LT2011012A - Stabili derinių farmacinė kompozicija - Google Patents
Stabili derinių farmacinė kompozicija Download PDFInfo
- Publication number
- LT2011012A LT2011012A LT2011012A LT2011012A LT2011012A LT 2011012 A LT2011012 A LT 2011012A LT 2011012 A LT2011012 A LT 2011012A LT 2011012 A LT2011012 A LT 2011012A LT 2011012 A LT2011012 A LT 2011012A
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- foil
- aluminum foil
- pharmaceutical composition
- amlodipine
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 25
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims abstract description 16
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 48
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 44
- -1 polypropylene Polymers 0.000 claims description 33
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 32
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 30
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 29
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 26
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 claims description 26
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 21
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 21
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 17
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 17
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 16
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 16
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 15
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 12
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 12
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 12
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 12
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 32
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 35
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 7
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminum chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000007281 self degradation Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000219357 Cactaceae Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Packages (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Stabili kieta farmacinė kompozicija, apimanti amlodipiną arba jo farmaciškai priimtinas druskas, bizoprololį arba jo farmaciškai priimtinas druskas, o taip pat farmaciškai priimtinus užpildus, supakuota į drėgmei nepralaidžią pakuotę ir papildomai apimanti 0,5 % (3) formulės junginio, skaičiuojant nuo aktyvių ingredientų masės.
Description
STABILAUS DERINIO FARMACINĖ KOMPOZICIJA Išradimo sritis Šis išradimas yra susijęs su stabilia kieta farmacine kompozicija, apimančia amlodipiną kurio formulė:
1. ir bizoprololį, kaip aktyvius ingredientus.
Detaliau, šis išradimas susijęs su kompozicija, supakuota į nepralaidžią drėgmei pakuotę, apimančia amlodipino bazę arba jos farmaciškai priimtiną druską, geriau amlodipino besilatą ir bizoprololio fumaratą kurio formulė:
papildomai užpildą, dezintegrantą riebiklį ir antiadhezinį agentą naudojamus farmacijos pramonėje, be to, kurioje A/-(2-{[4-(2-chlorfenil)-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoksi}-etil)-asparagino rūgšties junginys, kurio formulė: 2
kiekis neviršija 0,5% kompozicijos paruošimo ir laikymo metu. Išradimo technikos lygis
Pageidaujama kraujo spaudimo reikšmė, siekiant sumažinti sergamumą širdies-kraujagyslių, ligomis ir mirštamumą, gali būti pasiekta vaistu, susidedančiu iš vieno junginio arba dviejų junginių optimalaus derinio, remiantis įrodymais grįsta terapijos praktika.
Derinių terapija yra efektyvesnė, reikalingi iš esmės mažesni kiekvieno junginio kiekiai, palyginus su monoterapija, dėl ko mažėja šalutinių poveikių ir didėja pacientų tolerancija vaistui. Dėka šių privalumų, vaistų derinių terapijos vaidmuo auga, gydant hipertenziją ir jos komplikacijas. Paprastai yra naudojami beta blokatorių, diuretikų, ACE inhibitorių, ARB-s, atitinkamų kalcio kanalų blokatorių deriniai.
Pataruoju metu dėl geresnio pacientų vaistų toleravimo ir gydymo išlaidų sumažėjimo šie deriniai vis dažniau ir dažniau yra pardavinėjami taip vadinamos fiksuotos dozės derinių formos, apimančios abu aktyvius ingredientus atskiroje vaisto formoje.
Fiksuotos dozės deriniai vienareikšmiškai teigiamai įvertinti tarptautinėse direktyvose.
Keletas fiksuotos dozės derinių, apimančių kalcio kanalų blokatorius (kalcio antagonistai) ir beta blokatorius, tokių kaip tabletės, apimančios felodipiną ir metoprololį arba nifedipiną ir atenololį, kurie tinkamesni naudoti hipertenzijai ir krūtinės anginai gydyti, pastaruoju metu yra prekyboje.
Amlodipino ir bizoprololio fiksuotos dozės deriniu dar neprekiaujama, tačiau yra keletas straipsnių ir patentinių paraiškų, nagrinėjančių šį klausimą. Tarptautinė 3 patentinė paraiška Nr. VV02005/099699 atskleidžia S-amlodipino ir beta blokatorių derinius, įskaitant derinį su bizoprololiu.
Paraiškoje paminėti keletas šių ingredientų bendrų kompozicijų farmaciniai tirpalai, tačiau joje nekalbama apie pagrindinę praktinio pritaikomumo problemą, būtent apie abiejų aktyvių ingredientų cheminį nesuderinamumą.
Taip vadinamose monokompozicijose, apimančiose tik vieną aktyvų ingredientą, amlodipinas yra besilato druskos formos ir bizoprololis yra naudojamas kaip fumarato druska.
Atrodo, būtų praktiška sujungti amlodipino besilato ir bizoprololio fumarato kompoziciją į vieną atskirą vaisto formą, nes tiek bizoprololio fumaratas, tiek amlodipino besilatas yra tinkami stabilių farmacinių vaisto formų gamybai.
Pagal indų patentinę paraišką Nr. 845/MUM/2004 amlodipino besilatas ir bizoprololio fumaratas sąveikauja tarpusavyje. Pagal mūsų eksperimentus, produktas yra (3) formulės A/-(2-{[4-(2-chlorfenil)-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoksi}-etil)-asparagino rūgšties junginys. Šis junginys yra gaunamas amlodipino bazės chemine reakcija su skruzdžių rūgštimi. Šio produkto susidarymas yra netikėtas, nes JAV patentinėje paraiškoje Nr. 6518288 teigiama, kad amlodipino druska, gauta su skruzdžių rūgštimi, yra stabili ir nevirsta (3) formulės junginiu.
Tarptautinių farmacinių institucijų dabartiniuose reikalavimuose yra akceptuojami labai nežymios - masės procentų dešimtosios dalys - farmacinių kompozicijų degradacijos produktų ribos.
Aukščiau minėtų druskų absorbcijos savybės ir farmakokinetiniai poveikiai yra gerai žinomi. Pacientai yra įpratinami vartoti kompozicijas, apimančias šias druskas, ir jie įpranta prie jų poveikio.
Atsiranda poreikis kietos vaisto formos, kuri apima amlodipiną arba jo farmaciškai priimtiną druską, geriau amlodipino besilatą ir bizoprololio fumaratą. Kompozicija gali būti tabletės arba kapsulės formos, kurioje priemaišų, atsirandančių dėl abiejų aktyvių ingredientų nesuderinamumo, kiekis taip pat yra palaikomas mažame lygyje laikymo metu.
Pagal indų patentinę paraišką Nr. 845/MUM/2004 amlodipino besilato ir bizoprololio fumarato derinio kompozicija gali būti paruošiama tik tokiu atveju, jeigu aktyvūs ingredientai yra suskirstomi į atskiras granules. Granulės yra sumaišomos su papildomais užpildais ir supilamos į kapsulės arba paketėlius arba 4 suspaudžiamos į taip vadinamas dvisluoksnes tabletes. Indų išradimo sprendimo esmė yra abiejų ingredientų atskyrimas vienas nuo kito.Todėl iš esmės yra užkertamas kelias fiziniam kontaktui tarp aktyvių ingredientų, kurio dėka granulių maišymo metu būtų gaunamas (3) formulės reakcijos produktas ir ypatingai tablečių presavimo proceso metu su didelių paviršių intensyviu kontaktu.
Indų patentinės paraiškos būdas turi keletą trūkumų. Aktyvių ingredientų granuliavimas ir homogenizavimas atskirai padidina reikalingų technologinių pakopų skaičių. Dvisluoksnes tabletės gavimui reikalingas sunkus ir specifinis aparatas.
