BR102021021126A2 - Composição farmacêutica de combinação estável compreendendo uma mistura homogeneizada de amlodipina e bisoprolol e processos de preparação - Google Patents

Abstract

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE COMBINAÇÃO ESTÁVEL COMPREENDENDO UMA MISTURA HOMOGENEIZADA DE AMLODIPINA E BISOPROLOL E PROCESSOS DE PREPARAÇÃO” O presente pedido de patente de invenção refere-se a “ Composição farmacêutica de combinação estável compreendendo uma mistura homogeneizada de amlodipina e bisoprolol e processo de preparação”, pertencente ao setor técnico dos produtos químicos farmacêuticos; dita composição farmacêutica sendo sólida, estável e que contém amlodipina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e bisoprolol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como excipientes farmaceuticamente aceitos, embalada em uma embalagem impermeável e que compreende menos de 0,5% do composto da fórmula:

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE COMBINAÇÃO ESTÁVEL COMPREENDENDO UMA MISTURA HOMOGENEIZADA DE AMLODIPINA E BISOPROLOL E PROCESSOS DE PREPARAÇÃO Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica sólida estável que compreende amlodipina da fórmula:

[002] Mais especificamente, a presente invenção refere-se a uma composição embalada em uma embalagem impermeável que compreende base de amlodipina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente besilato de amlopidina e fumarato de bisoprolol da fórmula:

e uma carga, desintegrante, lubrificante e agente antiadesivo utilizados na indústria farmacêutica, adicionalmente em que a quantidade do composto de ácido N-(2-{[4-(2-clorofenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6-metil-1,4-di-hidro-2-piridinil] -metóxi}-etil)asparagínico da fórmula:

Antecedentes da Invenção

[003] O valor de pressão sanguínea necessário para reduzir o risco de morbidade cardiovascular e mortalidade pode ser atingido por um remédio que consiste de um único composto ou pela combinação ideal de dois compostos conforme a prática de terapia “com base em evidências”.

[004] É mais eficaz uma terapia de combinação, em que são necessárias quantidades geralmente mais baixas de cada composto que no caso de monoterapia e, portanto, os efeitos colaterais são reduzidos e aumenta a aceitação dos pacientes.

[005] Devido a essas vantagens, o papel da terapia de combinação de produtos farmacêuticos cresce no tratamento de hipertensão e suas complicações. São tipicamente utilizadas combinações de bloqueadores beta, diuréticos, inibidores de ACE, ARB-s, respectivamente bloqueadores de canais de cálcio.

[006] Recentemente, para melhor “aceitação do paciente” e redução dos custos da terapia, essas combinações são comercializadas cada vez mais frequentemente como as chamadas formas de “combinação fixa” que compreendem os dois ingredientes ativos em uma forma de dosagem isolada.

[007] O uso de combinações fixas é recomendado de forma inequívoca por orientações internacionais.

[008] Diversas combinações fixas que compreendem bloqueadores de canais de cálcio (“antagonistas de cálcio”) e bloqueadores beta utilizados preferencialmente para o tratamento de hipertensão e angina pectoris encontram-se recentemente no mercado, tais como pastilhas que contêm felodipina e metoprolol ou nifedipina e atenolol.

[009] A combinação fixa de amlodipina e bisoprolol ainda não foi comercializada, mas diversos artigos e pedidos de patente tratam da sua combinação. O Pedido de Patente Internacional nº WO 2005/099699 descreve as combinações de S-amlodipina e bloqueadores beta, incluindo a combinação com bisoprolol.

[010] O pedido menciona diversas soluções farmacêuticas para coformulação desses ingredientes, mas não menciona o problema principal da aplicabilidade prática, nomeadamente a incompatibilidade química dos dois ingredientes ativos.

[011] Nas chamadas “monocomposições” que contêm apenas um ingrediente ativo, amlodipina encontra-se na forma de sal de besilato e bisoprolol é utilizado como sal de fumarato.

[012] A formulação de besilato de amlodipina e fumarato de bisoprolol em uma única forma de dosagem parece ser prática, pois fumarato de bisoprolol e besilato de amlodipina são ambos apropriados para a preparação de formas de dosagem farmacêuticas estáveis.

[013] Segundo o Pedido de Patente Indiano nº 845/MUM/2004, besilato de amlodipina e fumarato de bisoprolol interagem. Devido aos nossos experimentos, o produto é o composto de ácido N-2-{[4-(2- clorofenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6-metil-1,4-di-hidro-2- piridinil] -metóxi}-etil)-asparagínico da Fórmula (3). Este composto é formado por meio da reação química entre base de amlodipina e ácido fumárico. A formação deste produto é inesperada, pois o Pedido de Patente Norte-Americano nº 6.518.288 indica que o sal de amlodipina formado com ácido fumárico é estável e não se transforma no composto da Fórmula (3).

[014] As exigências atuais das autoridades farmacêuticas internacionais aceitam apenas limites muito baixos (alguns décimos de um por cento em peso) dos produtos de degradação de compostições farmacêuticas.

[015] As propriedades de absorção e os efeitos farmacocinéticos dos sais mencionados acima são bem conhecidos. Os pacientes estão acostumados ao uso de composições que contêm esses sais e se habituaram aos seus efeitos.

[016] Existe a necessidade de uma forma de dosagem sólida que compreende amlodipina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, preferencialmente besilato de amlodipina e fumarato de bisoprolol. A composição deverá ser uma pastilha ou cápsula na qual a quantidade do contaminante decorrente da incompatibilidade dos dois ingredientes ativos também é mantida em um nível baixo durante a armazenagem.

