KR101736039B1

KR101736039B1 - 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 고형 제제

Info

Publication number: KR101736039B1
Application number: KR1020120103669A
Authority: KR
Inventors: 박석용; 최주환; 조성완; 최성업; 지현구; 이창래; 구본철
Original assignee: 주식회사 인트로팜텍
Priority date: 2012-09-19
Filing date: 2012-09-19
Publication date: 2017-05-17
Also published as: KR20130056817A

Abstract

본 발명은, 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 텔미사르탄, 및 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 텔미사르탄를 함유하는 약제학적 조성물은, 종래의 텔미사르탄 정제와 용출율이 동등하면서도 안정성이 매우 높은 효과가 있다. 또한, 안정성이 매우 높기 때문에, 정제의 포장에 있어서, PE병, PTP 포장 등 다양한 포장방법이 가능케 하는 장점도 있다.

Description

텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 고형 제제{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING TELMISARTAN, AND SOLID FORMULATION COMPRISING THE SAME}

본 발명은, 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

텔미사르탄은 고혈압 및 기타 의학적 징후를 치료하기 위해 개발된 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로서, 유럽특허 EP 0502314B로부터 공지되어 있다. 상기 텔미사르탄은 4'-[(1,4'-디메틸-2'-프로필[2,6'-바이-1H-벤즈이미다졸]-1'-일)메틸]-[1,1'-바이페닐]-2-카복실산, 또는 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-바이페닐-2-카복실산으로, 하기 화학식 1과 같은 구조를 갖는다.

WO 00/43370에 기술되어 있는 바와 같이, 결정성 텔미사르탄은 서로 다른 비점을 갖는 두 개의 다형체로 존재한다. 열과 습도의 영향으로, 더 낮은 비점의 다형체 B는 비가역적으로 더 높은 비점의 다형체 A로 변형된다. 두 형태 모두 pH 1 내지 7인 위장관의 생리학적 pH 범주에서, 수용계에 대해, 매우 낮은 용해도의 특징을 갖는다.

텔미사르탄은 상품명 미카르디스(Micardis^?)로 시판된다. 시판되는 유리산 형태의 텔미사르탄의 기초 화합물은 낮은 용해도 때문에, 가용성을 높히기 위해, 수산화나트륨과 같은 강한 알칼리화제를 사용한다.

그런데, 수산화나트륨과 같은 강한 염기성 물질은 공기 중의 수분을 흡수해 스스로 녹는 성질 즉, 조해성이 강하기 때문에, 결과적으로, 텔미사르탄 제제는 조해성을 갖게 된다. 특히, 텔미사르탄 정제의 경우, 개봉 후 몇 시간도 지나지 않아 녹아내리게 되어, 약품 보관 안정성에 큰 문제점이 있다.

따라서, 시판되는 텔미사르탄 정제는, 기밀성이 좋은 Alu-Alu blister포장으로 되어있다. 상기 Alu-Alu blister포장은, 정제 단위 당 포장비용이 비싸고, 부피가 클 뿐 아니라, 휴대보관 시에 포장이 찢어질 수 있는 등 사용상 불편이 크다.

텔미사르탄 함유 제제에 대한 종래의 기술은 하기 특허문헌 1 내지 2를 참조하여 이해할 수 있다.

하기 특허문헌 1은, 기제와 텔미사르탄의 몰 비 1:1 내지 10:1에 해당하는 기제(a), 최종 조성물의 약 1 내지 20중량%에 해당하는 계면활성제 또는 유화제(b), 수용성 희석제(c) 25 내지 70중량% 및 임의로, 추가의 부형제 및/또는 보조제(d) 0 내지 20중량%를 포함하는, 용해 매트릭스에 분산된 텔미사르탄 3 내지 50중량%(여기서, 모든 구성 성분의 총량은 100중량%이다)를 포함하는 약제학적 조성물을 개시하고 있다.

하기 특허문헌 2는, 텔미사르탄 13~18중량%, 알칼리 금속 수산화물 및 메글루민 6~15중량%, 결정화지연제 4~12중량%, 희석제 20~65중량%, 및 함습율이 높은 고형화 형성제 6~32중량%를 함유하는 혼합물을 습식과립으로 제립되는 것을 특징으로 하는 텔미사르탄 정제의 제조방법을 개시하고 있다.