Atsiranda poreikis kietos vaisto formos, kuri apima amlodipiną arba jo farmaciškai priimtiną druską, geriau amlodipino besilatą ir bizoprololio fumaratą. Kompozicija gali būti tabletės arba kapsulės formos, kurioje priemaišų, atsirandančių dėl abiejų aktyvių ingredientų nesuderinamumo, kiekis yra palaikomas žemame lygyje netgi laikymo metu ir nereikalauja atskiro aktyvių ingredientų apdorojimo gamybos proceso metu arba kompozicijoje. Išradimo esmė
Netikėtai atradome, kad parenkant tinkamą įpakavimą ir sąlygas gali būti paruošiama stabili farmacinė kompozicija, kuri, jeigu patenkinamai įpakuota, atitinka vaistų griežtus saugumo teisės aktų reikalavimus ir (3) formulės N-(2-{[4-(2-chlorfenil)-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoksi}-etil)-asparagino rūgšties kiekis kompozicijoje arba gamybos metu, arba laikymo metu iki farmacinės kompozicijos galiojimo termino pabaigos, mažiausiai du metus, neviršija 0,5%. Šis išradimas susijęs su stabilia kieta farmacine kompozicija, apimančia amlodipiną arba jo farmaciškai priimtiną druską, geriau amlodipino besilatą, bizoprololio fumaratą, papildomą farmaciškai priimtiną organinį arba neorganinį užpildą, dezintegrantą, riebiklį, antiadhezinius agentus, ir supakuota į nepralaidžią drėgmei pakuotę. Išradimo detalus aprašymas 5
Eksperimentų metu mes atradome, kad abu aktyvūs ingredientai sąveikauja netgi paprastame miltelių mišinyje ir susidaro didelis kiekis reakcijos produkto. Nesuderinamumas yra aiškiau matomas, jeigu abu ingredientai yra įvedami į mažo poringumo vaisto formą, t.y. į tabletę, kurioje jų kristalai kontaktuoja tarpusavyje aukštame slėgyje dideliu plotu. Sąveika smarkiai priklauso nuo temperatūros: amlodipino ir bizoprololio kiekis amlodipino besilato ir bizoprololio fumarato mišinyje įvairuoja po vieno mėnesio laikymo skirtingose temperatūrose sekančiai: 1 lentelė 25°C/1 mėnuo 40°C/1 mėnuo 70°C/1 mėnuo Amlodipinas -100% 59% 25% Bizoprololis -100% 85% 71%
Farmacinių technologijų srities specialistui yra akivaizdu, kad ruošiant kompoziciją turinčią du nesuderinamus ingredientus, šie ingredientai turi būti atskiriami tinkamu būdu. Šiam tikslui gali būti pakankama padegti vieną iš aktyvių ingredientų polimerų nešikliu. Polimerinis dangalo sluoksnis gali sudaryti tinkamą izoliaciją tarp abiejų aktyvių ingredientų kristalų paviršių. Mūsų kompozicijos paruošimo eksperimentai nepavyko. Aktyvūs ingredientai yra jautrūs šilumai. Iš vienos pusės, aktyvių ingredientų jautrumas šilumai sukelia problemų ne tik padengimo vandenyje procesuose, bet ir procesuose, naudojant organinius tirpiklius, nes tirpiklio pašalinimas sukelia šilumos įtempį. Iš kitos pusės, džiovinimo proceso metu kompozicijoje lieka drėgmės pėdsakai, kurie taip pat padeda aktyvių ingredientų sąveikai.
Mes netikėtai atradome, kad nesuderinamumo tarp abiejų aktyvių ingredientų ir aktyvių ingredientų šiluminės savidegradacijos prevencija nėra pakankama procesų, kuriuose naudojami vanduo arba organiniai tirpikliai, lydymų šiluminiu įtempiu, pašalinimui. Šiluminio įtempio neigiamų poveikių prevencijai derinių tabletės buvo pagamintos tiesioginės kompresijos būdu. Jeigu tabletės buvo laikomos stikliniame inde, uždarytame polietileniniu dangteliu 30°C 65% santykinėje drėgmėje tris mėnesius, degradacijos produktai yra aptikimo ribose. 6
Tuo atveju, kai tabletės yra laikomos PVC/PVdC tipo (polivinilchlorido/polivinilidenchlorido tipas) termiškai apdorotoje lizdinės plokštelės folijoje, padengtoje aliuminio folija, 30°C 65% santykinėje drėgmėje tris mėnesius, mes netikėtai atradome, kad minimali drėgmė, kuri prasiskverbė per PVC/PVdC tipo lizdinės plokštelės foliją, kuri yra žinoma kaip labiau nepralaidi drėgmei negu PVC, buvo pakankama susidaryti nepageidaujamai dideliam priemaišų kiekiui. Pasirodė, kad ji nėra pakankama apsaugoti produktą nuo drėgmės gamybos metu, bet laikymo metu aplinka taip pat turi būti sausa. Šie eksperimentai parodo, kad sąveikos tarp dviejų ingredientų pradžiai kietoje fazėje yra pakankamas labai mažas vandens kiekis, absorbuotas ant kristalų paviršiaus. Kompozicijoje pagal šį išradimą reakcijos, kurios sukelia priemaišų susiformavimą, iš viso nevyksta arba labai ribotame intervale.
Pagal šį išradimą yra pateikta stabili kieta supakuota amlodipino ir bizoprololio, kaip aktyvių ingredientų, farmacinė kompozicija, kuri apima mažiau negu 0,5%, geriau mažiau negu 0,3%, dar geriau mažiau negu 0,2% (3) formulės junginio, yra supakuota į nepralaidžią drėgmei pakuotę ir taip pat apima amlodipino bazę arba jos farmaciškai priimtiną druską geriau amlodipino besilatą bizoprololio fumaratą, papildomai farmaciškai priimtiną užpildą dezintegrantą, riebiklį, antiadhezinius agentus, pasirinktinai rišiklius.
Mes atradome, kad amlodipinas reaguoja su skruzdžių rūgštimi. Reakcijos metu kompozicijoje susidaręs kitą druską sudarantis komponentas (pvz., benzosulfonrūgšties anijonas) nevaidina jokio vaidmens. Taigi, pagal šį išradimą amlodipinas gali būti naudojamas bazės arba druskos formos (pvz., amlodipino besilatas).
Pagal šį išradimą kompozicija vaidina pagrindinę reikšmę žiūrint iš farmacinės kompozicijos stabilumo taško. Tablečių gamyboje sausu būdu gali būti naudojami tokie užpildai, kurie, be pagrindinių funkcijų, gali būti suspaudžiami ir pasižymi laisvos sklidos savybėmis.
Pagal šį išradimą visi kompozicijos junginiai, išskyrus aktyvius ingredientus, yra užpildai. Terminai, susiję su užpildu, tokie kaip užpildas, dezintegrantas, riebiklis, antiadhezinis ir rišantis agentai susiję su užpildų kategorijomis. Be to, jie taip pat susiję su tinkamų užpildų ir jų sudedamųjų dalių mišiniais, be to, su žinomu tos pačios klasės užpildų panaudojimu toje pačios kategorijos kompozicijoje. Toks atvejis yra, pvz., jeigu kompozicijoje kaip užpildas yra naudojami du skirtingi 7 farmacijos pramonėje taikomi užpildai, tokie kaip laktozė ir mikrokristalinė celiuliozė, kaip kompozitas.
Aukščiau minėtų užpildų terminai taip pat susiję su atvejais, kai kompozicija apima keletą užpildų iš skirtingų klasių. Šie atvejai yra tokie, kaip, pvz. jeigu šalia dezintegranto yra naudojamas užpildas, pvz., laktozė kaip kompozitas su povidonu ir kopovidonu, arba jeigu slidinantis arba antiadhezinis agentas yra paprastai naudojamas su užpildu, pvz., kaip mikrokristalinės celiuliozės kompozitas su koloidiniu silicio dioksidu.