[017] Segundo o Pedido de Patente Indiano nº 845/MUM/2004, somente pode ser preparada uma composição de combinação de besilato de amlodipina e fumarato de bisoprolol se os ingredientes ativos forem separados em grânulos diferentes. Os grânulos são misturados com excipientes adicionais e colocados em cápsulas ou sachês, ou prensados nas chamadas pastilhas bilaterais. A essência da solução da invenção indiana é a separação dos dois ingredientes entre si. Com isso, evita-se essencialmente o contato físico entre os ingredientes ativos, o que poderá auxiliar a formação do produto de reação da Fórmula (3) durante a mistura dos grânulos e especialmente durante o processo de prensagem das pastilhas com o contato intensivo de grandes superfícies.

[018] O processo conforme o pedido de patente indiano apresenta diversas desvantagens. A granulação individual e a homogeneização dos ingredientes ativos aumentam a quantidade de etapas tecnológicas necessárias. A preparação de pastilhas com duas camadas necessita de aparelhagem difícil e especial.

[019] Existe a necessidade de uma forma de dosagem sólida estável que compreenda amlodipina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente besilato de amlodipina e fumarato de bisoprolol. A composição deverá ser uma pastilha ou cápsula na qual a quantidade do contaminante decorrente da incompatibilidade dos dois ingreientes ativos é mantida em baixo nível, mesmo durante a armazenagem, e não necessita de tratamento separado dos ingredientes ativos durante o processo de produção ou na composição.

Resumo da Invenção

[020] Descobrimos, surpreendentemente, que, no caso de seleção apropriada da embalagem e das circunstâncias, pode ser preparada uma composição farmacêutica estável que, se embalada satisfatoriamente, atende às exigências das severas regulamentações de segurança com referência a produtos farmacêuticos e a quantidade de ácido N-(2-{[4-(2-clorofenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6- metil-1,4-di-hidro-2-piridinil] -metóxi}-etil)-asparagínico da Fórmula (3) não excede 0,5% na composição durante a preparação ou durante a armazenagem até a data de vencimento da composição farmacêutica, de pelo menos dois anos.

[021] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica sólida estável que compreende amlodipina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente besilato de amlodipina, fumarato de bisoprolol, adicionalmente uma carga orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável, desintegrante, lubrificante, agentes antiadesivos e embalada em uma embalagem impermeável.

Descrição Detalhada da Invenção

[022] Durante os nossos experimentos, descobrimos que os dois ingredientes ativos interagem mesmo em uma mistura em pó simples e o produto de reação é formado em uma quantidade considerável. A incompatibilidade é mais explícita quando os dois ingredientes são colocados em uma forma de dosagem com baixa porosidade, tal como em uma pastilha na qual os seus cristais entram em contato entre si sob alta pressão em uma área grande.

[023] A interação depende muito da temperatura; o teor de amlodipina e bisoprolol em uma mistura de besilato de amlodipina e fumarato de bisoprolol varia após um mês de armazenagem sob diferentes temperaturas conforme tabela 1 abaixo:
Tabela 1

[024] Para os técnicos no campo de tecnologia farmacêutica, é óbvio que, no caso de formação de uma composição que contém dois ingredientes incompatíveis, esses ingredientes necessitam ser separados com um processo apropriado. Com este propósito, o revestimento de um ingrediente ativo com um excipiente de polímero pode ser suficiente. A camada de polímero do revestimento pode formar uma camada de isolamento apropriada entre as superfícies de cristal dos dois ingredientes ativos.

[025] Os nossos experimentos de formulação fracassaram. Os ingredientes ativos são sensíveis ao calor. Por um lado, a sensibilidade ao calor dos ingredientes ativos causa problemas não apenas para os processos de revestimento aquoso, mas também para os processos de revestimento utilizando solventes orgânicos, pois a eliminação do solvente causa tensão térmica. Por outro lado, durante o processo de secagem, traços de umidade permanecem na composição, o que também auxilia a interação dos ingredientes ativos.

[026] Descobrimos, surpreendentemente, que evitar a incompatibilidade entre os dois ingredientes ativos e autodegradaçõe por calor dos ingredientes ativos não é suficiente para excluir processos que utilizam água ou solventes orgânicos acompanhados por tensão de calor.

[027] Evitando os efeitos adversos da tensão de calor, foram preparadas pastilhas de combinação por meio de um processo de prensagem direta. Caso as pastilhas fossem armazenadas em um recipiente de vidro fechado por uma tampa de polietileno a 30 ºC em umidade relativa de 65% por três meses, os produtos de degradação permaneciam abaixo do limite de detecção.

[028] Caso as mesmas pastilhas fosssem armazenadas em uma folha de blister termorretrátil do tipo PVC/PVdC (tipo cloreto de polivinila/cloreto de polivinilideno) fechada com uma folha de alumínio a 30 ºC em umidade relativa de 65% por três meses, descobrimos, surpreendentemente, que a umidade mínima que permeava a folha de blister do tipo PVC/PVdC (que é conhecida como mais impermeável que PVC) era suficiente para a formação de uma quantidade inaceitavelmente alta de contaminação.

[029] Resultou que não é suficiente proteger o produto contra a umidade durante o processo de produção, mas o ambiente também necessita ser mantido seco durante a armazenagem.

[030] Estes experimentos indicam que, para iniciar a interação entre os ingredientes em uma fase sólida, a presença de quantidade extremamente pequena de água absorvida sobre as superfícies de cristal é suficiente. Na composição conforme a presente invenção, as reações que causam a formação do contaminante não têm lugar ou ocorrem apenas em uma faixa muito limitada.

[031] Segundo a presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica embalada sólida estável de amlodipina e bisoprolol como ingredientes farmacêuticos ativos, que compreende menos de 0,5%, preferencialmente menos de 0,3%, de maior preferência menos de 0,2% do composto da Fórmula (3), é embalada em um pacote impermeável e também compreende base de amlodipina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente besilato de amlodipina, fumarato de bisoprolol, além de uma carga farmaceuticamente aceita, desintegrante, lubrificante, agentes antiadesivos e, opcionalmente, agentes aglutinantes.

