MX2011003407A - Composiciones que comprenden amlodipina y bisoprolol. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica, sólida, estable, que contiene amlodipina o sales farmacéuticas aceptables de la misma y bisoprolol o sales farmacéuticas aceptables del mismo, así como también excipientes farmacéuticamente aceptados, empaquetados en un empaque de aislamiento y que comprenden además menos de 0.5% del compuesto de la fórmula (3) en base al peso de los ingredientes activos.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN A LODIP1NA Y BISOPROLOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, sólida, estable, que comprende amlodipina de la fórmula y bisoprolol como ingredientes activos.

Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición empaquetada en un empaque de aislamiento, que comprende base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol de la fórmula además un material de relleno, un agente desintegrante, un lubricante y un agente anti-adhesión usado en la industria farmacéutica, además, en la cual, la cantidad del compuesto de /V-(2-{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6-metil-1 ,4-dih¡dro-2-piridinil]-metoxi}-etil)-ácido asparagínico de la fórmula no excede 0.5% durante la preparación y almacenamiento de la composición.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El valor de presión sanguínea, requerido para reducir el riesgo de morbidez cardiovascular y mortandad, puede lograrse mediante una medicina que consiste en un solo compuesto o la combinación óptima de dos compuestos de acuerdo con la práctica de terapia "en base a evidencia".

Una terapia de combinación es más eficaz, generalmente se necesitan cantidades inferiores de cada compuesto en comparación con el caso de una mono-terapia, por consiguiente, se disminuyen los efectos secundarios y se incrementa el cumplimiento de los pacientes.

Debido a estas ventajas, el papel de la terapia de combinación de farmacéuticos crece en el tratamiento de hipertensión y complicaciones del mismo. Se utilizan típicamente combinaciones de beta bloqueador, diurético, inhibidores ACE, ARB-s, respectivamente bloqueadores del canal de calcio.

Recientemente, para un mejor "cumplimiento del paciente" y la reducción de costos de la terapia, estas combinaciones se comercializan más y con mayor frecuencia las así llamadas formas de "combinación fija" que comprenden ambos ingredientes activos en una sola forma de dosis.

El uso de combinaciones fijas se recomienda inequívocamente por parámetros internacionales.

Varias combinaciones fijas que comprenden bloqueadores del canal de calcio ("antagonistas de calcio") y beta bloqueadores, utilizadas preferentemente para el tratamiento de la hipertensión y angina de pecho, se encuentran recientemente en el mercado, tal como tabletas que contienen felodipina y metoprolol o nifedipina y atenolol.

La combinación fija de amlodipina y bisoprolol no se ha comercializado aún, pero varios artículos y solicitudes de patente se refieren a la combinación de los mismos. La solicitud de patente internacional No. WO2005/099699 describe las combinaciones de S-amlod¡pina y beta bloqueadores que incluyen la combinación con bisoprolol.

La solicitud menciona varias soluciones farmacéuticas para la co-formulación de estos ingredientes, pero no se refiere al problema principal de la aplicabilidad práctica, es decir, la incompatibilidad química de ambos ingredientes activos.

En las así llamadas "mono-composiciones" que contienen solo un ingrediente activo, la amlodipina se encuentra en la forma de sal de besilato y el bisoprolol se utiliza como sal de fumarato.

La formulación de besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol en una sola forma de dosis parece ser práctica, debido a que tanto el fumarato de bisoprolol como el besilato de amlodipina son adecuados para la preparación de formas de dosis farmacéuticas, estables.

De acuerdo con la solicitud de patente Hindú No. 845/MUM/2004, el besilato de amlodipina y el fumarato de bisoprolol interactúan. Debido a nuestros experimentos, el producto es el compuesto de ácido A/-(2-{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6-metil-1 ,4-dih¡dro-2-piridinil]-metoxi}-etil)-asparagínico de la fórmula (3). Este compuesto se forma mediante la reacción química de base de amlodipina y ácido fumárico. La formación de este producto es inesperada debido a que la solicitud de patente de EU No. 6518288 establece que la sal de amlodipina formada con ácido fumárico es estable y no se transforma en el compuesto de la fórmula (3).

Los requerimientos actuales de las autoridades farmacéuticas internacionales aceptan solo límites muy bajos - algunas décimas de un porciento en peso - de los productos de degradación de las composiciones farmacéuticas.

Las propiedades de absorción y efectos farmacocinéticos de las sales arriba mencionadas, son muy conocidos. Los pacientes se acostumbran al uso de composiciones que contienen estas sales y se han habituado a los efectos de las mismas.

Existe una necesidad de una forma de dosis sólida, estable, que comprenda amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol. La composición debe ser una tableta o una cápsula en la cual la cantidad del contaminante que surge de la incompatibilidad de ambos ingredientes activos se mantenga a un nivel bajo, también durante el almacenamiento.

De acuerdo con la solicitud de patente Hindú No. 845/MUM/2004, una composición de combinación de besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol, puede prepararse solo si los ingredientes activos se separan en diferentes gránulos. Los gránulos se mezclan con excipientes adicionales y se rellenan cápsulas o sachets con ellos, o se comprimen en las así llamadas tabletas de bicapa. La esencia de la solución de las invenciones hindús la separación de ambos ingredientes entre sí. Con esto, se evita esencialmente el contacto físico entre los ingredientes activos, lo cual podría ayudar a la formación del producto de reacción de la fórmula (3) durante la mezcla de granulos y especialmente durante el proceso de compresión de tableta con el contacto intensivo de grandes superficies.

El proceso de acuerdo con la solicitud de patente Hindú tiene varias desventajas. La granulación individual y la homogenización de los ingredientes activos incrementan el número de etapas tecnológicas requeridas. La preparación de las tabletas de bicapa requiere de aparatos especiales y difíciles.