Pagal šį išradimą tokių kompozitų panaudojimas yra ekvivalentiškas skirtingų kompozitų įprastam panaudojimui, taigi, šie techniniai sprendimai taip pat sudaro šio išradimo dalį.
Pagal šį išradimą kompozicija kaip užpildus gali turėti farmacinėje pramonėje naudojamus užpildus arba jų mišinius, geriau mikrokristalinę celiuliozę, bevandenį kalcio vandenilio fosfatą, purškiant išdžiovintą laktozę arba manitolį arba jų mišinius, geriausiai žemo drėgmės laipsnio mikrokristalinę celiuliozę.
Atlikdami tabletės formavimo eksperimentus mes atradome, kad mažiausias degradacijos greitis buvo nustatytas tuo atveju, kai buvo naudojama mikrokristalinė celiuliozė (tinkamesnė yra žemo drėgmės laipsnio mikrokristalinė celiuliozė, žiūr. 2 lentelė). 2 lentelė Užpildų poveikiai degradacijai ir sąveikos koeficientui po laikymo 1 mėnesį 50°C (amlodipino besilato/bizoprololio fumarato/užpildo agento mišiniai santykiu 0,1:0,1:5) yra sekantys: Užpildai Mikrokristalinė celiuliozė (Vivapur) Bevandenis kalio vandenilio fosfatas (Emcompress) Laktozė DC 11 (Tablettose) DC manitolis (Perlitol) (3) formulės junginys 0,06% 0,46% 0,24% 0,09% Visos priemaišos 0,29% 0,77% 0,56% 0,31% 8 Užpildų procentų dydis tinkamas naudoti tablečių tiesioginės kompresijos būdui pagal šį išradimą yra 60%-90%, geriau 70%-90%, dar geriau 80%-90%. Užpildai nebūtinai yra naudojami kapsulių gamyboje. Siekiant užtikrinti, kad aktyvūs ingredientai būtų išpurškiami netgi vienoje gamybos talpoje ir tokiu būdu kiekviena kapsulė visada būtų užpildoma abiejų aktyvių ingredientų reikalingu kiekiu kapsulių užpildymo proceso metu, būtų geriau naudoti tinkamą užpildo, turinčio didelį specifinį paviršių, kuris apsaugo nuo ingredientų segregacijos proceso metu, kiekį.
Tokie užpildai, turintys didelį specifinį paviršiaus plotą yra, pvz., miltelinė celiuliozė arba mikrokristalinė celiuliozė. Mikrokristalinė celiuliozė yra labiau tinkama netgi tuo požiūriu, kad į kapsulę įvesta kompozicija yra laikoma sutelkta dėka santykinio žemo tirštiklio slėgio dėl jo mechaninių sukabinančių jungčių ir atitinkamai apsaugo nuo kompozicijos medžiagų dispersijos kapsulių užpildymo proceso metu. Dėl šių aukščiau paminėtų priežasčių optimalus užpildo kiekis į kapsules įvestame produkte yra 10%-75%, geriau 45%-75%, dar geriau 55%-65%, skaičiuojant nuo kompozicijos užpildančios medžiagos masės.
Pagal šį išradimą tinkamiau yra panaudoti žemo drėgmės laipsnio užpildus. Be jų pagrindinių funkcinių charakteristikų, užpildai, naudojami tablečių kompozicijų gavimui sausu būdu, taip pat pasižymi tinkamumu jas suspausti ir laisvos sklidos savybėmis.
Dezintegrantas turi būti naudojamas abiem atvejais, tiek suformuojant tabletes, tiek įvedant kompoziciją į kapsules, kuris užtikrina greitą tabletės arba kasulės dezintegraciją dėl virškinimo sulčių poveikio, tokiu būdu aktyvių ingredientų skaidymas ir absorbcija vyksta greitai ir visa apimtimi.
Bet kuris farmacijos pramonėje paprastai naudojamas dezintegrantas gali būti naudojamas kaip dezintegrantas. Didelis dezintegrantų pasirinkimas ypatingai tinkamas tiesioginio suspaudimo tablečių formavimo procese yra prieinamas šios srities specialistui.
Taigi, šio išradimo kompozicija kaip dezintegrantą gali turėti bet kurį iš farmacinėje pramonėje paprastai naudojamų dezintegrantų arba jų mišinių, geriau krospovidoną, natrio krakmolo glikoliatą, kroskarmeliozę, mažai pakaitų turinčią hidroksipropilceliuliozę arba jų mišinius, labiausiai priimtinas yra natrio krakmolo glikoliatas. Pagal šį išradimą optimalus dezintegrantų kiekis kompozicijoje yra 1 %- 9 10%, geriau 4%-6%, skaičiuojant nuo tabletės arba kapsulę užpildančios medžiagos masės.
Antiadhezinių ir slidinančių agentų panaudojimas yra būtinas tiek tablečių formavimo, tiek kompozicijos įvedimo į kapsules procesuose, kuriuose antiadheziniai agentai apsaugo nuo užpildų, kurie linkę būti higroskopiški, sudrėkimo ir jų dalelių adhezijos viena su kita dėl jų intensyvių higroskopinių savybių.
Taigi, šio išradimo antiadhezinė kompozicija gali turėti antiadhezinių agentų tipus paprastai naudojamus farmacinėje pramonėje arba jų mišinius. Geriau, kai ji turi siloidų arba koloidinių silicio dioksidų arba jų mišinių. Tinkamiausia, kai ji turi koloidinio silicio dioksido. Pagal šį išradimą optimalus antiadhezinių agentų kiekis kompozicijoje yra 0,3%-2%, geriau 0,5%-1%.
Taip vadinamų riebiklių, kurie sumažina abrazyvines savybes ir trintį, panaudojimas yra būtinas tiek kompoziciją naudojant tablečių gamybai, tiek kapsulių, siekiant pagerinti tablečių ekstruziją arba kapsulių užpildymą medžiaga iš formos (priemonė) ir apsaugoti nuo komponentų šerpėtumo formuojant arba užpildant priemones.
Pagal šį išradimą kompozicija, kaip riebiklį, gali turėti bet kurio tipo riebiklį, naudojamą farmacijos pramonėje, arba jų mišinį. Tinkamesnis yra magnio stearatas, natrio stearilo fumaratas, glicerilo behenatas arba jų mišinys. Tinkamiausias yra magnio stearatas. Pagal šį išradimą optimalus riebiklių kiekis kompozicijoje yra 0,5%-3%, geriau 1%-2%.
Pagal šį išradimą tinkamiausia kieta vaisto forma yra tabletė arba kapsulė. Netikėtai, šiuo atveju farmacijos pramonėje naudojami rišikliai yra nebūtini tablečių suformavimui. Jeigu jie tampa būtini tabletės savybių pakeitimui, pvz., jos kietumo padidinimui, kaip rišiklis gali būti naudojamas bet kuris rišiklis, pvz., polivinilpirolidonas, ktakmolas ir kt.
Jeigu šio išradimo kieta vaistinė forma yra tabletė, tinkamu šio išradimo įgyvendinimo variantu tabletės yra supakuojamos į drėgmei nepralaidžią apsauginę pakuotę, turinčią 2%-20%, geriau 2%-10%, geriausiai 1%-6% amlodipino bazės arba jos farmacinės druskos, geriau amlodipino besilato, 2%-20%, geriau 2%-10%, geriausiai 1%-6% bizoprololio fumarato, papildomai 60%-90%, geriau 70%-90%, dar geriau 80%-90% užpildo, 1%-10%, geriau 4%-6% dezintegranto, 0,5%-3%, geriau 1%-2% riebiklio, Q,3%-2%, geriau 0,5%-1% 10 antiadhezinio agento ir, jeigu būtina, 1 %-10%, geriau 0,1-5% rišiklio, skaičiuojant nuo bendros tablečių masės.