[032] Segundo o nosso reconhecimento, amlodipina reage com ácido fumárico. Durante a reação que resulta na formação do contaminante, o outro componente formador de sal (tal como ânion do ácido benzolsulfônico) não desempenha nenhum papel. Segundo a presente invenção, portanto, amlodipina pode ser utilizada em uma forma de base ou de sal (tal como besilato de amlodipina).

[033] A composição conforme a presente invenção possui importância fundamental do ponto de vista da estabilidade da composição farmacêutica.

[034] Para a formulação das pastilhas por meio de processo seco, necessitam ser utilizados excipientes que possuem propriedades de pressão e livre fluxo apropriadas, além da sua função principal.

[035] Segundo a presente invenção, todos os compostos da composição, exceto os ingredientes ativos, são excipientes.

[036] As expressões que se referem a um excipiente tal como carga, desintegrante, lubrificante, agentes antiadesivos e aglutinantes referem-se à categoria dos excipientes. Elas também se referem, portanto, às misturas dos excipientes apropriados e seus compostos, além do uso comum de excipientes da mesma categoria na mesma composição. Este caso ocorre, por exemplo, se, como carga, forem utilizadas duas cargas diferentes aplicáveis na indústria farmacêutica na composição, tais como lactose e celulose microcristalina como composto.

[037] As expressões referentes aos excipientes acima também se referem a casos nos quais uma composição compreende diversos excipientes de diferentes categorias. Estes casos ocorrem, por exemplo, se uma carga for utilizada além do desintegrante, tal como lactose como composto com povidona e copovidona, ou se for utilizado um deslizante ou agente antiadesivo em comum com a carga, tal como na forma de composto de celulose microcristalina com dióxido de silício coloidal.

[038] Segundo a presente invenção, o uso desses compostos é equivalente ao uso comum de componentes diferentes e, portanto, essas soluções técnicas também fazem parte da presente invenção.

[039] Como agentes de carga, a composição conforme a presente invenção pode conter cargas utilizadas na indústria farmacêutica ou suas misturas, preferencialmente celulose microcristalina, fosfato de hidrogênio e cálcio anidro, lactose seca por pulverização, manitol ou uma de suas misturas, de preferência superior graus de baixa umidade de celulose microcristalina.

[040] No transcurso dos experimentos de empastilhamento, descobrimos que a velocidade mais baixa de degradação foi detectada no caso de uso de celulose microcristalina (foram preferencialmente utilizados graus de baixa umidade de celulose microcristalina; vide a Tabela 2).

[041] Os efeitos de cargas para a degradação e velocidade de interação após um mês de armazenagem a 50 ºC (misturas de besilato de amlodipina, fumarato de bisoprolol e agente de carga em taxa de 0,1:0,1:5) são conforme tabela 2 abaixo:
Tabela 2

[042] As taxas dos agentes de carga apropriadas para um processo de compressão direta nas pastilhas conforme, a presente invenção, são de 60% a 90%, preferencialmente de 70% a 90% e, de maior preferência, de 80% a 90%.

[043] O uso de uma carga no caso de produtos de cápsulas não é necessário. A fim de garantir que os ingredientes ativos sejam espalhados de forma homogênea em uma batelada de produção e, portanto, seja sempre preenchida a quantidade necessária dos dois ingredientes ativos em cada cápsula em todo o processo de encapsulação, é preferível utilizar uma quantidade apropriada de uma carga que possui uma alta extensão específica que evite a segregação de ingredientes durante o processo.

[044] Essas cargas que possuem uma alta extensão específica são, por exemplo, celulose em pó ou celulose microcristalina. A celulose microcristalina é preferível mesmo do ponto de vista de que a composição preenchida na cápsula seja mantida junta por uma baixa pressão de espessante relativa devido às suas uniões entrelaçadas mecânicas e, consequentemente, eivta a dispersão das substâncias da composição durante o processo de encapsulação.

[045] Pelas razões mencionadas acima, a quantidade ideal da carga em um produto encapsulado é de 10 a 75%, preferencialmente de 45% a 75%, de maior preferência de 55% a 65% com base no peso da substância preenchida da composição.

[046] O uso de baixos graus de umidade de cargas é de maior preferência conforme a presente invenção.

[047] Além das suas características funcionais principais, os excipientes utilizados para a preparação das composições empastilhadas por meio de um processo seco deverão também possuir propriedades de livre fluxo e prensagem aceitáveis.

[048] É necessário utilizar um desintegrante no caso de composições encapsuladas e empastilhadas para garantir a rápida desintegração da pastilha ou cápsula devido aos efeitos dos sucos digestivos, de forma que a dissolução e a absorção dos ingredientes ativos tenham lugar de forma rápida e completa.

[049] Qualquer desintegrante geralmente utilizado na indústria farmacêutica pode ser empregado como deintegrante. Uma grande seleção de desintegrantes especialmente apropriados para um processo de empastilhamento sob pressão direta é disponível para os técnicos no assunto.

[050] Desta forma, a composição conforme a presente invenção pode compreender como desintegrante qualquer um dos desintegrantes geralmente utilizados na indústria farmacêutica ou uma de suas misturas, preferencialmente crospovidona, glicolato de amido e sódio, croscaramelose, hidroxipropilcelulose baixa substituída ou uma de suas misturas, de preferência superior glicolato de amido e sódio. Segundo a presente invenção, a quantidade ideal de desintegrantes nas composições é de 1% a 10%, preferencialmente de 4% a 6% com base no peso da pastilha ou da substância de enchimento da cápsula.

[051] O uso de antiadesivos e deslizantes é necessário nas composições empastilhadas e encapsuladas nas quais os antiadesivos evitam o umedecimento de agentes de carga susceptíveis a serem higroscópicos e à adesão das suas partículas entre si devido às suas intensas propriedades higroscópicas.

[052] Desta forma, como antiadesivo, a composição conforme a presente invenção pode compreender quaisquer tipos de antiadesivos geralmente utilizados na indústria farmacêutica ou uma de suas misturas. Preferencialmente, ela compreende siloides ou dióxidos de silício coloidais, ou sua mistura. De preferência superior, ela compreende dióxido de silício coloidal. A quantidade ideal de antiadesivos nas composições conforme a presente invenção é de 0,3% a 2%, preferencialmente de 0,5% a 1%.

[053] O uso dos chamados lurificantes que reduzem as propriedades adesivas e a fricção é necessário no caso da preparação de composições empastilhadas e encapsuladas para facilitar a extrusão das pastilhas ou da substância de enchimento das cápsulas do molde (ferramenta) e evitar a adesão dos componentes às ferramentas de enchimento ou formação.

[054] Como lubrificante, as composições conforme a presente invenção pode compreender quaisquer tipos de lubrificantes utilizados na indústria farmacêutica ou uma de suas misturas. Preferencialmente, elas compreendem estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, beenato de glicerila ou uma de suas misturas. De preferência superior, elas compreendem estearato de magnésio. Segundo a presente invenção, a quantidade ideal de lubrificantes na composição é de 0,5% a 3%, preferencialmente de 1% a 2%.

[055] A forma de dosagem sólida conforme a presente invenção é preferencialmente uma pastilha ou cápsula.

[056] Inesperadamente, em um caso preferível, nenhum agente aglutinante utilizado na indústria farmacêutica é necessário para a formulação das pastilhas. Caso se torne necessário devido a uma alteração das propriedades da pastilha, tal como aumento da sua dureza, qualquer agente aglutinante, tal como polivinilpirrolidona, amido etc., pode ser utilizado como agente aglutinante.

[057] Caso a forma de dosagem sólida conforme a presente invenção sesja uma pastilha, conforme uma realização preferível da presente invenção, as pastilhas embaladas em um pacote de proteção impermeável compreendem de 2% a 20%, preferencialmente de 2% a 10%, de preferência superior de 1% a 6% de base amlodipina ou um de seus sais farmacêuticos, preferencialmente besilato de amlodipina, 2% a 20%, preferencialmente 2% a 10%, de maior preferência 1% a 6% de fumarato de bisoprolol, 60% a 90%, preferencialmente 70% a 90%, de maior preferência 80% a 90% de carga, 1% a 10%, preferencialmente 4% a 6% de desintegrante, 0,5% a 3%, preferencialmente 1% a 2% de lubrificante, 0,3% a 2%, preferencialmente 0,5% a 1% de agente antiadesivo e, se necessário, 1% a 10%, preferencialmente 0,1% a 5% de agente aglutinante, calculados com base no peso das pastilhas.

[058] Caso a forma de dosagem sólida conforme a presente invenção seja uma cápsula, conforme a realização preferível da presente invenção, as cápsulas embaladas em uma embalagem protetora impermeável compreendem 5% a 80%, preferencialmente 5% a 18%, de maior preferência 10% a 15% de base amlodipina ou seu sal farmacêutico, preferencialmente besilato de amlodipina, 5% a 80%, preferencialmente 5% a 15%, de maior preferência 1% a 10% de fumarato de bisoprolol, adicionalmente 1% a 10%, preferencialmente 4% a 6% de desintegrante, 0,5% a 3%, preferencialmente 1% a 2% de lubrificante, 0,3% a 2%, preferencialmente 0,5% a 1% de agente antiadesivo e, se necessário, 10% a 75%, preferencialmente 45% a 75%, de maior preferência 55% a 65% de carga, calculados com base no peso da substância de enchimento das cápsulas.

[059] Nas formas de dosagem embaladas conforme a presente invenção, a composição farmacêutica que contém os ingredientes ativos, tais como pastilhas ou cápsulas, encontram-se em uma embalagem que isola as formas de dosagem do ambiente, de forma a proteger as formas de dosagem dos efeitos do ambiente até que sejam administradas.

[060] Como exemplos, são mencionados diferentes materiais de embalagem com as abreviações a seguir:
- CFF – folha de forma fria;
- Folha de OPA/AL/PVC – folha de poliamida, alumínio e cloreto de polivinila orientada;
- Folha de PVC/PE/PVdC – folha de cloreto de polivinila, polietileno e cloreto de polivinilideno;
- Folha de PVC/PCTFE – folha de cloreto de polivinila e policlorotrifluoroetileno;
- Folha/camada de PVdC (cloreto de polivinilideno);
- Folha de PVC (cloreto de polivinila).

[061] A embalagem impermeável da forma de dosagem sólida conforme a presente invenção é um recipiente hermeticamente fechado ou um chamado blister frio (CFF) ou blister termorretrátil impermeável.

[062] Segundo uma realização da presente invenção, a unidade de embalagem impermeável pode ser um recipiente que contém um componente de fechamento (tal como uma ampola, caixa plástica, recipiente de vidro que possui uma tampa de polietileno ou polipropileno hermética, galipote de polipropileno etc.), no qual são colocadas uma ou mais pastilhas ou cápsulas.

[063] Os recipientes que contêm pastilhas ou cápsulas podem conter, além de cápsulas e pastilhas, agentes auxiliares que sejam capazes de absorver a umidade da atmosfera interna do recipiente, se necessário; esses compostos para absorção da umiade são, por exemplo, zeólitos ou sílica gel. Os agentes auxiliares para união da umidade podem ser colocados diretamente entre as cápsulas ou pastilhas, mas podem ser colocados em um recipiente separado ou em um saco, que são permeáveis a ar e colocados entre as formas de dosagem. Esses recipientes também são apropriados para embalagem das formas de dosagem sólidas conforme a presente invenção, em que a forma de dosagem e o composto de união de umidade encontram-se em duas partes separadas e garante-se a troca de ar.