Existe una necesidad de una forma de dosis sólida, estable, que comprenda amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol. La composición debe ser una tableta o una cápsula en la cual la cantidad del contaminante que surge de la incompatibilidad de ambos ingredientes activos se mantiene a un nivel bajo incluso durante el almacenamiento y no requiere de tratamiento separado de los ingredientes activos, ya sea durante el proceso de producción o en la composición.

LA INVENCIÓN Hemos encontrado sorprendentemente que, en el caso de una selección adecuada del empaque y las circunstancias, puede prepararse una composición farmacéutica estable que, si se empaca satisfactoriamente, cumple los requisitos de las severas normas de seguridad concernientes a los farmacéuticos y la cantidad de ácido A/-(2-{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5- (metox¡carbonil)-6-metil-1 ,4-dihidro-2-pir¡dinil]-metoxi}-et¡l)-asparagín¡co de la fórmula (3) no excede 0.5% en la composición, ya sea durante la preparación o durante el almacenamiento, hasta la fecha de expiración de la composición farmacéutica, al menos dos años.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, sólida, estable, qüe comprende amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptada de la misma, preferentemente besilato de amlodipina, fumarato de bisoprolol, además un material de relleno, orgánico o inorgánico, farmacéuticamente aceptable, agente desintegrante, lubricante, agentes antiadhesivos y empaquetados en un empaque de aislamiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Durante nuestros experimentos, encontramos que ambos ingredientes activos interactúan incluso en una mezcla de polvo simple y el producto de reacción se forma en una cantidad considerable. La incompatibilidad es más explícita si ambos ingredientes se colocan en una forma de dosis de baja porosidad, por ejemplo, en una tableta en la cual sus cristales se contactan entre sí en una manera diferente a bajo presión elevada en un área grande.

La interacción depende fuertemente de la temperatura: el contenido de amlodipina y bisoprolol en una mezcla de besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol varía después de un mes de almacenamiento a diferentes temperaturas, como se presenta a continuación: Tabla 1 25°C/ 40°C/ 70°C/ 1 mes 1 mes 1 mes Amlodipina ©100% 59% 25% Bisoprolol ©100% 85% 71% Para la persona experta en el campo de la tecnología farmacéutica, es obvio que en caso de formar una composición que contiene dos ingredientes incompatibles, estos ingredientes tienen que separarse con un proceso adecuado. Para este propósito, puede ser suficiente el revestimiento de un ingrediente activo con un excipiente de polímero. El estrato de polímero del revestimiento puede formar un estrato de aislamiento adecuado entre las superficies de cristal de ambos ingredientes activos.

Los experimentos de nuestra formulación han fallado. Los ingredientes activos son sensibles al calor. Por un lado, la sensibilidad al calor de los ingredientes activos provoca problemas no solo para los procesos de revestimiento acuoso, sino para los procesos de revestimiento que utilizan solventes orgánicos también, debido a que la eliminación del solvente abarca tensión térmica. Por otro lado, durante el proceso de secado, permanecen trazas de humedad en la composición, lo cual ayuda a la interacción de los ingredientes activos.

Encontramos sorprendentemente que al prevenir la incompatibilidad entre ambos ingredientes activos y las auto-degradaciones térmicas de los ingredientes activos, no son suficientes para evitar procesos que utilizan agua o solventes orgánicos acompañados por tensión térmica.

Previniendo efectos adversos de la tensión térmica, se prepararon tabletas de combinación mediante un proceso de compresión directa. Si las tabletas se almacenaran en un recipiente de vidrio, cerrado por una tapa de polietileno a 30°C, en 65% de humedad relativa, durante tres meses, los productos de degradación permanecerían bajo el límite de detección.

En caso de que las mismas tabletas se almacenaran en una hoja de envoltura transparente termoformable de tipo PVC/PVdC (tipo polivinilcloruro/polivinilidencloruro), cerrada con una hoja de aluminio a 30°C en 65% de humedad relativa, durante tres meses, encontramos sorprendentemente que la humedad mínima que se filtra a través de la hoja de envoltura transparente de tipo PVC/PVdC - que se conoce más como de aislamiento que de PVC - era suficiente para la formación de una cantidad de contaminación inaceptablemente elevada.

Se deduce que no es suficiente proteger al producto de la humedad durante el proceso de producción, sino durante el almacenamiento el ambiente debe mantenerse tan seco como sea posible.

Estos experimentos indican que para iniciar la interacción entre los ingredientes en una fase sólida, es suficiente la presencia de una cantidad extremadamente pequeña de agua absorbida en las superficies de los cristales. En la composición de acuerdo con la presente invención, las reacciones que provocan la formación del contaminante no toman lugar del todo o solo lo hacen en un rango muy limitado.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, empaquetada, sólida, estable, de amlodipina y bisoprolol como ingredientes farmacéuticos activos, que comprende menos de 0.5%, preferentemente menos de 0.3%, más preferentemente menos de 0.2% del compuesto de la fórmula (3), se empaqueta en un empaque de aislamiento y también comprende base de amlodipina o una sal farmacéutica aceptable de la misma, preferentemente besilato de amlodipina, fumarato de bisoprolol, además un material de relleno farmacéuticamente aceptable, agente desintegrante, lubricante, agentes anti-adhesivos, agentes opcionalmente aglutinantes.

De acuerdo con nuestro reconocimiento, la amlodipina reacciona con ácido fumárico. Durante la reacción resultante en la formación del contaminante, el otro componente formador de sal (por ejemplo, anión del ácido benzolsulfónico) no desempeña papel alguno. Por consiguiente, de acuerdo con la presente invención, la amlodipina puede usarse en una base o en una forma de sal (por ejemplo, besilato de amlodipina).

La composición de acuerdo con la presente invención es de importancia fundamental desde el punto de vista de la estabilidad de la composición farmacéutica.

Para la formulación de las tabletas mediante proceso seco, tienen que utilizarse tales excipientes que tienen propiedades comprimibles y de libre flujo, adecuadas, aparte de su función principal.

De acuerdo con la presente invención, todos los compuestos de la composición excepto los ingredientes activos son excipientes.

Los términos con relación a un excipiente tal como material de relleno, agente desintegrante, lubricante, anti-adhesivo y agentes aglutinantes se refieren a las categorías de los excipientes. Por consiguiente, también se refieren a las mezclas de los excipientes adecuadas y compuestos de los mismos, además del uso común de excipientes de la misma categoría en la misma composición. Tal es el caso si, por ejemplo, como material de relleno se utilizan en la composición dos materiales de relleno diferentes, aplicables en la industria farmacéutica, tal como lactosa y celulosa microcristalina como compuesto.

Los términos con relación a los excipientes anteriores también se refieren a casos, en los cuales una composición comprende varios excipientes de diferentes categorías: Estos casos son, por ejemplo, si se utiliza un material de relleno aparte del agente desintegrante, por ejemplo, lactosa como un compuesto con povidon y copovidon o si se utiliza un agente de deslizamiento o agente antiadhesivo de manera común con el material de relleno, por ejemplo, como un compuesto de celulosa microcristalina con dióxido de silicio coloidal.

De acuerdo con la presente invención, el uso de tales compuestos es equivalente con el uso común de diferentes componentes, por consiguiente, estas soluciones técnicas también forman parte de la presente invención.

Como agentes de relleno, la composición de acuerdo con la presente invención puede contener materiales de relleno usados en la industria farmacéutica o mezclas de los mismos, preferentemente celulosa microcristalina, fosfato de hidrógeno de calcio anhidro, lactosa seca por aspersión o manitol o una mezcla de los mismos, más preferentemente grados bajos de humedad de celulosa microcristalina.

En el curso de nuestros experimentos de formación de tabletas, encontramos que el índice más bajo de degradación se ha detectado en caso de uso de celulosa microcristalina (se utilizaron preferentemente bajos grados de humedad de celulosa microcristalina; ver Tabla 2).

Tabla 2 Efectos de los materiales de relleno para la degradación y el índice de interacción después de un mes de almacenamiento a 50°C (mezclas de besilato de amlodipina/fumarato de bisoprolol/agente de relleno en una proporción de 0.1 :0.1 :5) son los siguientes: Las proporciones de los agentes de relleno adecuadas para un proceso de compresión directa en las tabletas de acuerdo con la presente invención, son de 60%-90%, preferentemente 70%-90%, más preferentemente 80-90%.

El uso de un material de relleno en caso de productos de cápsula no es necesario. Con objeto de asegurar que los ingredientes activos se difundan de manera uniforme en un lote de producción y de este modo siempre se llene con la cantidad requerida de ambos ingredientes activos en cada cápsula, bajo el proceso completo de encapsulación, es preferible usar una cantidad adecuada de un material de relleno que tiene un área superficial altamente específica que evita la segregación de ingredientes durante el proceso.

Tales materiales de relleno que tienen un área superficial altamente específica son, por ejemplo, celulosa en polvo o celulosa microcristalina. La. celulosa microcristalina es preferible incluso desde el punto de vista de que la composición de relleno en la cápsula se mantiene junta mediante una presión engrosante relativamente baja debido a sus enlaces de interbloqueo mecánico y, de acuerdo con lo anterior, evita la dispersión de las substancias de la composición durante el proceso de encapsulación.

Por estas razones arriba mencionadas, la cantidad óptima del material de relleno en un producto encapsulado es de 10-75%, preferentemente de 45%-75%, más preferentemente de 55%-65% en base al peso de la substancia de relleno de la composición.

El uso de grados de baja humedad de los materiales de relleno es más preferible de acuerdo con la presente invención.

Además de sus principales características funcionales, los excipientes usados para la preparación de las composiciones en forma de tableta, mediante un proceso de secado, deben tener también propiedades comprimibles y de libre flujo.

Debe utilizarse un agente desintegrante en caso de composiciones tanto en forma de tableta como encapsuladas, que asegure la rápida desintegración de la tableta o cápsula debido a efectos de los jugos digestivos, de este modo, la disolución y absorción de los ingredientes activos toma lugar de manera rápida y completa.

Generalmente, cualquier desintegrante usado en la industria farmacéutica puede usarse como desintegrante. Una gran selección de desintegrantes especialmente adecuados para un proceso de formación de tableta de presión directa se encuentra disponible para las personas expertas en la materia.

Por lo tanto, la composición de la presente invención puede comprender como desintegrante cualquiera de los desintegrantes generalmente usados en la industria farmacéutica o una mezcla de los mismos, preferentemente crospovidona, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa, hidroxipropilcelulosa sustituida baja o una mezcla de los mismos, más preferentemente glicolato de almidón de sodio. De acuerdo con la presente invención, la cantidad óptima de desintegrantes en las composiciones es de 1 %-10%, preferentemente de 4%-6% en base al peso de la tableta o la substancia de relleno de la cápsula.

El uso de anti-adhesivos y agentes de deslizamiento es necesario tanto en las composiciones en forma de tableta como encapsuladas, en las cuales los anti-adhesivos previenen la humectación de los agentes de relleno susceptibles a ser higroscópicos y la adhesión de las partículas de los mismos entre sí por sus intensas propiedades higroscópicas.

Por lo tanto, como anti-adhesivo, la composición de la presente invención puede comprender cualquier tipo de anti-adhesivo generalmente usado en la industria farmacéutica o una mezcla de los mismos. Preferentemente, comprende siloides o dióxidos de silicio coloidales o la mezcla de los mismos. Más preferentemente, comprende dióxido de sílice coloidal. La cantidad óptima de anti-adhesivos en las composiciones de acuerdo con la presente invención es de 0.3%-2%, preferentemente 0.5%-1 %.

El uso de los así llamados lubricantes, que reduce las propiedades de adhesión y fricción, es necesario en el caso de la preparación tanto de composiciones en forma de tableta como encapsuladas, para facilitar la extrusión de las tabletas o la substancia de relleno de las cápsulas a partir del molde (herramienta) y evitar la adhesión de los componentes a las herramientas de formación o de relleno.

Como lubricante, las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden comprender cualquier tipo de lubricante usado en la industria farmacéutica o una mezcla de los mismos. Preferentemente, comprenden estearato de magnesio, fumarato de estearilo de sodio, behenato de glicerilo o una mezcla de los mismos. Más preferentemente, comprenden estearato de magnesio. De acuerdo con la presente invención, la cantidad óptima de lubricantes en las composiciones es de 0.5%-3%, preferentemente 1 %-2%.

La forma de dosis sólida de acuerdo con la presente invención es preferentemente una tableta o una cápsula.

Inesperadamente, en un caso preferible, no se requieren agentes aglutinantes usados en la industria farmacéutica para la formulación de las tabletas. Si se vuelve necesario debido a un cambio en las propiedades de la tableta, por ejemplo, la dureza de las mismas se ha incrementado, puede usarse cualquier agente aglutinante, por ejemplo, polivinilpirrolidona, almidón, etc., como agente aglutinante.

En caso de que la forma de dosis sólida de la presente invención sea una tableta, de acuerdo con la modalidad preferible de la presente invención, las tabletas empacadas en un empaque protector de aislamiento comprenden 2%-20%, preferentemente 2%-10%, más preferentemente 1 %-6% de base de amlodipina o una sal farmacéutica de la misma, preferentemente besilato de amlodipina, 2%-20%, preferentemente 2%-10%, más preferentemente 1 %-6% de fumarato de bisoprolol, además 60%-90%, preferentemente 70%-90%, más preferentemente 80%-90% de material de relleno, 1 %-10%, preferentemente 4%-6% de agente desintegrante, 0.5%-3%, preferentemente 1 %-2% de lubricante, 0.3%-2%, preferentemente 0.5%-1 % de agente anti-adhesivo y, si es necesario 1 %-10%, preferentemente 0.1 %-5% de agente aglutinante, calculado en base al peso de las tabletas.

En caso de que la forma de dosis de la presente invención sea una cápsula, de acuerdo con la modalidad preferible de la presente invención, las cápsulas empaquetadas en un empaque protector de aislamiento comprenden 5%-80%, preferentemente 5%-18%, más preferentemente 10%-15% de base de amlodipina o una sal farmacéutica de la misma, preferentemente besilato de amlodipina, 5%-80%, preferentemente 5%-15%, más preferentemente 1 %-10% de bisoprololfumarato, además 1 %-10%, preferentemente 4%-6% de agente desintegrante, 0.5%-3%, preferentemente 1%-2% de agente lubricante, 0.3%-2%, preferentemente 0.5%-1% de agente anti-adhesivo y, si es necesario, 10%-75%, preferentemente 45%-75%, más preferentemente 55%-65% de material de relleno, calculado en base al peso de la substancia de relleno de las cápsulas.

En las formas de dosis empacadas de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica que contiene los ingredientes activos, por ejemplo, tabletas o cápsulas, se encuentran en un empaque que aisla las formas de dosis del ambiente, protegiendo así las formas de dosis de los efectos ambientales hasta ser administradas.

Como ejemplos se mencionan diferentes materiales de empaque con las siguientes abreviaturas: CFF - película de forma fría Hoja de OPA/AL/PVC (hoja de poliamida orientada/aluminio/polivinilcloruro) Hoja de PVC/PE/PVdC (hoja de polivinilcloruro/polietileno/polivinilidenocloruro) Hoja de PVC/PCTFE (hoja de polivinilcloruro/policlorotrifluoroetileno) Estrato/hoja de PVdC (polivinilidenocloruro) Hoja de PVC (polivinilcloruro) El empaque de aislamiento de la forma de dosis sólida de la presente invención es un recipiente herméticamente cerrado o una envoltura transparente en frío (CFF), así llamada, o envoltura transparente termoformada, de aislamiento.

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, la unidad de empaque de aislamiento puede ser un recipiente que tiene un componente de cierre (por ejemplo, frasco, caja de plástico, un recipiente de vidrio que tiene una tapa de polietileno o polipropileno hermética al aire, galipote de polipropileno, etc.), en el cual se colocan una o más tabletas.

Los recipientes que contienen tabletas o cápsulas pueden contener, aparte de cápsulas y tabletas, agentes auxiliares que son capaces de enlazar la humedad de la atmósfera interior del recipiente si es necesario, tales compuestos para el enlace de humedad son, por ejemplo, zeolitas o gel de sílice. Los agentes auxiliares para el enlace de humedad pueden colocarse directamente entre las cápsulas o tabletas, pero pueden colocarse en un recipiente separado o en una bolsa, que sean permeables al aire y se colocan entre las formas de dosis. Tales recipientes también son adecuados para el empaque de las formas de dosis sólidas de acuerdo con la presente invención, en las cuales la forma de dosis y el compuesto de enlace a la humedad se encuentran en dos partes separadas y se asegura el cambio de aire. En la atmósfera del empaque puede haber aire, gases inertes o, si es adecuado, vacío.