Jeigu šio išradimo kieta vaistinė forma yra kapsulė, geriausiu šio išradimo įgyvendinimo atveju kapsulės yra supakuojamos į drėgmei nepralaidžią apsauginę pakuotę, turinčią 5%-80%, geriau 5%-18%, geriausiai 10%-15% amlodipino bazės arba jos farmacinės druskos, geriau amlodipino besilato, 5%-80%, geriau 5%-15%, geriausiai 1%-10% bizoprololio fumarato, papildomai 1%-10%, geriau 4%-6% dezintegranto, 0,5%-3%, geriau 1%-2% riebiklio, 0,3%-2%, geriau 0,5%-1% antiadhezinio agento ir, jeigu būtina, 10%-75%, geriau 45%-75%, dar geriau 55%-65% užpildo, skaičiuojant nuo bendros kapsules užpildančios medžiagos masės.
Supakuotose vaisto formose pagal šį išradimą farmacinės kompozicijos, turinčios aktyvius ingredientus, pvz., tabletės arba kapsulės, yra pakuotėje, kuri izoliuoja vato formas nuo aplinkos, tokiu būdu apsaugant vaisto formas nuo aplinkos poveikių iki jų vartojimo.
Skirtingų pakavimo medžiagų pavyzdžiai yra paminėti su sekančiomis santrumpomis: CFF - šalto folijavimo būdu pagaminta folija; OPA/AL/PVC foil (orientuota poliamido/aliuminio/ polivinilchlorido folija); PVC/PE/PVdC folija (polivinilchlorido/ polietileno/polivinilidenchlorido folija); PVC/PCTFE folija (polivinilchlorido/polichlortrifluoretileno folija); PVdC (polivinilidenchlorido) sluoksnis/folija; PVC (polivinilchlorido) folija; Šio išradimo kietos vaisto formos drėgmei nepralaidi pakuotė yra hermetiškai uždarytas indas arba drėgmei nepralaidi taip vadinama šalto folijavimo būdu pagaminta aliuminio folijos lizdinė plokštelė (CFF) arba termiškai apdorota aliuminio folijos lizdinė plokštelė.
Pagal šio išradimo vieną įgyvendinimo variantą drėgmei nepralaidus pakavimo vienetas gali būti indas, turintis uždarantį komponentą (pvz., buteliukas, plastikinė dėžutė, stiklinis indas, turintis oro nepraleidžiantį dangtelį iš polietileno arba polipropileno, polipropileno glazūruotas indas ir kt.), į kurį yra sudedamos viena arba kelios tabletės arba kapsulės.
Induose, kuriuose yra tabletės arba kapsulės be kapsulių arba tablečių gali būti tokie papildomi agentai, kurie gali surišti drėgmę indo viduje, jeigu būtina, kur tokie junginiai, skirti surišti drėgmei yra, pvz., zeolitai arba silikagelis. Papildomi 11 agentai drėgmei surišti gali būti patalpinti tiesiogiai tarp kapsulių arba tablečių, tačiau jie gali būti patalpinti ir į atskirą indą arba paketą, kurie yra pralaidūs orui ir patalpinti tarp vaisto formų. Pagal šį išradimą tokie indai taip pat yra tinkami kietų vaisto formų pakavimui, kuriuose vaisto forma ir drėgmę surišantis junginys yra atskirose dalyse ir yra užtikrinta oro kaita. Paketo aplinka gali būti oras, inertinės dujos arba, jeigu tai yra tinkama, vakuumas.
Pagal šio išradimo įgyvendinimo variantą drėgmei nepralaidi apsauginė pakuotė yra taip vadinama šalto folijavimo būdu pagaminta aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Šalto folijavimo būdu pagaminta aliuminio folijos lizdinė plokštelė yra pakavimo forma, kurioje lizdinė plokštelė yra suformuota šaltu būdu iš kompozitinės folijos ir padengta dengiančia aliuminio folija. Tokia kompozitinė folija gali būti OPA/AL/PVC (orientuota poliamido/aliuminio/ polivinilchlorido folija). Pagal šio išradimo įgyvendinimo variantą vaisto formos, apimančios aktyvius ingredientus, pvz., tabletės arba kapsulės, yra supakuotos į taip vadinamą šalto folijavimo būdu pagamintą aliuminio folijos lizdinę plokštelę.
Pagal kitą šio išradimo įgyvendinimo variantą drėgmei nepralaidi pakuotė yra, pvz., lizdinė plokštelė, pagaminta iš termiškai apdorotos, drėgmei atsparios kompozitinės folijos, kuri yra padengta dengiančia aliuminio folija.
Pagal sekantį šio išradimo įgyvendinimo variantą vaisto forma, apimanti aktyvius ingredientus, pvz., tabletes arba kapsules, yra supakuota į lizdinę plokštelę, pagamintą iš termiškai apdoroto, drėgmei nepralaidaus kompozito, kuris yra padengtas dengiančia aliuminio folija. Tokia drėgmei nepralaidi kompozito folija gali būti, pvz., PVC/PE/PVdC, taip vadinama triplekso (trijų sluoksnių) folija arba PVC/PCTFE folija.
Pagal šio išradimo labiausiai tinkamą įgyvendinimo variantą vaisto forma yra tabletė, supakuota į šalto folijavimo būdu pagamintą aliuminio folijos lizdinę plokštelę iš OPA/AL/PVC kompozito folijos ir padengtą dengiančia aliuminio folija (taip vadinama šaltu būdu suformuota aliuminio folijos lizdinė plokštelė /CFF/) arba į termiškai apdorotą, drėgmei nepralaidžią kompozito folijos lizdinę plokštelę (pvz., PVC/PE/PVdC trijų sluoksnių folija arba PVC/PCTFE folija), padengtą dengiančia aliuminio folija, arba į stiklinį arba polipropileno indą turintį oro nepraleidžiantį dangtelį iš polietileno arba polipropileno, kai tabletė apima 1%-6% amlodipino besilato, 1 %-6% bizoprololio fumarato, 80%-90% mikrokristalinės celiuliozės, 4%- 12 6% natrio krakmolo glikoliato, 1%-2% magnio stearato, 0,5%-1% koloidinio silicio dioksido, skaičiuojant nuo bendros tabletės masės.
Pagal kitą šio išradimo labai tinkamą įgyvendinimo variantą yra pateikiama kapsulė, supakuota į šalto folijavimo būdu pagamintą aliuminio folijos lizdinę plokštelę iš OPA/AL/PVC kompozito folijos ir padengtą dengiančia aliuminio folija (taip vadinama šaltu būdu suformuota aliuminio folijos lizdinė plokštelė /CFF/) arba į termiškai apdorotą, drėgmei nepralaidžią kompozito folijos lizdinę plokštelę (pvz., PVC/PE/PVdC trijų sluoksnių folija arba PVC/PCTFE folija), padengtą dengiančia aliuminio folija, arba į stiklinį arba polipropileno indą, turintį oro nepraleidžiantį dangtelį iš polietileno arba polipropileno, kai kapsulės apima 10%-15% amlodipino besilato, 10%-15% bizoprololio fumarato, 55%-65% mikrokristalinės celiuliozės, 4%-6% natrio krakmolo glikoliato, 1%-2% magnio stearato, 0,5%-1% koloidinio silicio dioksido, skaičiuojant nuo bendros kapsulę užpildančios medžiagos masės.
Pagal šį išradimą kompozicija turi mažiau negu 0,5%, geriau tarp 0,01% ir 0,5% N-(2-{[4-(2-chlorfenil)-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoksi}-etil)-asparagino rūgšties kiekį. Pagal tinkamą šio išradimo variantą asparagino rūgšties darinio junginio kiekis yra mažesnis negu 0,3%, dar geriau 0,01 %-0,3% kiekis. Pagal dar tinkamesnį šio išradimo įgyvendinimo variantą asparagino rūgšties darinio junginio kiekis yra mažesnis negu 0,2%, dar geriau 0,01 %-0,2% kiekis. Šios srities specialistas gali paruošti produktą, apimantį neaptinkamo kiekio (3) formulės junginį, remiantis šio išradimo pagrindiniais kriterijais. Taigi, šio išradimo apimtis apima produktus, kurie pasižymi šio išradimo pagrindinėmis savybėmis, ir produktas turi (3) formulės junginio neaptinkamą kiekį.