[064] Na atmosfera da embalagem, pode haver ar, gases inertes ou, se apropriado, vácuo.

[065] Segundo uma realização da presente inveção, a embalagem protetora impermeável é o chamado blister frio.

[066] O blister frio é uma forma de embalagem, na qual o blister é formado a frio com uma folha composta e é coberto com uma folha de cobertura de alumínio. Essa folha composta pode ser OPA/AL/PVC (folha de poliamida, alumínio e cloreto de polivinila orientada). Segundo uma realização da presente invenção, as formas de dosagem que contêm os ingredientes ativos, tais como pastilhas ou cápsulas, são embaladas em um chamado blister frio.

[067] Segundo uma outra realização da presente invenção, a embalagem impermeável é, por exemplo, um blister preparado com uma folha composta impermeável, que é coberta com uma folha de cobertura de alumínio.

[068] Segundo uma realização adicional da presente invenção, a forma de dosagem que contém os ingredientes ativos, tais como pastilhas ou cápsulas, é embalada em um blister preparado com um composto impermeável termorretrátil que é coberto com uma folha de cobertura de alumínio. Essa folha composta impermeável pode ser, por exemplo, PVC/PE/PVdC, a chamada “folha triplex” ou folha de PVC/PCTFE.

[069] Segundo a realização de maior preferência da presente invenção, a forma de dosagem é uma pastilha embalada em um blister formado frio de folha composta de OPA/AL/PVC e coberta com uma folha de cobertura de alumínio (o chamado blister frio (CFF)) ou em um blister de folha composta impermeável termorretrátil (tal como folha triplex de PVC/PE/PVdC ou folha de PVC/PCTFE) coberta com uma folha de cobertura de alumínio ou em um recipiente de vidro ou polipropileno que contém uma tampa de recipiente hermética de polietileno ou polipropileno, em que a pastilha compreende de 1% a 6% de besilato de amlodipina, 1% a 6% de fumarato de bisoprolol, 80% a 90% de celulose microcristalina, 4% a 6% de glicolato de amido e sódio, 1% a 2% de estearato de magnésio e 0,5% a 1% de sílica coloidal com base no peso total da pastilha.

[070] Segundo uma outra realização muito preferível da presente invenção, é fornecida uma cápsula embalada em um blister formado frio de folha de composto de OPA/AL/PVC e coberto com uma folha de cobertura de alumínio (o chamado blister frio (CFF)) ou em um blister de folha composta impermeável termorretrátil (tal como folha triplex de PVC/PE/PVdC ou folha de PVC/PCTFE) coberta com uma folha de cobertura de alumínio, ou em um recipiente de vidro ou polipropileno que contém uma tampa hermética de polietileno ou polipropileno, em que a cápsula compreende de 10% a 15% de besilato de amlodipina, 10% a 15% de fumarato de bisoprolol, 55% a 65% de celulose microcristalina, 4% a 6% de glicolato de amido e sódio, 1% a 2% de estearato de magnésio e 0,5% a 1% de sílica coloidal com base no peso total da substância de enchimento da cápsula.

[071] A composição conforme a presente invenção contém menos de 0,5%, preferencialmente uma quantidade de 0,01% a 0,5% de ácido N-(2-{[4-(2-clorofenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6-metil1,4-di-hidro-2-piridinil)-metóxi}-etil)-asparagínico. Segundo uma realização preferível da presente invenção, a quantidade do composto derivado de ácido asparagínico é de menos de 0,3%, de maior preferência uma quantidade de 0,01% a 0,3%. Segundo uma realização de maior preferência da presente invenção, a quantidade do derivado de ácido asparagínico é de menos de 0,2%, de maior preferência de 0,01% a 0,2%. Os técnicos no assunto podem preparar um produto que contém o composto da Fórmula (3) em uma quantidade indetectável utilizando as características essenciais da presente invenção. O escopo de proteção da presente invenção compreende, portanto, os produtos, em que as características essenciais da presente invenção são utilizadas e o produto contém uma quantidade indetectável do composto da Fórmula (3).

[072] No transcurso da preparação das composições conforme a presente invenção, a base de amlodipina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente besilato de amlodipina, fumarato de bisoprolol, cargas orgânicas ou inorgânicas adicionais, desintegrantes, lubrificantes e, opcionalmente, agentes aglutinantes utilizados na indústria farmacêutica são homogeneizados de forma conhecida e, em seguida, um adesivo é adicionado e homogeneizado;
a. o homogeneizado obtido é prensado em pastilhas de forma conhecida; ou
b. preenchido em cápsulas de gelatina dura de forma conhecida; e, em seguida, as pastilhas ou cápsulas obtidas são embaladas em uma embalagem impermeável de forma conhecida.

[073] Se necessário, pode-se proceder à homogeneização por meio de seleção para atingir o tamanho de grãos uniforme dos componentes.

[074] Para a seleção, pode-se utilizar preferencialmente uma peneira de 250 μm. A homogeneização pode ser conduzida em qualquer equipamento apropriado para homogeneização, peferencialmente em um misturador de tambor. As pastilhas podem ser prensadas utilizando qualquer tipo de equipamento de preparação de pastilhas por compressão direta de forma conhecida. As cápsulas podem ser preparadas de forma conhecida, utilizando qualquer equipamento apropriado para o processo de encapsulação.

[075] Pastilhas ou cápsulas são embaladas em blisters ou recipientes apropriados de forma conhecida.

[076] As pastilhas são preparadas utilizando 2% a 20%, preferencialmente 2% a 10%, de maior preferência 1% a 6% de base de amlopidina ou um de seus sais farmaceuticalmente aceitos, preferencialmente besilato de amlodipina, 2% a 20%, preferencialmente 2% a 10%, de maior preferência 1% a 6% de fumarato de bisoprolol, mais 60% a 90%, preferencialmente 70% a 90%, de maior preferência 80% a 90% de carga, 1% a 10%, preferencialmente 4% a 6% de desintegrante, 0,5% a 3%, preferencialmente 1% a 2% de lubrificante, 0,3% a 2%, preferencialmente 0,5% a 1% de antiadesivo e, se necessário, 1% a 10%, preferencialmente 0,1 a 5% de agente aglutinante.

[077] As cápsulas são preparadas utilizando 5% a 80%, preferencialmente 5% a 18%, de maior preferência 10% a 15% de base de amlodipina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente besilato de amlodipina, 5% a 80%, preferencialmente 5% a 15%, de maior preferência 10% a 15% de fumarato de bisoprolol, além de 1% a 10%, preferencialmente 4% a 6% de desintegrante, 0,5% a 3%, preferencialmente 1% a 2% de lubrificante, 0,3% a 2%, preferencialmente 0,5% a 1% de antiadesivo e, se necessário, 10% a 90%, preferencialmente 45% a 75%, de maior preferência 55% a 65% de carga com base no peso da substância de enchimento das cápsulas.

[078] Celulose microcristalina, hidrogênio fosfato de cálcio anidro, manitol ou lactose seca por pulverização, preferencialmente celulose microcristalina ou suas misturas, de maior preferência celulose microcristalina que possui baixa umidade, podem ser utilizados como carga, crospovidona, glicolato de amido e sódio, croscaramelose, hidroxipropilcelulose substituída baixa ou uma de suas misturas, preferencialmente glicolato de amido e sódio, podem ser utilizados como desintegrante e estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, beanato de glicerila ou uma de suas misturas, preferencialmente estearato de magnésio, podem ser utilizados como lubrificante para a preparação de pastilhas ou cápsulas conforme a presente invenção. Siloides, sílica coloidal ou uma de suas misturas, preferencialmente sílica coloidal, são utilizados como agentes antiadesivos e, se necessário, utiliza-se polivinilpirrolidona como agente aglutinante.

[079] Pastilhas ou cápsulas são preferencialment embaladas em um blister formado frio de folha composta de OPA/AL/PVC com espessura de 130 μm coberta com uma folha de cobertura de alumínio com espessura de 20 μm (o chamado blister frio (CFF)) ou em um blister preparado com folha composta impermeável termorretrátil coberta com uma folha de cobertura de alumínio com espessura de 20 μm ou em recipientes equipados com uma tampa de recipiente hermética de polietileno ou polipropileno. De preferência superior, a composição é embalada em um chamado blister frio (CFF).

[080] Uma outra realização de embalagem hermética é, conforme mencionado acima, embalar as pastilhas ou cápsulas juntas com compostos de secagem, que absorvem a umidade. Essas formas de embalagem e agentes auxiliares são descritos acima em detalhes.

[081] Segundo o processo de maior preferência de preparação de uma forma de dosagem farmacêutica sólida de pastilhas com 1% a 6% de besilato de amlodipina, 1% a 6% de fumarato de bisoprolol, 80% a 90% de celulose microcristalina, 4% a 6% de glicolato de amido e sódio, 1% a 2% de estearato de magnésio é homogeneizada, adiciona-se em seguida 0,5% a 1% de sílica coloidal e homogeneízase e, em seguida, o homogeneizado é prensado em pastilhas utilizando um processo de compressão direta de forma conhecida, as pastilhas obtidas são embaladas em um blister formado frio de folha composta de OPA/AL/PVC e cobertas com uma folha de cobertura de alumínio (o chamado blister frio (CFF)) ou em um blister de folha composta impermeável termorretrátil, tal como folha triplex de PVC/PE/PVdC ou folha de PVC/PCTFE, coberta com uma folha de cobertura de alumínio, ou embalado em um recipiente de vidro ou polipropileno que possui uma tampa hermética de polietileno ou polipropileno; preferencialmente, as pastilhas são embaladas em um blister formado frio de folha composta de OPA/AL/PVC coberta com uma folha de cobertura de alumínio (o chamado blister frio (CFF)).

[082] Segundo o processo de preferência superior de preparação de uma forma de dosagem farmacêutica sólida de cápsulas, 10% a 15% de besilato de amlodipina, 10% a 15% de fumarato de bisoprolol, 55% a 65% de celulose microcristalina, 4% a 6% de glicolato de amido e sódio, 1% a 2% de estearato de magnésio com base no peso total da substância de enchimento são homogeneizados, adiciona-se em seguida 0,5% a 1% de sílica coloidal e homogeneíza-se, o homogeneizado é encapsulado em seguida em cápsulas de gelatina dura de forma conhecida, embalado em um blister formado frio de folha composta de OPA/AL/PVC e coberto com uma folha de cobertura de alumínio (o chamado blister frio (CFF)) ou em um blister de folha composta impermeável termorretrátil, tal como folha triplex de PVC/PE/PVdC, ou folha de PVC/PCTFE, coberta com uma folha de cobertura de alumínio, ou em um recipiente de vidro ou polipropileno que contém uma tampa de recipiente hermética de polietileno ou polipropileno; preferencialmente, as pastilhas são embaladas em um blister formado frio de folha composta de OPA/AL/PVC coberta com uma folha de cobertura de alumínio (o chamado blister frio (CFF)).

[083] A vantagem da presente invenção é que ela possibilita o uso do processo de empastilhamento direto simples e barato, mesmo no caso em que a composição conforme a presente invenção contenha ingredientes ativos incompatíveis. O teor do composto (3) não excede 0,5% por pelo menos dois anos na composição conforme a presente invenção.