특허문헌 1 및 2에서 살표보듯이, 종래의 텔미사르탄 함유 제제는 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물을 부형제(특히, 흡착제)로서 사용하지 않은 점에서, 본 발명과 큰 차이점이 있다.

WO

2004028505

A

KR

100960953

B1

본 발명은 상기한 텔미사르탄의 조해성 문제를 해결하여, 안정성이 매우 높으면서도, 종래의 텔미사르탄 정제와 용출율이 동등한 텔미사르탄을 함유한 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은, 상기한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,

텔미사르탄, 및 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물은 메타규산알루민산마그네슘인 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 텔미사르탄 : 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물 = 1 : 0.2 ~ 1 범위 이내의 중량비로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 트로메타몰을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 메글루민을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 정제를 제공한다.

본 발명의 텔미사르탄를 함유하는 약제학적 조성물은, 종래의 텔미사르탄 정제와 용출율이 동등하면서도 안정성이 매우 높은 효과가 있다. 또한, 안정성이 매우 높기 때문에, 정제의 포장에 있어서, PE병, PTP 포장 등 다양한 포장방법이 가능하다는 장점도 있다.

도 1 내지 도 3은, 본 발명 실시예 및 비교예의 용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 4는, 가속환경상태에서 포장없이 방치하고, 성상 변화를, 초기에 관찰한 것이다.
도 5는, 가속환경상태에서 포장없이 방치하고, 성상 변화를, 2일 후에 관찰한 것이다.

이하, 본 발명에 대해 설명한다.

본 발명은, 텔미사르탄, 및 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 대한 것이다.

본 발명의 용어에 대해 정의한다.

상기 ‘텔미사르탄’은, 약리학적 활성성분인 텔미사르탄 자체뿐 아니라, 텔미사르탄의 약학적으로 허용되는 염, 또는 텔미사르탄의 이성질체도 모두 포함하는 것이다.

상기 ‘알루미늄 마그네슘 규산염 화합물’은, 실리카(SiO₂), 산화알루미늄(Al₂O₃), 및 산화마그네슘(MgO)이 혼화되어 있는 화합물로서, 각 성분들 간의 배열 구조 및 각 성분 간 함량 비율에 따라 존재하는 다양한 종류의 화합물을 모두 포함하는 것이다. 대표적으로, 규산알루민산마그네슘(magnesium aluminosilicate), 메타규산알루민산마그네슘(magnesium aluminometasilicate), 규산마그네슘알루미늄(magnesium aluminum silicate) 등이 있다. 이에 대한 더 상세한 정의 및 내용은, 『USP34 NF 29』, The United States Pharmacopoeia, 2011. 08. 01., pp. 1568-1570을 참조하여 이해할 수 있고, 이로써, 상기 문헌은 본 발명 명세서 내용의 일부로서 포함된다.

본 발명에 있어서, 상기 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물은 텔미사르탄을 고형화 시키기 위한 흡착제로서 포함된다. 본 발명자는, 텔미사르탄을 고형화시키기 위한 흡착제로서의 성분으로서, 여러 가지 부형제를 실험하였는데, 그 중에서 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물이 바람직하고, 상기 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물 중에서도 메타규산알루민산마그네슘이 가장 바람직한 물질임을 알아내었다. 즉, 텔미사르탄을 고형화시키기 위한 흡착제로서의 메타규산알루민산마그네슘의 특별한 용도를 발견한 것이다. 이에 대해서는 후술할 실시예를 통해 이해할 수 있다.

본 발명에 있어서, 텔미사르탄 : 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물 = 1 : 0.2 ~ 1 범위 이내의 중량비로 포함되어 있는 것이 바람직하다. 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물의 양이 상기 범위를 벗어나 너무 많으면, 텔미사르탄 용액을 흡착시키기 용이하지만, 용출율이 저하는 되고, 정제 크기가 커져 복용시 불편을 초래할 수 있는 문제점이 있다. 이와 반대로, 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물의 양이 상기 범위를 벗어나 너무 적으면, 텔미사르탄 용액을 흡착시키기 어려워, 제조가 어려워지고, 초기 용출율이 너무 커지는 문제점이 있다. 이에 대한 더 자세한 내용은 후술할 실시예를 참조하여 이해할 수 있다.

특히, 본 발명에 있어서, 부형제로서, 메글루민을 사용하지 아니하고, 트로메타몰을 사용할 수도 있다. 이는, 텔미사르탄을 함유하는 약학 제제에 있어서, 메글루민을 대체할 수 있는 부형제를 발견한 것이라 할 수 있다. 이에 대한 더 자세한 내용은 후술할 실시예를 참조하여 이해할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 정제 등 고체 형태의 제제로 제조됨이 바람직하나, 액제의 형태로의 제조가 불가능하지는 않으며, 이를 권리범위에서 배제하지는 않는다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물과 미결정셀룰로오스 등의 나머지 부형제를 고속연합기 또는 유동층과립건조기에 넣고, 텔미사르탄과 고속으로 연합하는 등의 방법으로, 텔미사르탄을 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물에 흡착시킬 수도 있지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니며, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자(이하, ‘당업자’라 한다)에게 자명한 흡착방법을, 본 발명의 목적을 해하지 않는 범위에서, 비제한적으로 사용할 수 있다.

이하, 실시예를 들어 본 발명에 대해 더 상세히 설명한다. 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐이고, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 한다.

실시예

정제수에 수산화나트륨을 용해시킨 수산화나트륨 수용액에 텔미사르탄을 넣어 용해시킨 후, 여기에 다시 메글루민 또는 트로메타몰과 포비돈을 넣어 용해시켜 텔미사르탄 용액을 제조하였다.

이후, 고속연합기에 메타규산알루민산마그네슘, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 글리콘산전분나트륨을 넣고 고속으로 혼합하면서, 상기 제조된 텔미사르탄 용액을 넣어 연합하였다.

상기 연합물을 건조하고 20매쉬(mesh)체로 정립한 후, 상기 정립물에 칼슘 CMC 및 스테아르산마그네슘을 넣고, 이를 혼합 후 타정하였다.

처방되어진 각 성분의 배합비율은 하기 표 1 내지 표 2와 같았다.

비교예

실시예와 기본적으로 동일한 방법으로 제조하였다. 다만, 메타규산알루민산마그네슘 대신 Aerosil^TM 또는 Sylisia^TM을 사용하였다. 처방되어진 각 성분의 배합비율은 하기 표 3과 같았다.

실험예

상기 실시예 1 내지 6, 및 비교예 1 내지 4를 대상으로 하기와 같은 실험을 수행하였다.

실험예 1 - 물성 실험

경도는 경도 시험기(hardness tester, 국제엔지니어링 KTF-25)에 의해, 마손도는 마손도기(KIYA SEISAKUSHO 3880)에 의해 각각 측정되었다.

붕해도는 대한약전 제 9 개정(KP IX)의 붕해시험법에 따라 측정하였다.

초기와 실온 개봉 후 1개월이 지난 시점에서 각각의 물성을 측정하였다.

결과는 하기 표 4와 같았다.

메타규산알루민산마그네슘의 양이 많아질수록 용액을 흡착시키기 쉬웠지만, 양이 많아 질수록 과립의 부피가 큰 바, 타정 후 정제의 크기가 컸다.

또한, Aerosil^TM 또는 Sylisia^TM 는 부피가 크고 잘 날리는 현상이 발생해 생산시 어려움이 있었고, 연합 시 메타규산알루민산마그네슘보다 많은 양이 투입했음에도 불구하고, 연합물이 질퍽했고, 연합 후에는 과립의 부피가 큰 바, 타정 후 정제의 크기가 컸다.

참고로, 미결정셀룰로오스가 적거나 없으면 방치 시에 정제의 경도가 낮아지는 현상이 생겼다.

실험예 2 - 용출 실험

[용출 실험 조건]

- 용출액: pH6.8 액(대한약전 일반시험법 중 붕해시험법 제2액)

- 용출온도: 37℃

- 패들의 회전속도: 50rpm

상기와 같은 실험 조건으로, 검체 각 6개를 가지고 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분째에 용출액을 채취하고 여과하여 검액으로 하였다. 별도로 텔미사르탄 표준품 44.4㎎을 정밀하게 달아, 0.1mol/L 수산화나트륨 용액에 녹이고 메탄올을 넣어 100㎖로 하였다. 이 액 10㎖를 취해 용출액으로 50㎖로 한 액을 표준액으로 하였다.

검액과 표준액으로 가지고 다음과 같은 조건으로 자외가시부흡광광도법(사용층장: 2㎜, 검출파장: 296㎚)을 사용하여 분석하였다.

용출실험 결과 데이터는 하기 표 5 및 표 6과 같았다. 한편, 용출 패턴 및 용출율을 비교하기 위해, 상기 표 5, 및 표 6의 데이터를 도 1 내지 도 3에 그래프로서 도시하였다.

상기 용출결과로부터, 메타규산알루민산마그네슘을 적게 넣으면 패턴이 빠르게 상승하는 현상이 나타나고, 많이 넣으면 용출패턴이 중간에서 상승하지 않거나 낮아지는 현상이 발생함을 확인할 수 있었다. 따라서, 최적의 용출율을 나타내기 위해서, 메타규산알루민산마그네슘의 함량이 특정 범위에서 조절될 필요성이 있음을 알게 되었다.

또한, 상기 용출결과로부터, 메글루민 대신 트로메타몰을 사용하여 제조를 해도 메글루민과 유사한 용출패턴을 가지는 결과를 확인할 수 있다. 이는, 텔미사르탄을 함유하는 약학 제제에 있어서, 메글루민을 대체할 수 있는 부형제를 발견한 것이라 할 수 있다.

<용출 패턴 유사성 평가>

비교예와 실시예의 용출 패턴 유사성을 객관적으로 평가하기 위해, 하기 수학식 1에 의해 정의되는 유사성 인자를 계산하였다.

상기 식에서 n은 시점의 수이며, R_t는 대조약(비교예)의 평균 용출률이며, T_t는 시험약(실시예)의 평균 용출률이다. 비교시점은 1/4, 2/4, 3/4, 4/4 지점이다.

결과는 하기 표 7 내지 표 8과 같았다.

실험예 3 - 성상 관찰

실시예 1과 비교예 1을 가속환경상태(40℃, 75% RH)에서 포장없이 방치하고, 성상 변화를, 초기와 2일 후로 나누어, 관찰하였다.

결과는 하기 도 4, 및 도 5에 나타낸 바와 같았다. 도 4는 초기의 성상이고, 도 5는 2일 후의 성상이다.

도 5에서 보듯이, 비교예 1은 조해성으로 인해, 정제가 저절로 녹아내리는 현상이 발생함을 확인하였다. 이에 반해, 실시예 1은 같은 보관조건임에도 불구하고 정제가 녹는 현상이 발생하지 아니하였다.

실험예 4 - 안정성 실험

실시예 1, 및 실시예 5를 바틀(bottle)포장하고, 비교예 1을 Alu-Alu blister 포장한 후, 이를 가속환경상태(40℃, 75% RH)에서, 초기와 6개월 후로 나누어, 물성(경도, 붕해도, 및 유연물질 함량)을 관찰하였다. 결과는 하기 표 9, 및 표 10에 나타낸 바와 같았다. 표 9은 초기의 물성이고, 표 10은 가속 6개월 후의 물성이다.

실시예와 비교예 모두 가속 6개월 후 경도나 붕해 거의 비슷한 결과는 나타내고 함량도 낮아지지 않았으며, 유연물질은 증가하지 않았다.

Claims

텔미사르탄, 및 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 알칼리화제에 녹인 텔미사르탄 : 메타규산알루민산마그네슘 = 1 : 0.4 ~ 0.6 범위 이내의 중량비로 메타규산알루민산마그네슘을 흡착제로서 포함하는 것을 특징으로하는 약제학적 조성물.
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청구항 1에 있어서, 트로메타몰을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
청구항 5에 있어서, 메글루민을 불포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
청구항 1 및 청구항 5 내지 청구항 6 중 어느 한 청구항의 조성물을 포함하는 정제.
알칼리화제에 녹인 텔미사르탄을 메타규산알루민산마그네슘에 흡착시켜 고형화하는 것을 특징으로 하는 텔미사르탄 제제의 제조방법.