Pagal šį išradimą kompozicijų gavimui žinomu būdu yra homogenizuojami amlodipino bazė arba jos farmaciškai priimtina druska, geriau amlodipino besilatas, bizoprololio fumaratas, papildomai organinis arba neorganinis užpildas, dezintegrantas, riebiklis ir pasirinktinai rišiklis, naudojami farmacijos pramonėje, ir po to yra pridedamas adhezinis agentas ir homogenizuojama, A) gautas homogenizuotas mišinys yra presuojamas į tabletes žinomu būdu arba B) supilamas į kietas želatinos kapsules žinomu būdu, po to gautos tabletės arba kapsulės supakuojamos į drėgmei nepralaidžią pakuotę žinomu būdu. 13
Jeigu būtina, homogenizavimas yra atliekamas naudojant atrankos būdą, siekiant gauti vienodų grūdelių dydžio komponentus. Atrankos būdui geriau gali būti naudojamas 250 pm sietas. Homogenizacija gali būti vykdoma bet kurioje įrangoje, tinkamoje homogenizacijai, geriau būgniniame maišytuve. Tabletės gali būti presuojamos bet kurioje įrangoje žinomu būdu gaunant tabletes tiesioginės kompresijos būdu. Kapsulės gali būti paruošiamos žinomu būdu, naudojant įrangą, skirtą kapsulių gamybai.
Tabletės arba kapsulės yra supakuojamos įtinkamas lizdines plokšteles arba indus žinomu būdu.
Tabletės yra gaunamos, naudojant 2%-20%, geriau 2%-10%, geriausiai 1%-6% amlodipino bazės arba jos farmaciškai priimtinos druskos, geriau amlodipino besilato, 2%-20%, geriau 2%-10%, geriausiai 1%-6% bizoprololio fumarato, papildomai 60%-90%, geriau 70%-90%, dar geriau 80%-90% užpildo, 1%-10%, geriau 4%-6% dezintegranto, 0,5%-3%, geriau 1%-2% riebiklio, 0,3%-2%, geriau 0,5%-1% antiadhezinio agento ir, jeigu būtina, 1%-10%, geriau 0,1-5% rišiklio.
Kapsulės yra gaunamos, naudojant 5%-80%, geriau 5%-18%, geriausiai 10%-15% amlodipino bazės arba jos farmaciškai priimtinos druskos, geriau amlodipino besilato, 5%-80%, geriau 5%-15%, geriausiai 1 %-10% bizoprololio fumarato, papildomai 1 %-10%, geriau 4%-6% dezintegranto, 0,5%-3%, geriau 1%-2% riebiklio, 0,3%-2%, geriau 0,5%-1% antiadhezinio agento ir, jeigu būtina, 10%-90%, geriau 45%-75%, dar geriau 55%-65% užpildo, skaičiuojant nuo bendros kapsules užpildančios medžiagos masės.
Pagal šį išradimą tablečių arba kapsulių gamybai kaip užpildas gali būti naudojami mikrokristalinė celiuliozė, bevandenis kalcio vandenilio fosfatas, purškiant išdžiovinta laktozė arba manitolis, geriau mikrokristalinė celiuliozė, turinti mažai drėgmės, arba jų mišiniai, kaip dezintegrantas gali būti naudojamas krospovidonas, natrio krakmolo glikoliatas, kroskarmeliozė, mažai pakaitų turinti hidroksipropilceliuliozė arba jų mišiniai, geriau natrio krakmolo glikoliatas, kaip riebiklis gali būti naudojamas magnio stearatas, natrio stearilo fumaratas, glicerilo behanatas arba jų mišiniai, geriau magnio stearatas. Siloidai arba koloidinis silicio dioksidas arba jų mišiniai, geriau koloidinis silicio dioksidas gali būti naudojamas kaip antiadheziniai agentai ir, jeigu būtina, polivinilpirolidonas arba krakmolas gali būti naudojamas kaip rišiklis. 14
Tabletės arba kapsulės yra supakuojamos geriau į 130 pm storio šalto folijavimo būdu pagamintą aliuminio folijos lizdinę plokštelę iš OPA/AL/PVC kompozito folijos ir padengtą dengiančia aliuminio folija (taip vadinama šaltu būdu suformuota aliuminio folijos lizdinė plokštelė /CFF/) arba į 20 pm storio termiškai apdorotą drėgmei nepralaidžią kompozito folijos lizdinę plokštelę, padengtą dengiančia aliuminio folija, arba į indus, turinčius oro nepraleidžiantį dangtelį iš polietileno arba polipropileno. Tinkamiausiai kompozicija yra supakuota į taip vadinamą šalto folijavimo būdu pagamintą aliuminio folijos lizdinę plokštelę (CFF).
Kitas drėgmei nepralaidžios pakuotės įgyvendinimo variantas, kaip minėta aukščiau, yra supakuoti tabletes arba kapsules kartu su džiovinančiais junginiais, kurie suriša drėgmę. Šios pakavimo formos ir pagalbiniai agentai konkrečiai yra aprašyti aukščiau.
Pagal tinkamiausią tablečių kietos farmacinės vaisto formos gavimo būdą 1%-6% amlodipino besilato, 1%-6% bizoprololio fumarato, 80%-90% mikrokristalinės celiuliozės, 4%-6% natrio krakmolo glikoliato, 1%-2% magnio stearato yra homogenizuojami, po to yra pridedama 0,5%-1 % koloidinio silicio dioksido ir homogenizuojama, po to homogenizuotas mišinys yra suspaudžiamas į tabletes, naudojant tiesioginės kompresijos procesą žinomu būdu, gautos tabletės yra supakuojamos į šalto folijavimo būdu pagamintą aliuminio folijos lizdinę plokštelę iš OPA/AL/PVC kompozito folijos ir padengtą dengiančia aliuminio folija (taip vadinama šaltu būdu suformuota aliuminio folijos lizdinė plokštelė /CFF/) arba į termiškai apdorotą, drėgmei nepralaidžią kompozito folijos lizdinę plokštelę, pvz., PVC/PE/PVdC trijų sluoksnių folija arba PVC/PCTFE folija, padengtą dengiančia aliuminio folija, arba supakuojamos į stiklinį arba polipropileno indą, turintį oro nepraleidžiantį dangtelį iš polietileno arba polipropileno, geriau tabletės yra supakuojamos į šalto folijavimo būdu pagamintą aliuminio folijos lizdinę plokštelę iš OPA/AL/PVC kompozito folijos ir padengtą dengiančia aliuminio folija (taip vadinama šaltu būdu suformuota aliuminio folijos lizdinė plokštelė /CFF/).
Pagal tinkamiausią kapsulių kietos farmacinės vaisto formos gavimo būdą 10%-15% amlodipino besilato, 10%-15% bizoprololio fumarato, 55%-65% mikrokristalinės celiuliozės, 4%-6% natrio krakmolo glikoliato, 1%-2% magnio stearato, skaičiuojant nuo bendros užpildančios medžiagos masės, yra homogenizuojami, po to yra pridedama 0,5%-1% koloidinio silicio dioksido ir hpmogenizuojama, po to homogenizuotas mišinys yra supilamas į kietas želatinos 15 kapsules žinomu būdu ir supakuojama į šalto foiijavimo būdu pagamintą aliuminio folijos lizdinę plokštelę iš OPA/AL/PVC kompozito folijos ir padengtą dengiančia aliuminio folija (taip vadinama šaltu būdu suformuota aliuminio folijos lizdinė plokštelė /CFF/) arba į termiškai apdorotą, drėgmei nepralaidžią kompozito folijos lizdinę plokštelę, pvz., PVC/PE/PVdC trijų sluoksnių folija arba PVC/PCTFE folija, padengtą dengiančia aliuminio folija, arba į stiklinį arba polipropileno indą turintį oro nepraleidžiantį dangtelį iš polietileno arba polipropileno, geriau tabletės yra supakuotos į šalto foiijavimo būdu pagamintą aliuminio folijos lizdinę plokštelę iš OPA/AL/PVC kompozito folijos, padengtą dengiančia aliuminio folija (taip vadinama šaltu būdu suformuota aliuminio folijos lizdinė plokštelė /CFF/). Šio išradimo privalumas yra tai, kad jame yra galimybė panaudoti paprastą ir pigų tiesioginės kompresijos būdą netgi tuo atveju, kai šio išradimo kompozicija turi nesuderinamus aktyvius ingredientus. Pagal šį išradimą (3) junginio kiekis kompozicijoje neviršija 0,5% mažiausiai 2 metus.