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el empaque protector de aislamiento es una envoltura transparente en frío, así llamada.

La envoltura transparente en frío es una forma de empaque, en la cual la envoltura transparente se forma en frío a partir de una hoja de compuesto y se cubre con una hoja de colocación de tapas de aluminio. Tal hoja de compuesto puede ser la OPA/AL/PVC (hoja de poliamida orientada/aluminio/polivinilcloruro). De acuerdo con una modalidad de la presente invención, las formas de dosis que contienen los ingredientes activos, por ejemplo, tabletas o cápsulas, se empaquetan en una así llamada envoltura transparente en frío.

De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el empaque de aislamiento es, por ejemplo, una envoltura transparente preparada a partir de una hoja de compuesto de aislamiento, termoformable, que se cubre con una hoja para la colocación de tapas de aluminio.

De acuerdo con una modalidad adicional de la presente invención, la forma de dosis que contiene los ingredientes activos, por ejemplo, tabletas o cápsulas, se empaqueta en una envoltura transparente preparada a partir de un compuesto de aislamiento, termoformable, que se cubre con una hoja para la colocación de tapas de aluminio. Tal hoja de compuesto de aislamiento puede ser, por ejemplo, PVC/PE/PVdC, una así llamada "hoja triple" u hoja de PVC/PCTFE.

De acuerdo con la modalidad más preferible de la presente invención, la forma de dosis es una tableta empaquetada en una envoltura transparente formada en frío de hoja de compuesto de OPA/AL/PVC y cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio (así llamada envoltura transparente en frío/CFF/) o en una envoltura transparente de hoja de compuesto de aislamiento, termoformable (por ejemplo, hoja triple de PVC/PE/PVdC u hoja de PVC/PCTFE) cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio, o en un recipiente de vidrio o polipropileno que tiene una tapa de contenedor hermética al aire de polietileno o polipropileno, cuya tableta comprende 1 %-6% de besilato de amlodipina, 1 %-6% de fumarato de bisoprolol, 80%-90% de celulosa microcristalina, 4%-6% de glicolato de almidón de sodio, 1 %-2% de estearato de magnesio, 0.5%-1 % de sílice coloidal en base al peso total de la tableta.

De acuerdo con otra modalidad muy preferible de la presente invención, se proporciona una cápsula empacada en una envoltura transparente formada en frío de hoja de compuesto de OPA/AL/PVC y cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio (así llamada envoltura transparente en frío /CFF/), o en una envoltura transparente de hoja de compuesto de aislamiento, termoformable (por ejemplo, hoja triple de PVC/PE/PVdC, u hoja de PVC/PCTFE) cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio, o en un recipiente de vidrio o polipropileno que tiene una tapa hermética al aire de polietileno o polipropileno, cuya cápsula comprende 10%-15% de besilato de amlodipina, 10%-15% de fumarato de bisoprolol, 55%-65% de celulosa microcristalina, 4%-6% de glicolato de almidón de sodio, 1 %-2% de estearato de magnesio, 0.5%-1 % de sílice coloidal en base al peso total de la substancia de relleno de la cápsula.

La composición de acuerdo con la presente invención contiene menos de 0.5%, preferentemente una cantidad entre 0.01 % y 0.5% de ácido N- (2-{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6-metil-1 ,4-dihidro-2-piridinil]-metoxi}-etil)-asparaginico. De acuerdo con una modalidad preferible de la presente invención, la cantidad del compuesto derivado de ácido asparagínico es menor de 0.3%, más preferentemente una cantidad entre 0.01 %-0.3%. De acuerdo con una modalidad más preferible de la presente invención, la cantidad del derivado de ácido asparagínico es menor de 0.2%, más preferentemente entre 0.01 %-0.2%. Una persona experta en la materia puede preparar un producto que contiene el compuesto de la fórmula (3) en una cantidad indetectable que utiliza las características esenciales de la presente invención. Por consiguiente, el alcance de protección de la presente invención comprende los productos, en los cuales se utilizan las características esenciales de las presentes invenciones y el producto contiene una cantidad indetectable del compuesto de la fórmula (3).

En el transcurso de la preparación de las composiciones de acuerdo con la presente invención, la base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente besilato de amlodipina, fumarato de bisoprolol, material de relleno orgánico o inorgánico adicional, agente desintegrante, lubricante y opcionalmente agente de enlace, usados en la industria farmacéutica, se homogenizan en una manera conocida, después se agrega el adhesivo y se homogeniza.

A) el homogenizado se comprime en tabletas en una manera conocida, o B) se llenan cápsulas de gelatina duras en una manera conocida, después las tabletas obtenidas se empaquetan en un empaque de aislamiento en una manera conocida.

Si es necesario, la homogenización puede ser precedida por selección a fin de lograr el tamaño de grano uniforme de los componentes.

Para la selección, puede usarse una criba de 250 µ?? preferentemente. La homogenización puede llevarse a cabo en cualquier equipo adecuado para homogenización, preferentemente en una mezcladora de tambor. Las tabletas pueden comprimirse mediante el uso de cualquier clase de equipo para la preparación de tabletas de compresión directa en una manera conocida. Las cápsulas pueden prepararse en cualquier manera conocida mediante el uso de cualquier equipo adecuado para el proceso de encapsulación.

Las tabletas o cápsulas se empaquetan en envolturas transparentes o recipientes adecuados, en una manera conocida.

Las tabletas se preparan mediante el uso de 2%-20%, preferentemente 2%-10%, más preferentemente 1 %-6% de base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente besilato de amlodipina, 2%-20%, preferentemente 2%-10%, más preferentemente 1%-6% de fumarato de bisoprolol, además 60%-90%, preferentemente 70%-90%, más preferentemente 80%-90% de material de relleno, 1%-10%, preferentemente 4%-6% de agente desintegrante, 0.5%-3%, preferentemente 1 %-2% de lubricante, 0.3%-2%, preferentemente 0.5%-1 % de anti-adhesivo y, si es necesario, 1 %-10%, preferentemente 0.1-5% de agente aglutinante.

Las cápsulas se preparan mediante el uso de 5%-80%, preferentemente 5%- 8%, más preferentemente 10%-15% de base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente besilato de amlodipina, 5%-80%, preferentemente 5%-15%, más preferentemente 10%-15% de fumarato de bisoprolol, además 1 %-10%, preferentemente 4%-6% de agente desintegrante, 0.5%-3%, preferentemente 1 %-2% de lubricante, 0.3%-2%, preferentemente 0.5%-1 % de anti-adhesivo y, si es necesario, 10%-90%, preferentemente 45%-75%, más preferentemente 55%-65% de material de relleno en base al peso de la substancia de relleno de las cápsulas.

Celulosa microcristalina, fosfato de hidrógeno de calcio anhidro, lactosa seca por aspersión o manitol, preferentemente celulosa microcristalina o una mezcla de los mismos, más preferentemente celulosa microcristalina que tiene una baja humedad, pueden usarse como material de relleno, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa, hidroxipropilcelulosa sustituida baja o una mezcla de los mismos, preferentemente glicolato de almidón de sodio, pueden usarse como agente desintegrante, estearato de magnesio, fumarato de estearilo de sodio, behanato de glicerilo o una mezcla de los mismos, preferentemente estearato de magnesio, pueden usarse como lubricantes para la preparación de tabletas o cápsulas de acuerdo con la presente invención. Siloides o sílice coloidal o una mezcla de los mismos, preferentemente sílice coloidal, se utilizan como agentes anti-adhesivos y, si es necesario, polivinilpirrolidona o almidón, se utilizan como agente aglutinante.

Las tabletas o cápsulas se empaquetan preferentemente en una envoltura transparente formada en frío de hoja compuesta de OPA/AL/PVC de 130 µ?? de espesor, cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio de 20 µ?? de espesor (así llamada, envoltura transparente en frío /CFF/), o en una envoltura transparente preparada a partir de hoja de compuesto de aislamiento, termoformable, cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio de 20 µ?? de espesor, o en recipientes equipados con una tapa de contenedor hermética al aire, de polietileno o polipropileno. Más preferentemente, la composición se empaqueta en una así llamada envoltura transparente en frío (CFF).

Otra modalidad de empaque de aislamiento es, como se menciona arriba, empaquetar las tabletas o cápsulas junto con compuestos de secado, los cuales capturan la humedad. Estas formas de empaque y agentes auxiliares se describen arriba en particularidades.

De acuerdo con el proceso más preferible para la preparación de una forma de dosis farmacéutica sólida de tabletas, 1%-6% de besilato de amlodipina, 1%-6% de bisoprololfumarato, 80%-90% de celulosa microcristalina, 4%-6% de glicolato de almidón de sodio, 1 %-2% de estearato de magnesio se homogenizan, después 0.5%-1% de sílice coloidal se agregan y homogenizan, después el homogenizado se comprime en tabletas mediante el uso de un proceso de compresión directa en una manera directa, las tabletas obtenidas se empaquetan en una envoltura transparente, formada en frío, de hoja compuesta de OPA/AL/PVC y se cubren con hoja para la colocación de tapas de aluminio (así llamada envoltura transparente en frío /CFF/), o en una envoltura transparente de hoja compuesta de aislamiento, termoformable, por ejemplo, hoja triple de PVC/PE/PVdC, u hoja de PVC/PCTFE, cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio, o se empaquetan en un recipiente de vidrio o polipropileno que tiene una tapa hermética al aire de polietileno o polipropileno, preferentemente las tabletas se empaquetan en una envoltura transparente formada en frío de hoja compuesta de OPA/AUPVC, cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio (así llamada envoltura transparente en frío /CFF/).

De acuerdo con el proceso más preferible para la preparación de una forma de dosis farmacéutica sólida de cápsulas, 10%-15% de besilato de amlodipina, 10%-15% de fumarato de bisoprolol, 55%-65% de celulosa microcristalina, 4%-6% de glicolato de almidón de sodio, 1%-2% de estearato de magnesio en base al peso total de la substancia de relleno, se homogenizan, después se agregan 0.5%-1% de sílice coloidal y se homogenizan, después el homogenizado se encapsula en cápsulas de gelatina dura en una manera conocida y se empaquetan en una envoltura transparente formada en frío de hoja compuesta de OPA/AL/PVC (así llamada envoltura transparente en frío /CFF/), o en una envoltura transparente de hoja compuesta, de aislamiento, termoformable, por ejemplo, hoja triple de PVC/PE/PVdC, u hoja de PVC/PCTFE, cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio, o en un recipiente de vidrio o polipropileno que tiene una tapa de contenedor hermética al aire, de polietileno o polipropileno, preferentemente las tabletas se empaquetan en una envoltura transparente en frío de hoja compuesta de OPA/AL/PVC, cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio (así llamada envoltura transparente en frío /CFF/).

La ventaja de la presente invención es que hace uso del proceso de formación de tabletas, directa, simple y económica, posible incluso en caso de la composición de acuerdo con la presente invención, que contiene ingredientes activos incompatibles. El contenido del compuesto (3) no excede 0.5% durante al menos 2 años en la composición, de acuerdo con la presente invención.

En caso del uso de la composición de combinación, el "cumplimiento del paciente" es mejor, por consiguiente, estas composiciones son más ventajosas que las composiciones usadas como monoterapia.

La presente invención se demuestra en los ejemplos a continuación, sin limitación del alcance de protección a los ejemplos.

Ejemplo 1 Composición para 1000 tabletas: Besilato de amlodipina 13.9 g Fumarato de bisoprolol 10.0 g Celulosa microcristalina 265.1 g Glicolato de almidón de sodio 10.0 g Estearato de magnesio 4.0 g Sílice coloidal 2.0 g Proceso Ambos ingredientes activos se criban mediante el uso de una criba de 250 µ?? malla, después de homogenizan con celulosa microcristalina, glicolato de almidón de sodio y sílice coloidal en una mezcladora de tambor durante diez minutos. Después el estearato de magnesio se agrega a la mezcla y la mezcla obtenida se homogeniza durante dos minutos más.

El homogenizado se comprime en tabletas que tienen 305 mg de peso con una máquina de compresión de tableta.

Las tabletas se empaquetan en una envoltura transparente formada en frío de hoja compuesta de OPA/AL/PVC de 130 µ?? de espesor y se cubren con una hoja para la colocación de tapas de aluminio de 20 µ?? de espesor.

Los resultados de examinación de contaminantes de las tabletas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 en la fecha de fabricación y después de 3 meses de almacenamiento a 40°C/75% de humedad relativa son los siguientes: Contaminante En la fecha de Después de 3 Después de 6 producción meses meses (40°C/75% (40°C/75% humedad relativa) humedad relativa) Acido ?/-(2-{[4-(2- <0.02% 0.15% 0.26% clorfenil)-3- (etoxicarbonil)-5- (metoxicarbonil)-6- metil-1 ,4-dihidro-2- piridinil]-metoxi}-etil)- asparagínico Los datos de calidad ulteriores del producto del Ejemplo 1 son siguientes: Ejemplo 2 Composición de 1000 cápsulas: Besilato de amlodipina 6.95 g Fumarato de bisoprolol 5.0 g Celulosa microcristalina 30.05 g Glicolato de almidón de sodio 2.0 g Estearato de magnesio 2.0 g Sílice coloidal 1.0 g Proceso Ambos ingredientes activos se criban mediante el uso de una criba de 250 µ?? malla, después de homogenizan con celulosa microcristalina, glicolato de almidón de sodio y sílice coloidal en una mezcladora de tambor durante diez minutos. Después el estearato de magnesio se agrega a la mezcla en polvo y la mezcla obtenida se homogeniza durante dos minutos más.

El homogenizado se usa para rellenar cápsulas que tienen 47 mg de substancia de relleno usando una máquina de compresión de tableta.

Las cápsulas se empaquetan en una envoltura transparente formada en frío de hoja compuesta de OPA/AL/PVC de 130 µp? de espesor y se cubren con una hoja para la colocación de tapas de aluminio de 20 µ?? de espesor.

Los resultados de examinación de contaminantes de las cápsulas preparadas y empaquetadas de acuerdo con el Ejemplo 2 en la fecha de fabricación y después de 3 meses de almacenamiento a 40°C/75% de humedad relativa son los siguientes: Contaminante En la fecha de Después de 3 Después de 6 producción meses meses (40°C/75% (40°C/75% humedad relativa) humedad relativa) Acido /-(2-{[4-(2- <0.02% 0.11% 0.23% clorfenil)-3- (etoxicarbonil)-5- (metoxicarbonil)-6- metil-1 ,4-dihidro-2- piridinil]-metoxi}-etil)- asparagínico Ejemplo de Referencia: Composición para 1000 tabletas: Besilato de amlodipina 13.9 g Fumarato de bisoprolol 10.0 g Fosfato de hidrógeno de potasio x 2H20 (Emcompress) 189.0 g Almidón de maíz (STA RX-1500) 40.1 g Povidon K-25 14.0 g Crosprovidon 10.0 g Estearato de magnesio 2.0 g Sílice coloidal 1.0 g Proceso: Ambos ingredientes activos se criban mediante el uso de una criba de 250 µ?? malla, después se homogenizan con Emcompress, almidón de maíz, povidon, crospovidona y sílice coloidal en una mezcladora de tambor durante diez minutos. Después se agrega estearato de magnesio a la mezcla en polvo durante diez minutos. Después se agrega el estearato de magnesio a la mezcla en polvo y la mezcla obtenida se homogeniza durante dos minutos más.

El homogenizado se comprime en tabletas que tienen 280 mg de peso con una máquina de compresión de tabletas.

Las tabletas se empaquetan en una envoltura transparente termoformada de una hoja de PVC de 250 µ?t? de grosor y un estrato de revestimiento de 60 g/m2 de PVdC y la envoltura transparente se cubre con una hoja para la colocación de tapas de aluminio de 20 µp? de espesor.

Los resultados de la examinación de contaminantes de las tabletas preparadas y empaquetadas de acuerdo con el Ejemplo de Referencia en la fecha de elaboración y después de 3 meses de almacenamiento a 40°C/75% de humedad relativa son los siguientes: Las contaminaciones de las tabletas de acuerdo con el ejemplo de Referencia son considerablemente mayores después de 3 meses de almacenamiento, resultando parcialmente de las propiedades químicas de los excipientes usados (humedad e incompatibilidad química), parcialmente de las insuficientes propiedades de aislamiento del sistema de empaquetamiento.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1.- Composición farmacéutica, sólida, estable, que contiene amlodipina o sales aceptables farmacéutica de la misma y bisoprolol o sales farmacéuticas aceptables y excipientes farmacéuticamente aceptados, empaquetados en un empaque de aislamiento y que comprende además menos de 0.5% del compuesto de la fórmula en base al peso de los ingredientes activos.

2. - Composición farmacéutica según la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición contiene besilato de amlodipina de sales de amlodipina farmacéuticamente aceptadas.

3. - Composición farmacéutica según la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición contiene fumarato de bisoprolol de sales de bisoprolol farmacéuticamente aceptadas.

4. - Composición farmacéutica según la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición contiene menos de 0.3% del compuesto de la fórmula (3).

5. - Composición farmacéutica según la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición contiene menos de 0.2% del compuesto de la fórmula (3).

6. - Composición farmacéutica, sólida, empaquetada, según la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición se empaqueta en una envoltura transparente formada en frío (así llamada envoltura transparente en frío /CFF/) de hoja compuesta de OPA/AUPVC cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio.

7, - Composición farmacéutica, sólida, empaquetada, según la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición se empaqueta en una envoltura transparente de hoja compuesta de aislamiento, termoformada, y cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio.

8.- Composición farmacéutica, sólida, empaquetada, según la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición se empaqueta en recipiente de vidrio o polipropileno equipado con una tapa de contenedor hermética al aire de polietileno o polipropileno.

9. - La forma de composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 es una tableta o cápsula.

10. - Forma de composición farmacéutica, sólida, según la reivindicación 9, la cual es una tableta empaquetada en un empaque de aislamiento, caracterizada porque comprende 2%-20%, preferentemente 2%-10%, más preferentemente 1-6% de base de amlodipina o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptada de la misma, preferentemente besilato de amlodipina, 2%-20%, preferentemente 2%-10%, más preferentemente 1%-6% de fumarato de bisoprolol, comprende además 60%-90%, preferentemente 70%-90%, más preferentemente 80%-90% de material de relleno, 1 %-10%, preferentemente 4%-6% de agente desintegrante, 0.5%-3%, preferentemente 1 %-2% de lubricante, 0.3%-2%, preferentemente 0.5-1 % de anti-adhesivo, si es necesario, 1-10%, preferentemente 0.1%-5% de agente aglutinante, en base al peso de la tableta.

11. - Composición farmacéutica, sólida, según la reivindicación 1 , la cual es una tableta empaquetada en una envoltura transparente formada en frío 5 (así llamada envoltura en frío /CFF/) de hoja compuesta de OPA/AL/PVC cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio, o en una hoja compuesta de aislamiento, de envoltura transparente termoformable, y cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio, en un recipiente de vidrio o polipropileno, equipado con una tapa de contenedor hermética al aire de polietileno o i o polipropileno, que comprende 1 %-6% de besilato de amlodipina, 1 %-6% de fumarato de bisoprolol, 80%-90% de celulosa microcristalina, 4%-6% de glicolato de almidón de sodio, 1 %-2% de estearato de magnesio, 0.5%-1 % de sílice coloidal, en base al peso de la tableta.

12. - Forma de dosis farmacéutica, sólida, según la reivindicación 1 , 15 la cual es una cápsula empaquetada en una envoltura transparente formada en frío (así llamada envoltura en frío /CFF/) de hoja compuesta de OPA/AL/PVC cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio, o en una hoja compuesta de aislamiento, de envoltura transparente termoformable, y cubierta con una hoja para la colocación de tapas de aluminio, en un recipiente de vidrio o 20 polipropileno, equipado con una tapa de contenedor hermética al aire de polietileno o polipropileno, que comprende 10%-15% de besilato de amlodipina, 10%-15% de fumarato de bisoprolol, además 55%-65% de celulosa microcristalina, 4%-6% de glicolato de almidón de sodio, 1 %-2% de estearato de magnesio, 0.5%-1 % de sílice coloidal, en base al peso de la substancia de relleno 25 de la cápsula.

13. - Proceso para la preparación de una forma de dosis empaquetada, sólida, estable, que contiene amlodipina y bisoprolol, caracterizado porque la base de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, la base de bisoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente desintegrante, un lubricante y, si es necesario excipientes adicionales, usados en la industria farmacéutica, se homogenizan, después se agrega un antiadhesivo, se continúa la homogenización, después a) el homogenizado se comprime en tabletas mediante el uso de un proceso de compresión directa o b) se rellenan cápsulas de gelatina dura en una manera conocida; después las tabletas o cápsulas obtenidas se empaquetan en empaques protectores de aislamiento, en una manera conocida.

14. - Proceso para la preparación de tabletas según la reivindicación 13, caracterizado porque 2%-20%, preferentemente 2%-10%, más preferentemente 1-6% de base de amlodipina o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptada de la misma, preferentemente besilato de amlodipina, 2%-20%, preferentemente 2%-10%, más preferentemente 1 %-6% de fumarato de bisoprolol, además 60%-90%, preferentemente 70%-90%, más preferentemente 80%-90% de material de relleno, 1 %-10%, preferentemente 4%-6% de agente desintegrante, 0.5%-3%, preferentemente 1 %-2% de lubricante, 0.3%-2%, preferentemente 0.5-1 % de anti-adhesivo, si es necesario, 1-10%, preferentemente 0.1 %-5% de agente aglutinante, se utilizan en base al peso de las tabletas.

15. - Proceso para la preparación de cápsulas según la reivindicación 13, caracterizado porque 5%-80%, preferentemente 5%-18%, más preferentemente 10-15% de base de amlodipina o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptada de la misma, preferentemente besilato de amlodipina, 5%-80%, preferentemente 5%-15%, más preferentemente 10%-15% de fumarato de bisoprolol, además 1 %-10%, preferentemente 4%-6% de agente desintegrante, 0.5%-3%, preferentemente 1 %-2% de lubricante, 0.3%-2%, preferentemente 0.5-1 % de anti-adhesivo y, si es necesario, 10%-75%, preferentemente 45%-75%, más preferentemente 55%-65% de material de relleno, se utilizan en base al peso de la substancia de relleno de la cápsula.