[084] No caso do uso de composição de combinação, a “aceitação do paciente” é melhor e, portanto, essas composições são mais vantajosas que as composições utilizadas como monoterapia.

[085] A presente invenção é demonstrada nos exemplos a seguir, sem limitação do escopo de proteção aos exemplos.

Exemplo 1

[086] Composição para 1000 pastilhas
Besilato de amlodipina 13,9 g
Fumarato de bisoprolol 10,0 g
Celulose microcristalina 265,1 g
Glicolato de amido e sódio 10,0 g
Estearato de magnésio 4,0 g
Sílica coloidal 2,0 g

Processo

[087] Os dois ingredientes são peneirados utilizando uma peneira com 250 μm de mesh, homogeneizados em seguida com celulose microcristalina, glicolato de amido e sódio e sílica coloidal em um misturador de tambor por dez minutos. Em seguida, adiciona-se o estearato de magnésio à mistura e a mistura obtida é homogeneizada por dois minutos adicionais

[088] O homogeneizado é prensado em pastilhas que possuem peso de 305 mg com uma máquina de empastilhamento.

[089] As pastilhas são embaladas em um blister formado frio de folha composta de OPA/AL/PVC com 130 μm de espessura e cobertas com uma tampa de folha de alumínio com 20 μm de espessura.

[090] Os resultados de exame de contaminantes das pastilhas preparadas conforme o Exemplo 1 na data de fabricação e após três meses de armazenagem a 40 ºC e sob umidade relativa de 75% são conforme Tabela 3 abaixo:

[091] Dados adicionais de qualidade do produto do Exemplo 1 são conforme Tabela 4 abaixo:

Exemplo 2

[092] Composição de 1000 cápsulas:
Besilato de amlodipina 6,95 g
Fumarato de bisoprolol 5,0 g
Celulose microcristalina 30,05 g
Glicolato de amido e sódio 2,0 g
Estearato de magnésio 2,0 g
Silício coloidal 1,0 g

Processo:

[093] Os dois ingredientes ativos são peneirados utilizando uma peneira com 250 μm de mesh, homogeneizados em seguida com celulose microcristalina, glicolato de amido e sódio e sílica coloidal em um misturador de tambor por dez minutos. Em seguida, adiciona-se estarato de magnésio à mistura de pó e a mistura obtida é homogeneizada por dois minutos adicionais.

[094] O homogeneizado é preenchido em cápsulas que contêm 47 mg de substância de enchimento utilizando uma máquina de empastilhamento.

[095] As cápsulas são embaladas em um blister formado frio de folha composta de OPA/AL/PVC com espessura de 130 μm e cobertas com uma folha de cobertura de alumínio com espessura de 20 μm.

[096] Os resultados do exame de contaminantes das cápsulas preparadas e embaladas conforme o Exemplo 2 na data de fabricação e após três meses de armazenagem a 40 ºC/umidade relativa de 75% são conforme tabela 5 abaixo:

Exemplo de Referência

[097] Composição para 1000 pastilhas:
Besilato de amlodipina 13,9 g
Fumarato de bisoprolol 10,0 g
Hidrogênio fosfato de potássio x 2H2O (Emcompress) 189,0 g
Amido de milho (STA RX-1500) 40,1 g
Povidona K-25 14,0 g
Crospovidona 10,0 g
Estearato de magnésio 2,0 g
Sílica coloidal 1,0 g

Processo

[098] Os dois ingredientes ativos são peneirados utilizando uma peneira com 250 μm de mesh e homogeneizados com Emcompress, amido de milho, povidona, crospovidona e sílica coloidal em um misturador de tambor por dez minutos. Em seguida, adiciona-se o estearato de magnésio à mistura de pó e a mistura obtida é homogeneizada por mais dois minutos.

[099] O homogeneizado é prensado em pastilhas que possuem peso de 280 mg com uma máquina de empastilhamento.

[100] As pastilhas são embaladas em um blister termorretrátil de folha de PVC com espessura de 250 μm e camada de revestimento de 60 g/m2 de PVdC e o blister é coberto com uma folha de cobertura de alumínio com espessura de 20 μm.

[101] Os resultados do exame de contaminantes das pastilhas preparadas e embaladas conforme o Exemplo de Referência na data de fabricação e após três meses de armazenagem a 40 ºC/umidade relativa de 75% são conforme a tabela 6 abaixo:

[102] As contaminações das pastilhas conforme o Exemplo de Referência são consideravelmente mais altas após três meses de armazenagem, o que resulta em parte das propriedades químicas dos excipientes utilizados (umidade e incompatibilidade química), em parte das propriedades impermeáveis insuficientes do sistema de embalagem.
Lista de tabelas
Tabela 1 – Teor da interação de Amlodipina e Bisoprolol em função da temperatura, pág. 7/28;
Tabela 2 – Velocidade de degradação do composto da formula3 em função da carga, pág. 11/28;
Tabela 3 – Resultados de exame de contaminantes de pastilha preparada conforme exemplo 1, pág. 24/28;
Tabela 4 – Qualidade do produto do Exemplo 1, pág. 25/28;
Tabela 5 – Resultados do exame de contaminantes das cápsulas preparadas e embaladas conforme Exemplo 2 – pág. 26/28;
Tabela 6 - Resultados do exame de contaminantes das cápsulas preparadas e embaladas conforme Exemplo de Referência, pág. 26/28.

Claims (15)

1. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE COMBINAÇÃO ESTÁVEL COMPREENDENDO UMA MISTURA HOMOGENEIZADA DE AMLODIPINA E BISOPROLOL”, caracterizada por conter uma mistura de pó homogeneizada de base de amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e fumarato de bisoprolol e excipientes, acondicionada em uma embalagem à prova de humidade e que compreende ainda menos do que 0,5% do composto de fórmula (3) farmaceuticamente aceitável

   

   com base no peso dos ingredientes ativos, em que a composição compreende ainda um enchimento orgânico ou inorgânico, desintegrante, lubrificante e, opcionalmente, um agente de ligação.
2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter besilato de amlodipina dentre os sais de amlodipina farmaceuticamente aceitos.
3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter fumarato de bisoprolol, dentre os sais de bisoprolol farmaceuticamente aceitos.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter, pelo menos, de 0,3% do composto da fórmula (3).
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter, pelo menos, de 0,2% do composto da fórmula (3).
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, sólida, embalada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser embalada em um blister formado à frio (o chamado blister frio (CFF)) de folha composta de OPA/AL/PVC coberta com uma folha de cobertura de alumínio.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, sólida, embalada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser embalada em um blister de folha composta impermeável termorretrátil e coberta com uma folha de cobertura de alumínio.
8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, sólida, embalada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser embalada em um recipiente de vidro ou de polipropileno equipado com uma tampa de recipiente hermética de polietileno ou polipropileno.
9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, em forma sólida, embalada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por ser uma pastilha ou cápsula.
10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, compreendendo forma sólida, de uma pastilha embalada em uma embalagem impermeável, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por compreender 2% a 20%, preferencialmente 2% a 10%, de maior preferência 1% a 6% de base de amlodipina ou um de seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitos, preferencialmente besilato de amlodipina, 2% a 20%, preferencialmente 2% a 10%, de maior preferência 1% a 6% de fumarato de bisoprolol, compreende ainda 60% a 90%, preferencialmente 70% a 90%, de maior preferência 80% a 90% de carga, 1% a 10%, preferencialmente 4% a 6% de desintegrante, 0,5% a 3%, preferencialmente 1% a 2% de lubrificante, 0,3% a 2%, preferencialmente 0,5% a 1% de antiadesivo, se necessário 1% a 10%, preferencialmente 0,1% a 5% de agente aglutinante com base no peso da pastilha.
11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA sólida , de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser uma pastilha embalada em um blister formado à frio (o chamado blister frio (CFF)) de folha composta de OPA/AL/PVC coberta com uma folha de cobertura de alumínio, ou em um blister de folha composta impermeável termorretrátil e coberta com uma folha de cobertura de alumínio, ou em um recipiente de vidro ou polipropileno equipado com uma tampa de recipiente hermética de polietileno ou polipropileno, que compreende 1% a 6% de besilato de amlodipina, 1% a 6% de fumarato de bisoprolol, 80% a 90% de celulose microcristalina, 4% a 6% de glicolato de amido e sódio, 1% a 2% de estearato de magnésio e 0,5% a 1% de sílica coloidal com base no peso da pastilha.
12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, sólida, compreendendo uma forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser uma cápsula embalada em um blister formado frio (o chamado blister frio (CFF)) de folha composta de OPA/AL/PVC coberta com uma folha de cobertura de alumínio, ou em um blister de folha composta impermeável termorretrátil e coberto com uma folha de cobertura de alumínio, ou em um recipiente de vidro ou polipropileno equipado com uma tampa de recipiente hermética de polietileno ou polipropileno, que compreende 10% a 15% de besilato de amlodipina, 10% a 15% de fumarato de bisoprolol, além de 55% a 65% de celulose microcristalina, 4% a 6% de glicolato de amido e sódio, 1% a 2% de estearato de magnésio e 0,5% a 1% de sílica coloidal com base no peso da substância de enchimento da cápsula.
13. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA FORMA DE DOSAGEM EMBALADA SÓLIDA ESTÁVEL QUE CONTÉM AMLODIPINA E BISOPROLOL, caracterizado por a base de amlodipina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a base de bisoprolol ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, um desintegrante, lubrificante e, se necessário, excipientes adicionais utilizados na indústria farmacêutica são homogeneizados; adiciona-se em seguida um antiadesivo; a homogeneização prossegue e, em seguida:
    a. o homogeneizado é prensado em pastilhas utilizando um processo de compressão direta; ou
    b. preenchido em cápsulas de gelatina dura de forma conhecida; e as pastilhas ou cápsulas obtidas são embaladas em seguida em embalagens protetoras impermeáveis de forma conhecida.
14. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE PASTILHAS, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por serem utilizados 2% a 20%, preferencialmente 2% a 10%, de maior preferência 1% a 6% de base de amlodipina ou um de seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitos, preferencialmente besilato de amlodipina, 2% a 20%, preferencialmente 2% a 10%, de maior preferência 1% a 6% de fumarato de bisoprolol, além de 60% a 90%, preferencialmente 70% a 90%, de maior preferência 80% a 90% de carga, 1% a 10%, preferencialmente 4% a 6% de desintegrante, 0,5% a 3%, preferencialmente 1% a 2% de lubrificante, 0,3% a 2%, preferencialmente 0,5% a 1% de antiadesivo, se necessário 1 a 10%, preferencialmente 0,5% a 1% de agente aglutinante, com base no peso das pastilhas.
15. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por serem utilizados 5% a 80%, preferencialmente 5% a 18%, de maior preferência 10% a 15% de base de amlodipina ou seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceito, preferencialmente besilato de amlodipina, 5% a 80%, preferencialmente 5% a 15%, de maior preferência 10% a 15% de fumarato de bisoprolol, além de 1% a 10%, preferencialmente 4% a 6% de desintegrante, 0,5% a 3%, preferencialmente 1% a 2% de lubrificante, 0,3% a 2%, preferencialmente 0,5% a 1% de agente antiadesivo e, se necessário, 10% a 75%, preferencialmente 45% a 75%, de maior preferência 55% a 65% de carga, com base no peso da substância de enchimento da cápsula.