Naudojant derinių kompoziciją, pacientų tolerancija yra geresnė, taigi šios kompozicijos turi daugiau privalumų negu kompozicijos naudojamos kaip monoterapija. Šis išradimas yra iliustruojamas žemiau pateiktais pavyzdžiais, kuriais nesiriboja apsaugos apimtis. 1 pavyzdys 1000 tablečių kompozicija:
Amlodipino besilatas 13,9 g Bizoprololio fumaratas 10,0 g Mikrokristalinė celiuliozė 265,1 g Natrio krakmolo glikoliatas 10,0 g Magnio stearatas 4,0 g
Koloidinis silicio dioksidas 2,0 g Būdas
Abu aktyvūs ingredientai yra prasijojami, naudojant 250 pm akučių sietą, po to homogenizuojami su mikrokristalinė celiulioze, natrio krakmolo glikoliatu ir koloidiniu silicio dioksidu būgniniame maišytuve dešimt minučių. Po to į mišinį yra 16 pridedama magnio stearato ir gautas mišinys yra homogenizuojamas papildomai dvi minutes.
Homogenizuotas mišinys yra suspaudžiamas į tabletes 305 mg masės su tablečių presavimo mašina. Tabletės yra supakuojamos į 130 pm storio šalto folijavimo būdu pagamintą aliuminio folijos lizdinę plokštelę iš OPA/AL/PVC kompozito folijos ir padengtą 20 pm storio dengiančia aliuminio folija.
Tablečių, gautų pagal 1 pavyzdį, priemaišų tyrimo rezultatai gamybos dieną ir po 3 mėnesių laikymo 40°C 75% santykinėje drėgmėje yra sekantys:
Priemaiša Gamybos dieną Po 3 mėnesių (40°C 75% santykinėje drėgmėje) Po 6 mėnesių (40°C 75% santykinėje drėgmėje) N-(2-{[4-(2-chlorfenil)-3- (etoksikarbonil)-5- (metoksikarbonil)-6-metil- 1,4-dihidro-2-piridinil]- metoksi}-etil)-asparagino rūgšties < 0,02% <0,15% < 0,26%
Produkto pagal 1 pavyzdį papildomi kokybės rodikliai yra sekantys:
Gamybos dieną Po 3 mėnesių (40°C 75% santykinėje drėgmėje) Dezintegracijos atikas 1‘ V Aktyvaus ingrediento ištirpimas (15 minutę): Amlodipino besilatas 103,1% 97,9% Bizoprololio fumaratas 102,6% 98,9% Lūžio jėga 104 N 113 N Trinties netekimas 0% 0% Drėgmė (Karl-Fisher) 3,3% 3,5% 17 2 pavyzdys 1000 kapsulių kompozicija:
Amlodipino besilatas 6,95 g
Bizoprololio fumaratas 5,0 g
Mikrokristalinė celiuliozė 30,05 g Natrio krakmolo glikoliatas 2,0 g
Magnio stearatas 2,0 g
Koloidinis silicio dioksidas 1,0 g Būdas
Abu aktyvūs ingredientai yra prasijojami, naudojant 250 pm akučių sietą, po to homogenizuojami su mikrokristalinė celiulioze, natrio krakmolo glikoliatu ir koloidiniu silicio dioksidu būgniniame maišytuve dešimt minučių. Po to į miltelių pavidalo mišinį yra pridedama magnio stearato ir gautas mišinys yra homogenizuojamas papildomai dvi minutes.
Homogenizuotas mišinys yra supilamas į kapsules, turinčias 47 mg užpildančios medžiagos, naudojant tablečių presavimo mašiną. Kapsulės yra supakuojamos į 130 pm storio šalto folijavimo būdu pagamintą aliuminio folijos lizdinę plokštelę iš OPA/AL/PVC kompozito folijos ir padengtą 20 pm storio dengiančia aliuminio folija.
Kapsulių, gautų pagal 2 pavyzdį, priemaišų tyrimo rezultatai gamybos dieną ir po 3 mėnesių laikymo 40°C 75% santykinėje drėgmėje yra sekantys:
Priemaiša Gamybos dieną Po 3 mėnesių (40°C 75% santykinėje drėgmėje) Po 6 mėnesių (40°C 75% santykinėje drėgmėje) N-(2-{[4-(2-chlorfenil)-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoksi}-etil)-asparagino rūgšties < 0,02% <0,15% < 0,23% 18
Standartinis pavyzdys
Amlodipino besilatas 13,9 g
Bizoprololio fumaratas 10,0 g
Kalio vandenilio fosfatas χ 2H2O (Emcompress) 189,0 g Kukurūzų krakmolas (STA RX-1500) 40,1 g
Povidonas K-25 14,0 g
Krospovidonas 10,0 g
Magnio stearatas 2,0 g
Koloidinis silicio dioksidas 1,0 g Būdas
Abu aktyvūs ingredientai yra prasijojami, naudojant 250 pm akučių sietą, po to homogenizuojami su Emcompress, kukurūzų krakmolu, povidonu, krospovidonu ir koloidiniu silicio dioksidu būgniniame maišytuve dešimt minučių. Po to į miltelių pavidalo mišinį yra pridedama magnio stearato ir gautas mišinys yra homogenizuojamas papildomai dvi minutes.
Homogenizuotas mišinys yra suspaudžiamas į tabletes 280 mg masės su tablečių presavimo mašina. Tabletės yra supakuojamos į 250 pm storio termiškai apdorotą PVC folijos lizdinę plokštelę su 60 g/m2 PVdC dengiančiu sluoksniu ir lizdinė plokštelė yra padengta 20 pm storio dengiančia aliuminio folija.
Tablečių, gautų ir supakuotų pagal standartinį pavyzdį, priemaišų tyrimo rezultatai gamybos dieną ir po 3 mėnesių laikymo 40°C 75% santykinėje drėgmėje yra sekantys:
Priemaiša Gamybos dieną Po 3 mėnesių (40°C 75% santykinėje drėgmėje) N-(2-{[4-(2-chlorfenil)-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoksi}-etil)-asparagino rūgšties < 0,02% < 0,47% 19
Tablečių priemaišos pagal standartinį pavyzdį palyginti yra didesnės po 3 mėnesių laikymo, dalinai susidariusios dėl panaudotų užpildų cheminių savybių (drėgmė ir cheminis nesuderinamumas), dalinai dėl pakavimo sistemos nepakankamų drėgmei nepralaidžių savybių.
Claims (15)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS 1. Stabili kieta farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji apima amlodipiną arba jo farmaciškai priimtinas druskas ir bizoprololį arba jo farmaciškai priimtinas druskas ir farmaciškai priimtinus užpildus, supakuota į drėgmei nepralaidžią pakuotę ir papildomai apimanti mažiau negu 0,5% junginio, kurio formulė:
- 2. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad kompozicija apima amlodipino besilatą iš farmaciškai priimtinų amlodipino druskų.
