g
Amidon glicolat de sodiu........................................ 10,0 g11
Stearat de magneziu............................................4,0g
Silice coloidală ................................................2,0 g13
Procedeu:
Ambele ingrediente active sunt cernute utilizând o sită de 250 pm mesh, apoi se 15 omogenizează cu celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu și silice coloidală într-un mixer cu tobă timp de 10 min. Apoi la amestec se adaugă stearatul de magneziu și ames- 17 tecul obținut este omogenizat timp de încă 2 min.
Omogenizatul este presat în tablete având greutate de 305 mg cu mașină de presare 19 a tabletelor.
Tabletele sunt ambalate într-un blister format la rece din folie compozită de 21 OPA/AL/PVC cu grosime de 130 pm și acoperită cu o folie de închidere din aluminiu cu grosime de 20 pm. Rezultatele de examinare a contaminantului tabletelor preparate conform 23 exemplului 1 la data fabricării și după 3 luni de depozitare la 40°C/75% umiditate relativă sunt după cum urmează: 25
| Contaminant | La data producerii | După 3 luni (40°C/75% umiditate relativă) | După 6 luni (40°C/75% umiditate relativă) |
| acid N-(2-{[4-(2-clorfenil)-3- (etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoxi}-etil)asparaginic | < 0,02% | 0,15% | 0,26% |
Alte date de calitate ale produsului din exemplului 1 sunt după cum urmează: 35
| La data producerii | După 3 luni (40°C/75% umiditate relativă) | |
| Timp de dezintegrare | 1 | 1' |
| Dizolvarea ingredientului activ (15 min) | ||
| Besilat de amlodipină: | 103,1% | 97,9% |
| Fumarat de bisoprolol: | 102,6% | 97,9% |
| Duritate la rupere: | 104N | 113N |
| Pierdere la frecare: | 0% | 0% |
| Umiditate (Karl-Fisher) | 3,3% | 3,5% |
RO 127490 Β1
Exemplul 2
Compoziție pentru 1000 capsule:
Besilat de amlodipină........................................... 695g
Fumarat de bisoprolol .......................................... 5,0g
Celuloză microcristalină....................................... 30,05g
Amidon glicolat de sodiu ........................................ 2,0g
Stearat de magneziu ........................................... 2,0g
Silice coloidală1,0g
Procedeu:
Ambele ingrediente active sunt cernute utilizând o sită de 250 pm mesh, apoi sunt omogenizate cu celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu și silice coloidală într-un mixer cu tobă timp de 10 min. Apoi, la amestecul pulbere se adaugă stearatul de magneziu și amestecul obținut este omogenizat timp de încă 2 min.
Omogenizatul este încărcat în capsule având 47 mg substanță de umplere utilizând o mașină de presare a tabletelor.
Capsulele sunt ambalate într-un blister format la rece din folie compozită de OPA/AL/PVC cu grosime de 130 pm și acoperită cu o folie de închidere din aluminiu cu grosime de 20 pm. Rezultatele de examinare a contaminantului capsulelor preparate conform exemplului 2 la data fabricării și după 3 luni de depozitare la 40°C/75% umiditate relativă sunt după cum urmează:
| Contaminant | La data producerii | După 3 luni (40°C/75% umiditate relativă) | După 6 luni (40°C/75% umiditate relativă) |
| acid N-(2-{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5(metoxicarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2piridinil]-metoxi}-etil)-asparaginic | < 0,2% | 0,11% | 0,23% |
Exemplu de referință:
Compoziție pentru 1000 tablete: Besilat de amlodipină.......................................... 13,9g
Fumarat de bisoprolol ......................................... 10,0g
Fosfat acid de potasiu x 2H2O (Emcompress) .............................................. 189,0g
Amidon de porumb (STA RX-1500)............................... 40,1g
Povidonă K-25............................................... 14,0g
Crospovidonă................................................ 10,0g
Stearat de magneziu ........................................... 2,0g
Silice coloidală................................................ 1,0g
Procedeu:
Ambele ingrediente active sunt cernute utilizând o sită de 250 pm mesh, apoi sunt omogenizate cu Emcompres, amidon de porumb, crospovidonă și silice coloidală într-un mixer cu tobă timp de 10 min. Apoi, la amestecul pulbere se adaugă stearatul de magneziu și amestecul obținut este omogenizat timp de încă 2 min.
Omogenizatul este presat în tablete având greutate de 280 mg cu o mașină de presare a tabletelor.
RO 127490 Β1
Tabletele sunt ambalate într-un blister termoformat din folie PVC cu o grosime de 1 250 μm și un strat de acoperire de 60 g/m2 din PVdC și blisterul este acoperit cu o folie de închidere din aluminiu cu grosime de 20 pm. Rezultatele de examinare a contaminantului a 3 tabletelor preparate și ambalate conform exemplului de referință la data fabricării și după 3 luni de depozitare la 40°C/75% umiditate relativă sunt după cum urmează: 5
| Contaminant | La data | După 3 luni | 7 |
| producerii | (40°C/75% | ||
| umiditate relativă) | 9 | ||
| acid N-(2-{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5- | < 0,2% | 0,47% | 11 |
| (metoxicarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoxi}- | |||
| etil)-asparaginic | 13 |
Contaminările tabletelor conform exemplului de referință sunt considerabil mai mari 15 după 3 luni de depozitare, rezultând parțial din proprietățile chimice ale excipientilor utilizați (umiditate și incompatibilitate chimică), parțial din insuficientele proprietăți de protejare de 17 umiditate ale sistemului de ambalare.
Claims (14)
1. Compoziție farmaceutică solidă stabilă pe bază de amlodipină și bisoprolol, care conține un amestec pulverulent omogen de amlodipină sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia și fumarat de bisoprolol și excipienți acceptabili farmaceutic, ambalată într-un ambalaj rezistent la umiditate și care cuprinde în plus mai puțin de 0,5% din compusul cu formula: raportat la greutatea ingredientelor active.
2. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compoziția conține besilat de amlodipină sau săruri de amlodipină acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
3. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compoziția conține mai puțin de 0,3% compus cu formula (3).
4. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compoziția conține mai puțin de 0,2% compus cu formula (3).
5. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compoziția este ambalată într-un blister format la rece din folie compozită de OPA/AL/PVC, acoperit cu o folie de închidere din aluminiu.
6% besilat de amlodipină, 1-6% fumarat de bisoprolol, 80-90% celuloză microcristalina, 4-6% amidon glicolat de sodiu, 1-2% stearat de magneziu, 0,5-1% silice coloidală raportat la 3 greutatea tabletei.
6. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compoziția este ambalată într-un blister din folie compozită termoformată, care protejează de umiditate, acoperit cu o folie de închidere din aluminiu.
7. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compoziția este ambalată într-un recipient din sticlă sau polipropilenă echipat cu un capac etanș din polietilenă sau polipropilenă.
8. Compoziție farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1-7, care se prezintă sub formă de tabletă sau capsulă.
9. Compoziție farmaceutică conform revendicării 8, sub formă de tabletă ambalată într-un ambalaj care protejează de umiditate, caracterizată prin aceea că, cuprinde 2-20%, preferabil 2-10%, mai preferabil, 1-6% amlodipină bază sau o sare de adiție de acid acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 2-20%, preferabil 2-10%, mai preferabil 1-6% fumarat de bisoprolol, cuprinzând în plus 60-90%, preferabil 70-90%, mai preferabil 80-90% umplutură, 1-10%, preferabil 4-6% dezintegrant, 0,5-3%, preferabil 1-2% lubrifiant, 0,3-2%, preferabil 0,5-1% antiadeziv, opțional, 1-10 %, preferabil 0,1- 5% agent de liere, raportat la greutatea tabletei.
10. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, sub formă de tabletă ambalată într-un blister format la rece din folie compozită de OPA/AL/PVC acoperit cu o folie de închidere din aluminiu, sau într-un blister din folie compozită termoformată, care protejează de umiditate, și acoperit cu o folie de închidere din aluminiu sau într-un recipient din sticlă
RO 127490 Β1 sau polipropilenă echipat cu un capac etanș din polietilenă sau polipropilenă, cuprinzând 1- 1
11. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, sub formă de capsulă ambalată 5 într-un blister format la rece din folie compozită de OPA/AL/PVC acoperit cu o folie de închidere din aluminiu sau într-un blister din folie compozită termoformată, care protejează 7 de umiditate sau într-un recipient din sticlă sau polipropilenă echipat cu un capac etanș din polietilenă sau polipropilenă, cuprinzând 10-15% besilat de amlodipină, 10-15% fumarat de 9 bisoprolol, suplimentar 55-65% celuloză microcristalină, 4-6% amidon glicolat de sodiu, 1-2% stearat de magneziu, 0,5-1% silice coloidală raportat la greutatea amestecului de umplere 11 a capsulei.
12. Procedeu pentru prepararea unei compoziții solide stabile, conținând amiodipină 13 și bisoprolol definită în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, se prepară un amestec pulverulent omogen de amlodipină bază sau o sare acceptabilă din punct de vedere 15 farmaceutic a acesteia și bisoprolol bază sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, un dezintegrant, un lubrifiant și opțional, alți excipienți utilizați în 17 industria farmaceutică, apoi se adaugă un antiadeziv, omogenizarea se continuă, după care omogenizatul fie 19
a) este presat în tablete utilizând un procedeu de comprimare directă, fie
b) se încarcă în capsule din gelatină dură într-un mod cunoscut, apoi tabletele sau 21 capsulele obținute se ambalează în ambalaje care protejează de umiditate într-un mod cunoscut. 23
13. Procedeu pentru prepararea unei compoziții solide stabile sub formă de tablete conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că, se utilizează 2-20%, preferabil 2-10%,25 mai preferabil 1-6% amlodipină bază sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 2-20%, preferabil 2-10%, mai preferabil 1-6%27 fumarat de bisoprolol, suplimentar 60-90%, preferabil 70-90%, mai preferabil 80-90% umplutură, 1-10%, preferabil 4-6% dezintegrant, 0,5-3%, preferabil 1-2% lubrifiant, 0,3-2%,29 preferabil 0,5-1% antiadeziv, opțional 1-10%, preferabil 0,5-1% agent de liere raportat la greutatea tabletei.31
14. Procedeu pentru prepararea unei compoziții solide stabile sub formă de capsule conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că se utilizează 5-80%, preferabil 5-18%,33 mai preferabil 10-15% amlodipină bază sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 5-80%, preferabil 5-15%, mai preferabil 10-15%35 fumarat de bisoprolol, suplimentar 1-10%, preferabil 4-6% dezintegrant, 0,5-3%, preferabil 1-2% lubrifiant, 0,3-2%, preferabil 0,5-1% antiadeziv și opțional, 10-75%, preferabil 45-75%,37 mai preferabil 55-65% umplutură, raportat la greutatea amestecului de umplere a capsulei.
Editare și tehnoredactare computerizată - OSIM Tipărit la Oficiul de Stat pentru Invenții și Mărci sub comanda nr. 9/2022
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP0800591 | 2008-09-30 | ||
| HU0800591A HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2008-09-30 | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| PCT/HU2009/000085 WO2010038091A2 (en) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Stable combination pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO127490A2 RO127490A2 (ro) | 2012-06-29 |
| RO127490B1 true RO127490B1 (ro) | 2022-01-28 |
Family
ID=89988527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO201100274A RO127490B1 (ro) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Compoziţii care cuprind amlodipină şi bisoprolol |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2359815B1 (ro) |
| KR (1) | KR101772619B1 (ro) |
| CN (1) | CN102164585B (ro) |
| AT (2) | AT510866A3 (ro) |
| BG (1) | BG66274B1 (ro) |
| CH (1) | CH702345B1 (ro) |
| CY (1) | CY1122084T1 (ro) |
| CZ (2) | CZ308237B6 (ro) |
| DE (1) | DE202009019152U1 (ro) |
| DK (1) | DK2344141T3 (ro) |
| EA (2) | EA026238B9 (ro) |
| EE (1) | EE05723B1 (ro) |
| ES (2) | ES2739900T3 (ro) |
| GE (1) | GEP20135859B (ro) |
| HK (1) | HK1155976A1 (ro) |
| HR (3) | HRP20110162B1 (ro) |
| HU (3) | HU230877B1 (ro) |
| LT (3) | LT2359815T (ro) |
| ME (1) | ME03774B (ro) |
| MX (1) | MX2011003407A (ro) |
| MY (1) | MY175270A (ro) |
| PL (3) | PL2359815T3 (ro) |
| PT (3) | PT2010038091Y (ro) |
| RO (1) | RO127490B1 (ro) |
| RS (3) | RS60784B1 (ro) |
| RU (2) | RU2687282C2 (ro) |
| SG (1) | SG194392A1 (ro) |
| SI (2) | SI2344141T1 (ro) |
| SK (2) | SK7997Y1 (ro) |
| UA (1) | UA101407C2 (ro) |
| WO (1) | WO2010038091A2 (ro) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| CN101766611B (zh) * | 2010-02-09 | 2011-10-12 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 一种左旋氨氯地平或其可药用盐和β受体阻滞剂的药物组合物及其应用 |
| WO2013121233A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működö Részvénytársaság | Pharmaceutical formulation having improved stability |
| NZ753904A (en) * | 2013-06-13 | 2020-07-31 | Akebia Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating anemia |
| HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2015-03-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| FR3027803B1 (fr) * | 2014-11-05 | 2018-02-09 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
| WO2024052498A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Kinast Lasse | An immediate-release oral pharmaceutical form of amlodipine with increased api content |
| CN116687926B (zh) * | 2023-07-27 | 2023-12-12 | 石家庄四药有限公司 | 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221810B1 (hu) * | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| AT5874U1 (de) * | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| EP1309556B1 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-24 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
| AU2001100431A4 (en) * | 2001-10-03 | 2001-11-01 | Pfizer Limited | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate |
| WO2003032954A1 (en) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
| WO2004075825A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation |
| WO2005051350A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-06-09 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Water dispersible tablet |
| WO2005099699A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Sepracor Inc. | Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension |
| IN224215B (ro) * | 2004-08-05 | 2009-02-06 | ||
| WO2006059217A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation |
| CZ2005141A3 (cs) * | 2005-03-07 | 2006-04-12 | Lunaria, Spol. S. R. O. | Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou |
| GB2444904B (en) * | 2006-12-05 | 2008-11-05 | Michael Hilary Burke | A Process For The Preparation of an Orally Administrable Unit Dose Tablet |
| HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
-
2008
- 2008-09-30 HU HU0800591A patent/HU230877B1/hu unknown
-
2009
- 2009-09-30 WO PCT/HU2009/000085 patent/WO2010038091A2/en active Application Filing
- 2009-09-30 CN CN200980138060.7A patent/CN102164585B/zh active Active
- 2009-09-30 LT LTEP11003486.5T patent/LT2359815T/lt unknown
- 2009-09-30 SI SI200931990T patent/SI2344141T1/sl unknown
- 2009-09-30 PL PL11003486T patent/PL2359815T3/pl unknown
- 2009-09-30 RS RS20200397A patent/RS60784B1/sr unknown
- 2009-09-30 SI SI200932053T patent/SI2359815T1/sl unknown
- 2009-09-30 CH CH00567/11A patent/CH702345B1/de unknown
- 2009-09-30 ES ES09748467T patent/ES2739900T3/es active Active
- 2009-09-30 ME MEP-2020-76A patent/ME03774B/me unknown
- 2009-09-30 HU HUE09748467A patent/HUE045326T2/hu unknown
- 2009-09-30 MX MX2011003407A patent/MX2011003407A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-30 EP EP11003486.5A patent/EP2359815B1/en active Active
- 2009-09-30 LT LTEP09748467.9T patent/LT2344141T/lt unknown
- 2009-09-30 GE GEAP200912210A patent/GEP20135859B/en unknown
- 2009-09-30 SK SK7-2017U patent/SK7997Y1/sk unknown
- 2009-09-30 EA EA201100430A patent/EA026238B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 PT PT2009000085A patent/PT2010038091Y/pt active IP Right Grant
- 2009-09-30 RU RU2014139476A patent/RU2687282C2/ru active
- 2009-09-30 EA EA201691869A patent/EA038392B1/ru unknown
- 2009-09-30 AT ATA9359/2009A patent/AT510866A3/de active IP Right Grant
- 2009-09-30 HU HUE11003486A patent/HUE049948T2/hu unknown
- 2009-09-30 KR KR1020117009405A patent/KR101772619B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-30 PL PL09748467T patent/PL2344141T3/pl unknown
- 2009-09-30 RO RO201100274A patent/RO127490B1/ro unknown
- 2009-09-30 DE DE202009019152.4U patent/DE202009019152U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2009-09-30 RS RS20110136A patent/RS60686B1/sr unknown
- 2009-09-30 SK SK5023-2011A patent/SK288593B6/sk unknown
- 2009-09-30 ES ES201190015A patent/ES2385988B2/es active Active
- 2009-09-30 CZ CZ2011-252A patent/CZ308237B6/cs unknown
- 2009-09-30 PT PT110034865T patent/PT2359815T/pt unknown
- 2009-09-30 AT ATGM8014/2015U patent/AT14769U1/de not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 UA UAA201105446A patent/UA101407C2/ru unknown
- 2009-09-30 PL PL394605A patent/PL394605A1/pl unknown
- 2009-09-30 DK DK09748467.9T patent/DK2344141T3/da active
- 2009-09-30 SG SG2013073382A patent/SG194392A1/en unknown
- 2009-09-30 EE EEP201100029A patent/EE05723B1/et unknown
- 2009-09-30 PT PT09748467T patent/PT2344141T/pt unknown
- 2009-09-30 MY MYPI2011001388A patent/MY175270A/en unknown
- 2009-09-30 RS RSP20190990 patent/RS59201B1/sr unknown
- 2009-09-30 CZ CZ2017-33281U patent/CZ30825U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 RU RU2011112047/15A patent/RU2549437C2/ru active
- 2009-09-30 EP EP09748467.9A patent/EP2344141B1/en not_active Revoked
-
2011
- 2011-02-24 LT LT2011012A patent/LT5815B/lt unknown
- 2011-03-04 HR HRP20110162AA patent/HRP20110162B1/hr active IP Right Grant
- 2011-04-29 BG BG10110927A patent/BG66274B1/bg unknown
- 2011-10-03 HK HK11110411.7A patent/HK1155976A1/zh unknown
-
2019
- 2019-07-30 CY CY20191100810T patent/CY1122084T1/el unknown
- 2019-07-31 HR HRP20191373 patent/HRP20191373T1/hr unknown
-
2020
- 2020-04-08 HR HRP20200614TT patent/HRP20200614T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO127490B1 (ro) | Compoziţii care cuprind amlodipină şi bisoprolol | |
| MX2011003510A (es) | Metodo para fabricar un laminado adhesivo de multiples capas. | |
| JP2018076372A (ja) | アナグリプチン含有固形製剤 | |
| AU2012219925B2 (en) | Packaging of solid pharmaceutical preparations containing the active substance glyceryl trinitrate | |
| BR102021021126A2 (pt) | Composição farmacêutica de combinação estável compreendendo uma mistura homogeneizada de amlodipina e bisoprolol e processos de preparação | |
| TW201238589A (en) | Stable combination pharmaceutical composition | |
| JP5544133B2 (ja) | アセトアミノフェン含有製剤の製造方法及びアセトアミノフェン含有製剤パッケージ |