- 3. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad kompozicija apima bizoprololio fumaratą iš farmaciškai priimtinų bizoprololio druskų.
- 4. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad kompozicija turi mažiau negu 0,3% (3) formulės junginio.
- 5. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad kompozicija turi mažiau negu 0,2% (3) formulės junginio.
- 6. Supakuota kieta farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad kompozicija yra supakuota įšalto folijavimo būdu pagamintą aliuminio folijos lizdinę plokštelę (taip vadinama šaltu būdu suformuota aliuminio folijos lizdinė plokštelė /CFF/) iš OPA/AL/PVC kompozito folijos, padengtą dengiančia aliuminio folija. 2
- 7. Supakuota kieta farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad kompozicija yra supakuota į termiškai apdorotą drėgmei nepralaidžią kompozito foliją ir padengta dengiančia aliuminio folija.
- 8. Supakuota kieta farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad kompozicija yra supakuota į stiklinį arba polipropileno indą, turintį oro nepraleidžiantį dangtelį iš polietileno arba propileno.
- 9. Kieta farmacinė kompozicija pagal bet kurį iš 1-8 punktų, kuri yra tabletė arba kapsulė.
- 10. Kieta farmacinė kompozicija pagal 9 punktą kuri yra tabletė, supakuota į drėgmei nepralaidžią pakuotę, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad ji apima 2%-20%, geriau 2%-10%, dar geriau 1%-6% amlodipino bazės arba jos farmaciškai priimtinos druskos, geriau amlodipino besilato, 2%-20%, geriau 2%-10%, dar geriau 1%-6% bizoprololio fumarato, papildomai apima 60%-90%, geriau 70%-90%, dar geriau 80%-90% užpildo, 1%-10%, geriau 4%-6% dezintegranto, 0,5%-3%, geriau 1%-2% riebiklio, 0,3%-2%, geriau 0,5%-1% antiadhezinio agento ir, jeigu būtina, 1 %-10%, geriau 0,1-5% rišiklio, skaičiuojant nuo tabletės masės.
- 11. Kieta farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, kuri yra tabletė, besiskirianti tuo, kad ji yra supakuota į šalto folijavimo būdu pagamintą aliuminio folijos lizdinę plokštelę (taip vadinama šaltu būdu suformuota aliuminio folijos lizdinė plokštelė /CFFf) iš OPA/AL/PVC kompozito folijos, padengtą dengiančia aliuminio folija, arba į termiškai apdorotą, drėgmei nepralaidžią kompozito folijos lizdinę plokštelę, padengtą dengiančia aliuminio folija, arba į stiklinį arba polipropileno indą turintį oro nepraleidžiantį dangtelį iš polietileno arba polipropileno, apimanti 1%-6% amlodipino besilato, 1%-6% bizoprololio fumarato, 80%-90% mikrokristalinės celiuliozės, 4%-6% natrio krakmolo glikoliato, 1 %-2% magnio stearato, 0,5%-1 % koloidinio silicio dioksido, skaičiuojant nuo tabletės masės
- 12. Kieta farmacinė kompozicija pagal 1 punktą kuri yra kapsulė, besiskirianti tuo, kad ji yra supakuota į šalto folijavimo būdu pagamintą aliuminio folijos lizdinę plokštelę (taip vadinama šaltu būdu suformuota aliuminio folijos lizdinė plokštelė 3 /CFF/) iš OPA/AL/PVC kompozito folijos, padengtą dengiančia aliuminio folija, arba į termiškai apdorotą, drėgmei nepralaidžią kompozito folijos lizdinę plokštelę, padengtą dengiančia aliuminio folija, arba į stiklinį arba polipropileno indą turintį oro nepraleidžiantį dangtelį iš polietileno arba polipropileno, apimanti 10%-15% amlodipino besilato, 10%-15% bizoprololio fumarato, papildomai 55%-65% mikrokristalinės celiuliozės, 4%-6% natrio krakmolo glikoliato, 1%-2% magnio stearato, 0,5%-1% koloidinio silicio dioksido, skaičiuojant nuo kapsulę užpildančios medžiagos masės.
- 13. Stabilios kietos supakuotos vaisto formos, apimančios amlodipiną iri bizoprololį gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad amlodipino bazė arba jos farmaciškai priimtina druska, bizoprololio bazė arba jos farmaciškai priimtina druska, dezintegrantas, riebiklis ir, jeigu būtina, kiti užpildai naudojami farmacijos pramonėje yra homogenizuojami, po to yra pridedama antiadhezinio agento, homogenizavimas yra tęsiamas ir po to: a) homogenizuotas mišinys yra presuojamas į tabletes, naudojant tiesioginės kompresijos būdą arba b) supilamas į kietas želatinos kapsulės žinomu būdu, po to gautos tabletės arba kapsulės yra supakuojamos į drėgmei nepralaidžias apsaugines pakuotes žinomu būdu.
- 14. Tablečių gavimo būdas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra naudojama 2%-20%, geriau 2%-10%, dar geriau 1%-6% amlodipino bazės arba jos farmaciškai priimtinos rūgšties adityvinės druskos, geriau amlodipino besilato, 2%-20%, geriau 2%-10%, dar geriau 1%-6% bizoprololio fumarato, papildomai 60%-90%, geriau 70%-90%, dar geriau 80%-90% užpildo, 1 %-10%, geriau 4%-6% dezintegranto, 0,5%-3%, geriau 1%-2% riebiklio, 0,3%-2%, geriau 0,5%-1% antiadhezinio agento ir, jeigu būtina, 1%-10%, geriau 0,1-5% rišiklio, skaičiuojant nuo tablečių masės.
- 15. Kapsulių gavimo būdas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra naudojama 5%-80%, geriau 5%-18%, dar geriau 10%-T5% amlodipino bazės arba jos farmaciškai priimtinos rūgšties adityvinės druskos, geriau amlodipino besilato, 5%-80%, geriau 5%-15%, dar geriau 1Q%-15% bizoprololio fumarato, papildomai 4 1 %-10%, geriau 4%-6% dezintegrarito, 0,5%-3%, geriau 1 %-2% riebiklio, 0,3%-2%, geriau 0,5%-1% antiadhezinio agento ir, jeigu būtina, 10%-75%, geriau 45%-75%, dar geriau 55%-65% užpildo, skaičiuojant nuo kapsules užpildančios medžiagos masės.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0800591A HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2008-09-30 | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| PCT/HU2009/000085 WO2010038091A2 (en) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Stable combination pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2011012A true LT2011012A (lt) | 2011-10-25 |
| LT5815B LT5815B (lt) | 2012-02-27 |
Family
ID=89988527
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTEP11003486.5T LT2359815T (lt) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Kompozicijos, apimančios amlodipiną ir bisoprololį |
| LTEP09748467.9T LT2344141T (lt) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Kompozicijos, apimančios amlodipiną ir bisoprololį |
| LT2011012A LT5815B (lt) | 2008-09-30 | 2011-02-24 | Stabili derinių farmacinė kompozicija |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTEP11003486.5T LT2359815T (lt) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Kompozicijos, apimančios amlodipiną ir bisoprololį |
| LTEP09748467.9T LT2344141T (lt) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Kompozicijos, apimančios amlodipiną ir bisoprololį |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2359815B1 (lt) |
| KR (1) | KR101772619B1 (lt) |
| CN (1) | CN102164585B (lt) |
| AT (2) | AT510866A3 (lt) |
| BG (1) | BG66274B1 (lt) |
| CH (1) | CH702345B1 (lt) |
| CY (1) | CY1122084T1 (lt) |
| CZ (2) | CZ308237B6 (lt) |
| DE (1) | DE202009019152U1 (lt) |
| DK (1) | DK2344141T3 (lt) |
| EA (2) | EA026238B9 (lt) |
| EE (1) | EE05723B1 (lt) |
| ES (2) | ES2739900T3 (lt) |
| GE (1) | GEP20135859B (lt) |
| HK (1) | HK1155976A1 (lt) |
| HR (3) | HRP20110162B1 (lt) |
| HU (3) | HU230877B1 (lt) |
| LT (3) | LT2359815T (lt) |
| ME (1) | ME03774B (lt) |
| MX (1) | MX2011003407A (lt) |
| MY (1) | MY175270A (lt) |
| PL (3) | PL2359815T3 (lt) |
| PT (3) | PT2010038091Y (lt) |
| RO (1) | RO127490B1 (lt) |
| RS (3) | RS60784B1 (lt) |
| RU (2) | RU2687282C2 (lt) |
| SG (1) | SG194392A1 (lt) |
| SI (2) | SI2344141T1 (lt) |
| SK (2) | SK7997Y1 (lt) |
| UA (1) | UA101407C2 (lt) |
| WO (1) | WO2010038091A2 (lt) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| CN101766611B (zh) * | 2010-02-09 | 2011-10-12 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 一种左旋氨氯地平或其可药用盐和β受体阻滞剂的药物组合物及其应用 |
| WO2013121233A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működö Részvénytársaság | Pharmaceutical formulation having improved stability |
| NZ753904A (en) * | 2013-06-13 | 2020-07-31 | Akebia Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating anemia |
| HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2015-03-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| FR3027803B1 (fr) * | 2014-11-05 | 2018-02-09 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
| WO2024052498A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Kinast Lasse | An immediate-release oral pharmaceutical form of amlodipine with increased api content |
| CN116687926B (zh) * | 2023-07-27 | 2023-12-12 | 石家庄四药有限公司 | 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221810B1 (hu) * | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| AT5874U1 (de) * | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| EP1309556B1 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-24 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
| AU2001100431A4 (en) * | 2001-10-03 | 2001-11-01 | Pfizer Limited | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate |
| WO2003032954A1 (en) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
| WO2004075825A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation |
| WO2005051350A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-06-09 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Water dispersible tablet |
| WO2005099699A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Sepracor Inc. | Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension |
| IN224215B (lt) * | 2004-08-05 | 2009-02-06 | ||
| WO2006059217A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation |
| CZ2005141A3 (cs) * | 2005-03-07 | 2006-04-12 | Lunaria, Spol. S. R. O. | Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou |
| GB2444904B (en) * | 2006-12-05 | 2008-11-05 | Michael Hilary Burke | A Process For The Preparation of an Orally Administrable Unit Dose Tablet |
| HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
-
2008
- 2008-09-30 HU HU0800591A patent/HU230877B1/hu unknown
-
2009
- 2009-09-30 WO PCT/HU2009/000085 patent/WO2010038091A2/en active Application Filing
- 2009-09-30 CN CN200980138060.7A patent/CN102164585B/zh active Active
- 2009-09-30 LT LTEP11003486.5T patent/LT2359815T/lt unknown
- 2009-09-30 SI SI200931990T patent/SI2344141T1/sl unknown
- 2009-09-30 PL PL11003486T patent/PL2359815T3/pl unknown
- 2009-09-30 RS RS20200397A patent/RS60784B1/sr unknown
- 2009-09-30 SI SI200932053T patent/SI2359815T1/sl unknown
- 2009-09-30 CH CH00567/11A patent/CH702345B1/de unknown
- 2009-09-30 ES ES09748467T patent/ES2739900T3/es active Active
- 2009-09-30 ME MEP-2020-76A patent/ME03774B/me unknown
- 2009-09-30 HU HUE09748467A patent/HUE045326T2/hu unknown
- 2009-09-30 MX MX2011003407A patent/MX2011003407A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-30 EP EP11003486.5A patent/EP2359815B1/en active Active
- 2009-09-30 LT LTEP09748467.9T patent/LT2344141T/lt unknown
- 2009-09-30 GE GEAP200912210A patent/GEP20135859B/en unknown
- 2009-09-30 SK SK7-2017U patent/SK7997Y1/sk unknown
- 2009-09-30 EA EA201100430A patent/EA026238B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 PT PT2009000085A patent/PT2010038091Y/pt active IP Right Grant
- 2009-09-30 RU RU2014139476A patent/RU2687282C2/ru active
- 2009-09-30 EA EA201691869A patent/EA038392B1/ru unknown
- 2009-09-30 AT ATA9359/2009A patent/AT510866A3/de active IP Right Grant
- 2009-09-30 HU HUE11003486A patent/HUE049948T2/hu unknown
- 2009-09-30 KR KR1020117009405A patent/KR101772619B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-30 PL PL09748467T patent/PL2344141T3/pl unknown
- 2009-09-30 RO RO201100274A patent/RO127490B1/ro unknown
- 2009-09-30 DE DE202009019152.4U patent/DE202009019152U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2009-09-30 RS RS20110136A patent/RS60686B1/sr unknown
- 2009-09-30 SK SK5023-2011A patent/SK288593B6/sk unknown
- 2009-09-30 ES ES201190015A patent/ES2385988B2/es active Active
- 2009-09-30 CZ CZ2011-252A patent/CZ308237B6/cs unknown
- 2009-09-30 PT PT110034865T patent/PT2359815T/pt unknown
- 2009-09-30 AT ATGM8014/2015U patent/AT14769U1/de not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 UA UAA201105446A patent/UA101407C2/ru unknown
- 2009-09-30 PL PL394605A patent/PL394605A1/pl unknown
- 2009-09-30 DK DK09748467.9T patent/DK2344141T3/da active
- 2009-09-30 SG SG2013073382A patent/SG194392A1/en unknown
- 2009-09-30 EE EEP201100029A patent/EE05723B1/et unknown
- 2009-09-30 PT PT09748467T patent/PT2344141T/pt unknown
- 2009-09-30 MY MYPI2011001388A patent/MY175270A/en unknown
- 2009-09-30 RS RSP20190990 patent/RS59201B1/sr unknown
- 2009-09-30 CZ CZ2017-33281U patent/CZ30825U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 RU RU2011112047/15A patent/RU2549437C2/ru active
- 2009-09-30 EP EP09748467.9A patent/EP2344141B1/en not_active Revoked
-
2011
- 2011-02-24 LT LT2011012A patent/LT5815B/lt unknown
- 2011-03-04 HR HRP20110162AA patent/HRP20110162B1/hr active IP Right Grant
- 2011-04-29 BG BG10110927A patent/BG66274B1/bg unknown
- 2011-10-03 HK HK11110411.7A patent/HK1155976A1/zh unknown
-
2019
- 2019-07-30 CY CY20191100810T patent/CY1122084T1/el unknown
- 2019-07-31 HR HRP20191373 patent/HRP20191373T1/hr unknown
-
2020
- 2020-04-08 HR HRP20200614TT patent/HRP20200614T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT2011012A (lt) | Stabili derinių farmacinė kompozicija | |
| MX2011003510A (es) | Metodo para fabricar un laminado adhesivo de multiples capas. | |
| KR20090017694A (ko) | 안정한 라퀴니모드 제제 | |
| WO2017012600A1 (en) | A pharmaceutical composition containing valsartan and sacubitril and methods for preparation and stabilization thereof | |
| WO2014065427A1 (ja) | アナグリプチン含有固形製剤 | |
| JP2014139256A (ja) | 包装により安定保存された固形製剤 | |
| AU2016203632A1 (en) | Pack of medicinal tablets | |
| AU2012219925B2 (en) | Packaging of solid pharmaceutical preparations containing the active substance glyceryl trinitrate | |
| BR102021021126A2 (pt) | Composição farmacêutica de combinação estável compreendendo uma mistura homogeneizada de amlodipina e bisoprolol e processos de preparação | |
| KR101736039B1 (ko) | 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 고형 제제 | |
| TW201238589A (en) | Stable combination pharmaceutical composition | |
| PL231174B1 (pl) | Sposób zabezpieczenia stałych postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo) metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3- ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym |