KR101772619B1 - 암로디핀 및 비소프롤올을 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 방습(damp-proof) 패키지에 패키징된 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 비소프롤올 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하고, 활성 성분의 중량을 기준으로 하기 화학식 (3)의 화합물을 0.5% 미만으로 추가로 포함하는 안정적인 고체 약제 조성물에 관한 것이다:
Description
발명의 분야
본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 (1)의 암로디핀 및 비소프롤올을 포함하는 안정적인 고체 약제 조성물에 관한 것이다:
더욱 특히, 본 발명은 암로디핀 베이스(base) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 암로디핀 베실레이트 및 하기 화학식 (2)의 비소프롤올 푸마레이트, 및 추가로 약제 산업에서 사용되는 충전제, 붕해제, 윤활제 및 부착방지제를 포함하는, 방습(damp-proof) 패키지에 패킹된 조성물에 관한 것으로, 여기서 하기 화학식 (3)의 N-(2-{[4-(2-클로르페닐)-3-(에톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)-6-메틸-1,4-디히드로-2-피리디닐]-메톡시}-에틸)-아스파라긴산 화합물의 양은 조성물의 제조 및 저장 동안 0.5%를 초과하지 않는다:
발명의 배경
심혈관 질환 이환율 및 사망율 위험을 감소시키는데 필요한 혈압값은 단일 화합물, 또는 "증거 기반(evidence based)" 요법의 실시에 따른 2개 화합물의 최적 조합물로 구성된 약물에 의해 달성될 수 있다.
조합 요법이 더욱 효과적이고, 일반적으로 단일 요법의 경우보다 적은 양의 각각의 화합물이 필요하므로, 부작용은 감소하고 환자의 치료순응도는 증가한다.
상기 장점으로 인해, 약제의 조합 요법의 역할이 고혈압 및 이의 합병증의 치료에서 증대되고 있다. 베타 차단제, 이뇨제, ACE 억제제, ARB-s, 각각의 칼슘 채널 차단제의 조합물이 통상적으로 사용된다.
최근에, 보다 나은 "환자 치료순응도" 및 치료 비용 감소를 위해, 상기 조합물이 단일 투여 형태의 두 활성 성분들을 포함하는 소위 "고정 조합물(fix combinations)" 형태로 보다 빈번하게 시판된다.
고정 조합물의 사용은 국제 지침에 의해 명백히 권장된다.
고혈압 및 협심증의 치료에 바람직하게 사용되는 칼슘 채널 차단제("칼슘 길항제") 및 베타 차단제를 포함하는 여러 고정 조합물, 예를 들어, 펠로디핀 및 메토프롤올 또는 니페디핀 및 아테놀올을 함유하는 정제가 최근에 시판되고 있다.
암로디핀 및 비소프롤올의 고정 조합물은 아직 시판되지 않지만, 여러 문헌 및 특허 출원은 이러한 조합물을 다루고 있다. 국제 특허 출원 WO2005/099699호에는 비소프롤올과의 조합물을 포함하는 S-암로디핀 및 베타 차단제의 조합물이 기재되어 있다.
상기 출원서에는 상기 성분의 공동-제형화(co-formulation)를 위한 여러 약학적 해법이 언급되어 있으나, 실제 적용가능성의 주요 문제, 즉 두 활성 성분들의 화학적 비양립성(incompatibility)에 관해서는 명기되어 있지 않다.
단지 하나의 활성 성분을 함유하는 소위 "단일-조성물"에서, 암로디핀은 베실레이트 염의 형태이고, 비소프롤올은 푸마레이트 염으로 사용된다.
하나의 단일 투여 형태로의 암로디핀 베실레이트 및 비소프롤올 푸마레이트의 제형화는 실시 가능한 것으로 보이는데, 이는 비소프롤올 푸마레이트 및 암로디핀 베실레이트 둘 모두가 안정적인 약학적 투여 형태의 제조에 적합하기 때문이다.
인도 특허 출원 제 845/MUM/2004호에 따르면, 암로디핀 베실레이트 및 비소프롤올 푸마레이트는 상호작용한다. 본 발명자의 실험에 따르면, 생성물은 화학식 (3)의 N-(2-{[4-(2-클로르페닐)-3-(에톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)-6-메틸-1,4-디히드로-2-피리디닐]-메톡시}-에틸)-아스파라긴산의 화합물이다. 이러한 화합물은 암로디핀 베이스와 푸마르산의 화학적 반응에 의해 형성된다. 이러한 생성물의 형성은 예상 밖이었는데, 이는 US 특허 출원 제 6518288호에 푸마르산으로 형성된 암로디핀의 염이 안정적이고, 화학식 (3)의 화합물로 변환되지 않음이 기재되어 있기 때문이다.
현재 국제 약학 당국의 요구사항은 매우 낮은(1/10(some tenths) 중량 퍼센트) 한도의 약제 조성물의 분해 생성물만 허용한다.
상기 언급된 염의 흡수 특성 및 약동학 효과가 널리 공지되어 있다. 환자는 상기 염을 함유하는 조성물의 사용에 익숙해지며, 이들은 상기 조성물의 효과에 익숙해진다.
암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 암로디핀 베실레이트 및 비소프롤올 푸마레이트를 포함하는 안정적인 고체 투여 형태가 필요하다. 조성물은 두 활성 성분들의 비양립성을 발생시키는 오염물질의 양이 저장 동안에도 낮은 수준으로 유지되는 정제 또는 캡슐로 존재할 것이다.
인도 특허 출원 제 845/MUM/2004호에 따르면, 암로디핀 베실레이트 및 비소프롤올 푸마레이트의 조합 조성물이, 활성 성분이 상이한 과립으로 분리되는 경우에만 제조될 수 있다. 과립은 추가 부형제와 혼합되고, 캡슐 또는 샤세(sachette) 내에 충전되거나, 소위 이중층 정제(bilayered tablet)로 압축된다. 상기 인도 발명의 해법의 본질은 두 성분들을 서로로부터의 분리시키는 것이다. 이에, 과립의 블렌딩 동안, 특히 거대한 표면의 집중적인 접촉을 이용하는 정제 압축 과정 동안 화학식 (3)의 반응 생성물의 형성을 도울 수 있는 활성 성분 사이의 물리적 접촉이 본질적으로 방지된다.
상기 인도 특허 출원에 따른 방법은 여러 불이익을 갖는다. 활성 성분의 개별적 과립화 및 균질화는 요구되는 기술적 단계의 수를 증가시킨다. 이중층 정제의 제조는 난해하고 특별한 장치를 필요로 한다.
암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 암로디핀 베실레이트 및 비소프롤올 푸마레이트를 포함하는 안정적인 고체 투여 형태가 필요하다. 조성물은 두 활성 성분들의 비양립성을 발생시키는 오염물질의 양이 저장 동안에도 낮은 수준으로 유지되고, 생성 과정 동안 또는 조성물 중에서 활성 성분의 별개의 처리를 필요로 하지 않는 정제 또는 캡슐로 존재할 것이다.
발명의 개요
본 발명자는 놀랍게도 패키징 및 환경의 적절한 선택의 경우에, 만족스럽게 패킹되는 경우 약제와 관련된 엄격한 안전 규제의 요구사항을 충족시키고, 화학식 (3)의 N-(2-{[4-(2-클로르페닐)-3-(에톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)-6-메틸-1,4-디히드로-2-피리디닐]-메톡시}-에틸)-아스파라긴산의 양이 제조 동안 또는 약제 조성물의 유효 기일, 즉, 적어도 2년까지의 저장 동안 조성물 내에서 0.5%를 초과하지 않는 안정적인 약제 조성물이 제조될 수 있는 것을 발견하였다.
본 발명은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 암로디핀 베실레이트, 비소프롤올 푸마레이트, 및 추가로 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 충전제, 붕해제, 윤활제, 부착방지제를 포함하고, 방습 패키지에 패킹된 안정적인 고체 약제 조성물에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 실험 동안, 본 발명자는 두 활성 성분들이 단순한 분말 혼합물에서도 상호작용하고, 반응 생성물이 현저한 양으로 형성되는 것을 발견하였다. 두 성분들이 저-다공성 투여 형태, 예를 들어, 거대한 표면 상에서 고압하에서 결정이 서로 접촉하는 정제로 배치되는 경우에 더 명백한 비양립성이 나타난다.
상호작용은 온도에 크게 좌우되며, 암로디핀 베실레이트 및 비소프롤올 푸마레이트의 혼합물 중의 암로디핀 및 비소프롤올 함량은 하기와 같이 상이한 온도에서의 1개월의 저장 후에 상이하다:
표 1
2개의 비양립성 성분을 함유하는 조성물을 형성시키는 경우, 상기 성분이 적절한 방법으로 분리되어야 하는 것이 약학 기술 분야의 당업자에게는 명백하다. 이를 위해, 고분자 부형제를 이용한 한 활성 성분의 코팅이 충분할 수 있다. 코팅의 고분자 층은 두 활성 성분들의 결정 표면 사이에 적합한 분리 층을 형성할 수 있다.
본 발명자의 제형화 실험은 실패하였다. 활성 성분은 열 민감성이다. 한편으로, 활성 성분의 열 민감성은 수성 코팅 방법 뿐만 아니라 유기 용매를 이용한 코팅 방법에 또한 문제를 야기시키는데, 이는 용매 제거가 열 스트레스를 수반하기 때문이다. 다른 한편으로, 건조 과정 동안, 미량의 습기가 조성물에 남아있어, 또한 활성 성분의 상호작용을 돕는다.
본 발명자는 놀랍게도 두 활성 성분들과 활성 성분들의 자가 열-분해 사이의 비양립성을 방지하는 것이 열 스트레스를 수반하는 물 또는 유기 용매를 이용한 과정을 배제시키기에 충분하지 않다는 것을 발견하였다.
열 스트레스의 부작용을 방지하기 위해, 직접적인 압축 방법에 의해 조합 정제를 제조하였다. 정제가 3개월 동안 65% 상대 습도에서 30℃에서 폴리에틸렌 캡에 의해 밀폐된 유리 용기에 저장되는 경우, 분해 생성물은 검출 한도 아래로 유지되었다.
동일 정제가 3개월 동안 65% 상대 습도에서 30℃에서 알루미늄 호일로 밀폐된 PVC/PVdC-타입(폴리비닐클로라이드/폴리비닐리덴클로라이드 타입) 열성형(thermoformable) 수포 호일에 저장된 경우, 본 발명자는 놀랍게도 PVC 보다 방습으로 공지된 PVC/PVdC-타입 수포 호일을 통해 투과된 최소의 습기가 허용되지 않는 높은 양의 오염물질의 형성에 충분한 것을 발견하였다.
생성 과정 동안 습기로부터 생성물을 보호하기에 충분하지 않지만, 저장 동안 상기 환경은 또한 건조 상태로 유지되어야 하는 것으로 판명되었다.
이러한 실험은 고체상의 성분 사이에 상호작용을 개시시키는데, 결정 표면 상에 흡수된 극히 적은 양의 물의 존재가 충분하다는 것을 나타낸다. 본 발명에 따른 조성물에서, 오염물질의 형성을 야기시키는 반응은 전혀 발생하지 않거나, 매우 제한된 범위로만 발생한다.
본 발명에 따르면, 0.5% 미만, 바람직하게는 0.3% 미만, 더욱 바람직하게는 0.2% 미만의 화학식 (3)의 화합물을 포함하고, 방습 패키지에 패킹되고, 또한 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 암로디핀 베실레이트, 비소프롤올 푸마레이트, 및 추가로 약학적으로 허용되는 충전제, 붕해제, 윤활제, 부착방지제, 임의로 결합제를 포함하는, 활성 약학 성분으로서의 암로디핀 및 비소프롤올의 안정적인 패킹된 고체 약제 조성물이 제공된다.
본 발명자의 인지에 따르면, 암로디핀은 푸마르산과 반응한다. 반응이 오염물질을 형성시키는 동안, 다른 염 형성 성분(예를 들어, 벤조술폰산의 음이온)은 어떠한 역할도 하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따르면, 암로디핀은 베이스 또는 염 형태(예를 들어, 암로디핀 베실레이트)로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제 조성물의 안정성의 관점에서 기본적으로 중요하다.
건조 과정에 의한 정제의 형성을 위해, 적절한 압축가능하고, 주요 기능을 넘어서 유동하지 않는 특성을 갖는 부형제가 사용되어야 한다.
본 발명에 따르면, 활성 성분을 제외한 조성물의 모든 화합물이 부형제이다.
충전제, 붕해제, 윤활제, 부착방지제 및 결합제와 같은 부형제를 언급하는 용어는 부형제 범주와 관련이 있다. 따라서, 이들은 또한 적절한 부형제 및 이의 복합물(composite)의 혼합물, 또한 동일 조성물에서 동일 범주로부터의 부형제의 공통의 용도와 관련이 있다. 이러한 경우는, 예를 들어, 충전제로서 약제 산업에서 적용가능한 2개의 상이한 충전제, 예를 들어, 복합물로서의 락토오스 및 미정질 셀룰로오스가 조성물에서 사용되는 경우이다.
상기 부형제를 언급하는 용어는 또한 조성물이 상이한 범주로부터의 여러 부형제를 포함하는 경우와 관련이 있다. 이러한 경우는, 충전제가 붕해제, 예를 들어, 락토오스 외에 포비돈 및 코포비돈과의 복합물로 사용되거나, 활택제 또는 부착방지제가, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스와 콜로이드성 이산화규소의 복합물로서 충전제와 함께 통상적으로 사용되는 경우이다.
본 발명에 따르면, 상기 복합물의 용도는 상이한 성분의 통상적인 용도와 동등하고, 이에 따라 상기 기술적 해법이 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
충전제로서, 본 발명에 따른 조성물은 약제 산업에서 사용되는 충전제 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 미정질 셀룰로오스, 무수 인산 수소 칼슘, 스프레이 건조 락토오스, 또는 만니톨 또는 이의 혼합물, 가장 바람직하게는 저습 등급의 미정질 셀룰로오스를 함유할 수 있다.
본 발명의 정제화 실험 과정에서, 본 발명자는 미정질 셀룰로오스의 사용의 경우에 가장 낮은 비율의 분해가 검출되는 것을 발견하였다(저습 등급의 미정질 셀룰로오스의 사용이 바람직함; 표 2 참조).
표 2
50℃에서의 1개월의 저장 후의 분해 및 상호작용 비율에 대한 충전제의 효과(0.1:0.1:5 비율의 암로디핀 베실레이트/비소프롤올 푸마레이트/충전제의 혼합물)는 다음과 같다:
본 발명에 따른 정제에서의 직접적인 압축 방법에 적합한 충전제의 비율은 60%-90%, 바람직하게는 70%-90%, 더욱 바람직하게는 80-90%이다.
캡슐 생성물의 경우에 충전제의 사용은 불필요하다. 활성 성분이 한 생성물 배치(batch)에서 균일하게 분포되고, 이에 따라 두 활성 성분들이 전체 캡슐화 과정하에서 각각의 캡슐에 항상 필요량으로 충전되는 것을 보장하기 위해, 상기 과정 동안 성분의 격리(segregation)를 방지하는 높은 비표면적(specific surface area)을 갖는 적절한 양의 충전제를 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 높은 비표면적을 갖는 충전제는, 예를 들어, 분말화된 셀룰로오스 또는 미정질 셀룰로오스이다. 캡슐 내에 충전되는 조성물이 이의 기계적 인터로킹(interlocking) 결합으로 인해 비교적 낮은 농화제(thickener) 압력에 의해 함께 유지되고, 이에 따라 캡슐화 과정 동안 조성물의 물질의 분산을 방지한다는 관점에서 미정질 셀룰로오스가 바람직하다.
이러한 상기 언급된 이유에 대해, 캡슐화된 생성물 내의 충전제의 최적량은 조성물의 충전되는 물질의 중량을 기준으로 10-75%, 바람직하게는 45%-75%, 더욱 바람직하게는 55%-65%이다.
본 발명에 따르면 저습 등급의 충전제의 사용이 더욱 바람직하다.
이들의 주요 기능적 특징 외에, 건조 방법에 의해 정제화되는 조성물의 제조에 사용되는 부형제는 또한 허용되는 압축성 및 흐르지 않는 특성을 가져야 한다.
소화액의 효과로 인해 정제 또는 캡슐의 신속한 분해를 보장함으로써, 활성 성분의 용해 및 흡수가 신속하고 전체적으로 발생하도록 하는 것을 보장하는 붕해제가 정제화되는 조성물 및 캡슐화되는 조성물 둘 모두의 경우에 사용되어야 한다. 약제 산업에서 일반적으로 사용되는 임의의 붕해제가 붕해제로 사용될 수 있다. 당업자는 직접적인 압축 정제화 방법에 특히 적합한 붕해제의 광범위한 선택이 이용가능하다.
따라서, 본 발명의 조성물은 붕해제로서 약제 산업에서 일반적으로 사용되는 임의의 붕해제 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카라멜로오스, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 혼합물, 가장 바람직하게는 소듐 전분 글리콜레이트를 포함할 수 있다. 본 발명에 따르면, 조성물 내의 붕해제의 최적량은 정제 또는 캡슐의 충전 물질의 중량을 기준으로 1%-10%, 바람직하게는 4%-6%이다.
정제화되는 조성물 및 캡슐화되는 조성물 둘 모두에 부착방지제 및 활택제의 사용이 필요하며, 여기서 부착방지제는 흡습성이 되기 쉬운 충전제의 습윤화 및 강한 흡습 특성에 의해 서로에 대한 입자의 부착을 방지한다.
따라서, 부착방지제로서 본 발명의 조성물은 약제 산업에서 일반적으로 사용되는 임의의 유형의 부착방지제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이는 실로이드(siloid) 또는 콜로이드성 이산화규소 또는 이의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 이는 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물 내의 부착방지제의 최적량은 0.3%-2%, 바람직하게는 0.5%-1%이다.
주형(압형기)으로부터 정제 또는 캡슐의 충전 물질의 사출을 촉진시키고, 성형 또는 충전 압형기에 대한 성분의 점착을 방지하기 위해 점착 특성 및 마찰을 감소시키는 소위 윤활제의 사용이 정제화되는 조성물 및 캡슐화되는 조성물 둘 모두의 제조의 경우에 필요하다.
윤활제로서, 본 발명에 따른 조성물은 약제 산업에서 사용되는 임의의 유형의 윤활제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이들은 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트 또는 이의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 이들은 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 본 발명에 따르면, 조성물 내의 윤활제의 최적량은 0.5%-3%, 바람직하게는 1%-2%이다.
본 발명에 따른 고체 투여 형태는 바람직하게는 정제 또는 캡슐이다.
예기치 않게, 바람직한 경우에서, 약제 산업에서 사용되는 결합제가 정제의 형성에 필요하지 않았다. 정제의 특성의 변화, 예를 들어, 정제의 강도의 증가로 인해 결합제가 필요하게 되는 경우, 임의의 결합제, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 전분 등이 결합제로 사용될 수 있다.
본 발명의 고체 투여 형태가 정제인 경우, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 방습 보호 패키지에 패키징된 정제는 정제의 중량을 기준으로 하여 계산된 2%-20%, 바람직하게는 2%-10%, 가장 바람직하게는 1%-6%의 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적 염, 바람직하게는 암로디핀 베실레이트, 2%-20%, 바람직하게는 2%-10%, 가장 바람직하게는 1%-6%의 비소프롤올 푸마레이트, 및 추가로 60%-90%, 바람직하게는 70%-90%, 더욱 바람직하게는 80%-90%의 충전제, 1%-10%, 바람직하게는 4%-6%의 붕해제, 0.5%-3%, 바람직하게는 1%-2%의 윤활제, 0.3%-2%, 바람직하게는 0.5%-1%의 부착방지제, 및 필요시 1%-10%, 바람직하게는 0.1%-5%의 결합제를 포함한다.
본 발명의 고체 투여 형태가 캡슐인 경우, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 방습 보호 패키지로 패키징된 캡슐은 캡슐의 충전 물질의 중량을 기준으로 하여 계산된 5%-80%, 바람직하게는 5%-18%, 가장 바람직하게는 10%-15%의 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적 염, 바람직하게는 암로디핀 베실레이트, 5%-80%, 바람직하게는 5%-15%, 가장 바람직하게는 1%-10%의 비소프롤올푸마레이트, 및 추가로 1%-10%, 바람직하게는 4%-6%의 붕해제, 0.5%-3%, 바람직하게는 1%-2%의 윤활제, 0.3%-2%, 바람직하게는 0.5%-1%의 부착방지제, 및 필요시 10%-75%, 바람직하게는 45%-75%, 더욱 바람직하게는 55%-65%의 충전제를 포함한다.
본 발명에 따른 패키징된 투여 형태에서, 활성 성분을 함유하는 약제 조성물, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 환경으로부터 투여 형태를 분리시킴으로써 투여시까지 환경의 영향으로부터 투여 형태를 보호하는 패키지로 존재한다.
예를 들어, 다양한 패키징 물질이 하기 약어로 언급된다:
CFF-저온 형태 호일
OPA/AL/PVC 호일(배향된 폴리아미드/알루미늄/폴리비닐클로라이드 호일)
PVC/PE/PVdC 폴리아(folia)(폴리비닐클로라이드/폴리에틸렌/폴리비닐리덴클로라이드 호일)
PVC/PCTFE 호일(폴리비닐클로라이드/폴리클로로트리플루오로에틸렌 호일)
PVdC(폴리비닐리덴클로라이드) 층/호일
PVC(폴리비닐클로라이드) 호일
본 발명의 고체 투여 형태의 방습 패키지는 기밀적으로 밀폐된 용기 또는 방습성의 소위 저온-수포(cold-blister)(CFF) 또는 열성형(thermoformed) 수포이다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 방습 패키징 단위는 밀폐 구성요소를 갖는 용기(예를 들어, 바이얼, 플라스틱 박스, 기밀 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌 캡을 갖는 유리 용기, 폴리프로필렌 단지(gallipot) 등)일 수 있으며, 하나 이상의 정제 또는 캡슐이 여기에 배치된다.
정제 또는 캡슐을 함유하는 용기는 캡슐 및 정제 외에 필요시 용기의 내부 공기의 습기에 결합할 수 있는 보조제를 함유할 수 있고, 이러한 습기의 결합을 위한 화합물은, 예를 들어, 제올라이트 또는 실리카 겔이다. 습기에 결합하는 보조제는 캡슐 또는 정제에 직접 배치될 수 있으나, 이들은 공기가 투과되는 별개의 용기 또는 백에 배치될 수 있고, 투여 형태에 배치될 수 있다. 이러한 용기는 또한 본 발명에 따른 고체 투여 형태의 패키징에 적합하고, 여기서 투여 형태 및 습기 결합 화합물은 두개의 별개의 부분에 위치되고, 공기 변화가 보장된다. 패키지의 공기에는 공기, 비활성 가스가 존재할 수 있거나, 적합한 경우에는 진공일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 방습 보호 패키지는 소위 저온 수포이다. 저온 수포는, 상기 수포가 복합 호일로부터 저온으로 형성되고, 알루미늄 리딩(lidding) 호일로 덮여지는 패키징 형태이다. 이러한 복합 호일은 OPA/AL/PVC(배향된 폴리아미드/알루미늄/폴리비닐클로라이드 호일)일 수 있다. 본 발명의 구체예에 따르면, 활성 성분을 함유하는 투여 형태, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 소위 저온-수포로 패키징된다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 방습 패키지는, 예를 들어, 알루미늄 리딩 호일로 덮여지는, 열성형의 방습 복합 호일로부터 제조된 수포이다.
본 발명의 추가 구체예에 따르면, 활성 성분을 함유하는 투여 형태, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 알루미늄 리딩 호일로 덮여진 열성형의 방습 복합물로부터 제조된 수포로 패키징된다. 이러한 방습 복합 호일은, 예를 들어, PVC/PE/PVdC, 소위 "3중 호일(triplex foil)" 또는 PVC/PCTFE 호일일 수 있다.
본 발명의 가장 바람직한 구체예에 따르면, 투여 형태는 알루미늄 리딩 호일로 덮여진 OPA/AL/PVC 복합 호일의 저온 형성된 수포(소위, 저온 수포 /CFF/), 또는 알루미늄 리딩 호일로 덮여진 열성형의 방습 복합 호일(예를 들어, PVC/PE/PVdC 3중 호일, 또는 PVC/PCTFE 호일)의 수포, 또는 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌의 기밀 용기 캡을 갖는 유리 또는 폴리프로필렌 용기에 패키징된 정제이며, 상기 정제는 정제의 전체 중량을 기준으로 1%-6%의 암로디핀 베실레이트, 1%-6%의 비소프롤올 푸마레이트, 80%-90%의 미정질 셀룰로오스, 4%-6%의 소듐 전분 글리콜레이트, 1%-2%의 마그네슘 스테아레이트, 0.5%-1%의 콜로이드 실리카를 포함한다.
본 발명의 또 다른 매우 바람직한 구체예에 따르면, 알루미늄 리딩 호일로 덮여진 OPA/AL/PVC 복합 호일의 저온 형성된 수포(소위 저온 수포 /CFF/), 또는 알루미늄 리딩 호일로 덮여진 열성형의 방습 복합 호일(예를 들어, PVC/PE/PVdC 3중 호일, 또는 PVC/PCTFE 호일)의 수포, 또는 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌의 기밀 캡을 갖는 유리 또는 폴리프로필렌 용기에 패키징된 캡슐이 제공되며, 상기 캡슐은 캡슐의 충전 물질의 전체 중량을 기준으로 10%-15%의 암로디핀 베실레이트, 10%-15%의 비소프롤올 푸마레이트, 55%-65%의 미정질 셀룰로오스, 4%-6%의 소듐 전분 글리콜레이트, 1%-2%의 마그네슘 스테아레이트, 0.5%-1%의 콜로이드 실리카를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 0.5% 미만, 바람직하게는 0.01% 내지 0.5% 양의 N-(2-{[4-(2-클로르페닐)-3-(에톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)-6-메틸-1,4-디히드로-2-피리디닐]-메톡시}-에틸)-아스파라긴산을 함유한다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 아스파라긴산 유도 화합물의 양은 0.3% 미만, 더욱 바람직하게는 0.01% 내지 0.3%이다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에 따르면, 아스파라긴산 유도체의 양은 0.2% 미만, 더욱 바람직하게는 0.01% 내지 0.2%이다. 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 이용하여 검출불가능한 양의 화학식 (3)의 화합물을 함유하는 생성물을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 본 발명의 본질적인 특징이 사용된 생성물을 포함하고, 상기 생성물은 검출불가능한 양의 화학식 (3)의 화합물을 함유한다.
본 발명에 따른 조성물의 제조 과정에서, 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 암로디핀 베실레이트, 비소프롤올 푸마레이트, 및 추가로 약제 산업에서 사용되는 유기 또는 무기 충전제, 붕해제, 윤활제 및 임의로 결합제가 공지된 방식으로 균질화된 후, 부착제가 첨가되고, 균질화되고,
A) 수득된 균질화물이 공지된 방식으로 정제로 압축되거나,
B) 공지된 방식으로 경질 젤라틴 캡슐로 충전된 후,
수득된 정제 또는 캡슐이 공지된 방식으로 방습 패키지로 패키징된다.
필요시, 성분의 균일한 그레인(grain) 크기를 달성하기 위해 균질화 전에 스크리닝이 선행될 수 있다. 스크리닝을 위해, 바람직하게는 250 μm 체(sieve)가 사용될 수 있다. 균질화는 균질화에 적합한 임의의 장비, 바람직하게는 드럼 혼합기에서 수행될 수 있다. 정제는 공지된 방식의 직접적인 압축 정제 제조를 위한 임의의 종류의 장비를 이용하여 압축될 수 있다. 캡슐은 캡슐화 방법을 위한 임의의 적합한 장비를 이용하여 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
정제 또는 캡슐은 공지된 방식으로 적합한 수포 또는 용기에 패키징된다.
정제는 2%-20%, 바람직하게는 2%-10%, 가장 바람직하게는 1%-6%의 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 암로디핀 베실레이트, 2%-20%, 바람직하게는 2%-10%, 가장 바람직하게는 1%-6%의 비소프롤올 푸마레이트, 및 추가로 60%-90%, 바람직하게는 70%-90%, 가장 바람직하게는 80%-90%의 충전제, 1%-10%, 바람직하게는 4%-6%의 붕해제, 0.5-3%, 바람직하게는 1%-2%의 윤활제, 0.3-2%, 바람직하게는 0.5%-1%의 부착방지제, 및 필요시 1%-10%, 바람직하게는 0.1-5%의 결합제를 이용함으로써 제조된다.
캡슐은 캡슐의 충전 물질의 중량을 기준으로 5%-80%, 바람직하게는 5%-18%, 가장 바람직하게는 10%-15%의 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 암로디핀 베실레이트, 5%-80%, 바람직하게는 5%-15%, 가장 바람직하게는 10%-15%의 비소프롤올 푸마레이트, 및 추가로 1%-10%, 바람직하게는 4%-6%의 붕해제, 0.5-3%, 바람직하게는 1%-2%의 윤활제, 0.3-2%, 바람직하게는 0.5%-1%의 부착방지제, 및 필요시 10%-90%, 바람직하게는 45%-75%, 가장 바람직하게는 55%-65%의 충전제를 이용함으로써 제조된다.
본 발명에 따른 정제 또는 캡슐의 제조를 위해, 미정질 셀룰로오스, 무수 인산 수소 칼슘, 스프레이 건조 락토오스 또는 만니톨, 바람직하게는 미정질 셀룰로오스 또는 이의 혼합물, 더욱 바람직하게는 낮은 습도를 갖는 미정질 셀룰로오스가 충전제로 사용될 수 있고, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카라멜로오스, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 소듐 전분 글리콜레이트가 붕해제로 사용될 수 있고, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로 사용될 수 있다. 실로이드 또는 콜로이드 실리카 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 콜로이드 실리카가 부착방지제로 사용되고, 필요시 폴리비닐피롤리돈 또는 전분이 결합제로 사용된다.
정제 또는 캡슐은 바람직하게는 20 μm 두께의 알루미늄 리딩 호일로 덮여진 130 μm 두께의 OPA/AL/PVC 복합 호일의 저온 형성 수포(소위, 저온 수포 /CFF/), 또는 20 μm 두께의 알루미늄 리딩 호일로 덮여진 열성형의 방습 복합 호일로부터 제조된 수포, 또는 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌의 기밀 용기 캡이 구비된 용기로 패키징된다. 가장 바람직하게는, 조성물은 소위 저온 수포(CFF)로 패킹된다.
방습 패키징의 또 다른 구체예는 상기 언급된 바와 같이 습기에 결합하는 건조 화합물과 함께 정제 또는 캡슐을 패킹하는 것이다. 이러한 패키징 형태 및 보조제는 특히 상기 기재되어 있다.
정제의 고체의 약학적 투여 형태의 제조를 위한 가장 바람직한 방법에 따르면, 1%-6%의 암로디핀 베실레이트, 1%-6%의 비소프롤올푸마레이트, 80%-90%의 미정질 셀룰로오스, 4%-6%의 소듐 전분 글리콜레이트, 1%-2%의 마그네슘 스테아레이트가 균질화된 후, 0.5%-1%의 콜로이드 실리카가 첨가되고, 균질화된 후, 균질화물이 공지된 방식의 직접적인 압축 방법을 이용하여 정제로 압축되고, 수득된 정제가 알루미늄 리딩 호일로 덮여진 OPA/AL/PVC 복합 호일의 저온 형성 수포(소위, 저온 수포 /CFF/), 또는 알루미늄 리딩 호일로 덮여진 열성형의 방습 복합 호일, 예를 들어, PVC/PE/PVdC 3중 호일 또는 PVC/PCTFE 호일의 수포, 또는 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌의 기밀 캡을 갖는 유리 또는 폴리프로필렌 용기로 패키징되고, 바람직하게는 정제는 알루미늄 리딩 호일로 덮여진 OPA/AL/PVC 복합 호일의 저온 형성 수포(소위, 저온 수포 /CFF/)로 패키징된다.
캡슐의 고체의 약학적 투여 형태의 제조를 위한 가장 바람직한 방법에 따르면, 충전 물질의 전체 중량을 기준으로 10%-15%의 암로디핀 베실레이트, 10%-15%의 비소프롤올 푸마레이트, 55%-65%의 미정질 셀룰로오스, 4%-6%의 소듐 전분 글리콜레이트, 1%-2%의 마그네슘 스테아레이트가 균질화된 후, 0.5%-1%의 콜로이드 실리카가 첨가되고, 균질화된 후, 균질화물이 공지된 방식으로 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화되고, 알루미늄 리딩 호일로 덮여진 OPA/AL/PVC 복합 호일의 저온 형성 수포(소위, 저온 수포 /CFF/), 또는 알루미늄 리딩 호일로 덮여진 열성형의 방습 복합 호일, 예를 들어, PVC/PE/PVdC 3중 호일, 또는 PVC/PCTFE 호일의 수포, 또는 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌의 기밀 용기 캡을 갖는 유리 또는 폴리프로필렌 용기로 패키징되고, 바람직하게는 정제는 알루미늄 리딩 호일로 덮여진 OPA/AL/PVC 복합 호일의 저온 형성 수포(소위, 저온 수포 /CFF/)로 패키징된다.
본 발명의 장점은 비양립성의 활성 성분을 함유하는 본 발명에 따른 조성물의 경우에도 간단하고 저렴한 직접적인 정제화 방법을 이용하는 것이 가능하도록 한다는 점이다. 화학식 (3)의 화합물의 함량은 본 발명에 따른 조성물에서 2년 이상 동안 0.5%를 초과하지 않는다.
조합 조성물을 사용하는 경우, "환자 치료순응도"가 더 나음에 따라, 상기 조성물이 단일 요법으로 사용되는 조성물보다 유리하다.
본 발명은 실시예로의 보호 범위의 제한 없이 하기 실시예에서 예시된다.
실시예
1
1000개의 정제에 대한 조성:
암로디핀 베실레이트 13.9 g
비소프롤올 푸마레이트 10.0 g
미정질 셀룰로오스 265.1 g
소듐 전분 글리콜레이트 10.0 g
마그네슘 스테아레이트 4.0 g
콜로이드성 실리카 2.0 g
방법:
두 활성 성분들을 250 μm 메시(mesh)의 체를 이용하여 체질한 후, 10분 동안 드럼 혼합기에서 미정질 셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트 및 콜로이드 실리카와 함께 균질화시켰다. 이후, 마그네슘 스테아레이트를 혼합물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 2분 동안 추가로 균질화시켰다.
균질화물을 정제 압축 기계를 이용하여 305 mg 중량을 갖는 정제로 압축시켰다.
정제를 130 μm 두께의 OPA/AL/PVC 복합 호일의 저온 형성 수포로 패키징시키고, 20 μm 두께의 알루미늄 리딩 호일로 덮었다.
제조일 및 40℃/75% 상대 습도에서의 3개월의 저장 후에 실시예 1에 따라 제조된 정제의 오염물질 시험 결과는 하기와 같았다:
실시예 1의 생성물의 추가 특성 데이터는 하기와 같았다:
실시예
2
1000개의 캡슐의 조성:
암로디핀 베실레이트 6.95 g
비소프롤올 푸마레이트 5.0 g
미정질 셀룰로오스 30.05 g
소듐 전분 글리콜레이트 2.0 g
마그네슘 스테아레이트 2.0 g
콜로이드성 실리카 1.0 g
방법:
두 활성 성분들을 250 μm 메시의 스크린을 이용하여 체질한 후, 10분 동안 드럼 혼합기에서 미정질 셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트 및 콜로이드 실리카와 함께 균질화시켰다. 이후, 마그네슘 스테아레이트를 분말 혼합물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 2분 동안 추가로 균질화시켰다.
균질화물을 정제 압축 기계를 이용하여 47 mg의 충전 물질을 갖는 캡슐로 충전시켰다.
캡슐을 130 μm 두께의 OPA/AL/PVC 복합 호일의 저온 형성 수포로 패키징시키고, 20 μm 두께의 알루미늄 리딩 호일로 덮었다.
제조일 및 40℃/75% 상대 습도에서의 3개월의 저장 후에 실시예 2에 따라 제조되고 패키징된 캡슐의 오염물질 시험 결과는 하기와 같았다:
참조예
:
1000개의 정제에 대한 조성:
암로디핀 베실레이트 13.9 g
비소프롤올 푸마레이트 10.0 g
인산 수소 칼륨 x 2H2O
(Emcompress) 189.0 g
옥수수 전분(STA RX-1500) 40.1 g
포비돈 K-25 14.0 g
크로스포비돈 10.0 g
마그네슘 스테아레이트 2.0 g
콜로이드 실리카 1.0 g
방법:
두 활성 성분들을 250 μm 메시의 체를 이용하여 체질한 후, 10분 동안 드럼 혼합기에서 엠콤프레스(Emcompres), 옥수수 전분, 포비돈, 크로스포비돈 및 콜로이드 실리카와 함께 균질화시켰다. 이후, 마그네슘 스테아레이트를 분말 혼합물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 2분 동안 추가로 균질화시켰다.
균질화물을 정제 압축 기계를 이용하여 280 mg의 중량을 갖는 정제로 압축시켰다.
정제를 250 μm 두께의 PVC 호일 및 60g/m2의 PVdC의 코팅 층의 열성형 수포로 패키징시키고, 수포를 20 μm 두께의 알루미늄 리딩 호일로 덮었다.
제조일 및 40℃/75% 상대 습도에서의 3개월의 저장 후에 참조예에 따라 제조되고 패키징된 정제의 오염물질 시험 결과는 하기와 같았다:
참조예에 따른 정제의 오염물질은 3개월의 저장 후에 상당히 높았고, 이는 부분적으로 사용된 부형제의 화학적 특성(습도 및 화학적 비양립성), 및 부분적으로 패키징 시스템의 불충분한 방습 특성으로부터 발생하였다.
Claims (26)
- 방습(damp-proof) 패키지에 패키징된, 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 비소프롤올 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하고, 활성 성분의 중량을 기준으로 하기 화학식 (3)의 화합물을 0.5% 미만으로 추가로 포함하고, 방습 보호 패키지는 저온 형성 수포(소위, 저온 수포 /CFF/)를 포함하는, 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태:
- 제 1항에 있어서, 상기 투여 형태가 약학적으로 허용되는 암로디핀 염의 암로디핀 베실레이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태.
- 제 1항에 있어서, 상기 투여 형태가 약학적으로 허용되는 비소프롤올 염의 비소프롤올 푸마레이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태.
- 제 1항에 있어서, 상기 투여 형태가 화학식 (3)의 화합물을 0.3% 미만으로 함유하는 것을 특징으로 하는 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태.
- 제 1항에 있어서, 상기 투여 형태가 화학식 (3)의 화합물을 0.2% 미만으로 함유하는 것을 특징으로 하는 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태.
- 제 1항에 있어서, 저온 형성 수포가 알루미늄 리딩(lidding) 호일로 덮여진 OPA/AL/PVC 복합 호일인 것을 특징으로 하는, 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 투여 형태가 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌의 기밀 용기 캡이 구비된 유리 또는 폴리프로필렌 용기로 패키징되는 것을 특징으로 하는, 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태.
- 제 1항 내지 제 6항 및 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 또는 캡슐인, 안정적인 패키징된 고체 약체 투여 형태.
- 제 9항에 있어서, 정제의 중량을 기준으로 2%-20%의 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염, 2%-20%의 비소프롤올 푸마레이트를 포함하고, 60%-90%의 충전제, 1%-10%의 붕해제, 0.5%-3%의 윤활제, 0.1%-10%의 결합제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방습 패키지에 패키징된 정제인, 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태.
- 제 10항에 있어서, 암로디핀 베이스의 약학적으로 허용되는 산부가염이 암로디핀 베실레이트임을 특징으로 하는, 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태.
- 제 9항에 있어서, 정제의 중량을 기준으로 2%-10%의 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염, 2%-10%의 비소프롤올 푸마레이트를 포함하고, 70%-90%의 충전제, 4%-6%의 붕해제, 1%-2%의 윤활제, 0.1%-5%의 결합제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방습 패키지에 패키징된 정제인, 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태.
- 제 12항에 있어서, 암로디핀 베이스의 약학적으로 허용되는 산부가염이 암로디핀 베실레이트임을 특징으로 하는, 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태.
- 제 9항에 있어서, 정제의 중량을 기준으로 2%-6%의 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염, 2%-6%의 비소프롤올 푸마레이트를 포함하고, 80%-90%의 충전제, 4%-6%의 붕해제, 1%-2%의 윤활제, 0.1%-5%의 결합제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방습 패키지에 패키징된 정제인, 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태.
- 제 14항에 있어서, 암로디핀 베이스의 약학적으로 허용되는 산부가염이 암로디핀 베실레이트임을 특징으로 하는, 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태.
- 제 1항에 있어서, 정제의 중량을 기준으로 2%-6%의 암로디핀 베실레이트, 2%-6%의 비소프롤올 푸마레이트, 80%-90%의 미정질 셀룰로오스, 4%-6%의 소듐 전분 글리콜레이트, 1%-2%의 마그네슘 스테아레이트, 0.5%-1%의 콜로이드 실리카를 포함하는, 정제인, 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태.
- 제 1항에 있어서, 캡슐의 충전 물질의 중량을 기준으로 10%-15%의 암로디핀 베실레이트, 10%-15%의 비소프롤올 푸마레이트, 및 추가로 55%-65%의 미정질 셀룰로오스, 4%-6%의 소듐 전분 글리콜레이트, 1%-2%의 마그네슘 스테아레이트, 0.5%-1%의 콜로이드 실리카를 포함하는, 캡슐인, 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태.
- 암로디핀 및 비소프롤올을 함유하는 안정적인 패키징된 고체 약제 투여 형태의 제조 방법으로서, 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 비소프롤올 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 붕해제, 및 윤활제를 균질화시킨 후, 부착방지제를 첨가하고, 균질화를 지속시킨 후,
a) 균질화물을 직접적인 압축 방법을 이용하여 정제로 압축시키거나,
b) 공지된 방식으로 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨 후,
수득된 정제 또는 캡슐을, 저온 형성 수포(소위, 저온 수포 /CFF/)를 포함하는 방습 보호 패키지내로 패키징시키는 것을 특징으로 하는, 방법. - 암로디핀 및 비소프롤올을 함유하는 안정적인 패키징된 고체 투여 형태의 제조 방법으로서, 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 비소프롤올 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 붕해제, 윤활제, 및 약제 산업에서 사용되는 추가 부형제를 균질화시킨 후, 부착방지제를 첨가하고, 균질화를 지속시킨 후,
a) 균질화물을 직접적인 압축 방법을 이용하여 정제로 압축시키거나,
b) 공지된 방식으로 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨 후,
수득된 정제 또는 캡슐을, 저온 형성 수포(소위, 저온 수포 /CFF/)를 포함하는 방습 보호 패키지내로 패키징시키는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 19항에 있어서, 정제의 제조 방법으로서, 정제의 중량을 기준으로 2%-20%의 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염, 2%-20%의 비소프롤올 푸마레이트, 및 추가로 60%-90%의 충전제, 1%-10%의 붕해제, 0.5%-3%의 윤활제, 0.1%-10%의 결합제를 사용함을 특징으로 하는, 방법.
- 제 19항에 있어서, 정제의 제조 방법으로서, 정제의 중량을 기준으로 2%-10%의 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염, 2%-10%의 비소프롤올 푸마레이트, 및 추가로 70%-90%의 충전제, 4%-6%의 붕해제, 1%-2%의 윤활제, 0.1%-5%의 결합제를 사용함을 특징으로 하는, 방법.
- 제 19항에 있어서, 정제의 제조 방법으로서, 정제의 중량을 기준으로 2%-6%의 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염, 2%-6%의 비소프롤올 푸마레이트, 및 추가로 80%-90%의 충전제, 4%-6%의 붕해제, 1%-2%의 윤활제, 0.1%-5%의 결합제를 사용함을 특징으로 하는, 방법.
- 제 19항에 있어서, 캡슐의 제조 방법으로서, 캡슐의 충전 물질의 중량을 기준으로 5%-80%의 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염, 5%-80%의 비소프롤올 푸마레이트, 및 추가로 1%-10%의 붕해제, 0.5%-3%의 윤활제, 0.3%-2%의 부착방지제, 및 10%-75%의 충전제를 사용함을 특징으로 하는, 방법.
- 제 19항에 있어서, 캡슐의 제조 방법으로서, 캡슐의 충전 물질의 중량을 기준으로 5%-18%의 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염, 5%-15%의 비소프롤올 푸마레이트, 및 추가로 4%-6%의 붕해제, 1%-2%의 윤활제, 0.5%-1%의 부착방지제, 및 45%-75%의 충전제를 사용함을 특징으로 하는, 방법.
- 제 19항에 있어서, 캡슐의 제조 방법으로서, 캡슐의 충전 물질의 중량을 기준으로 10%-15%의 암로디핀 베이스 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염, 10%-15%의 비소프롤올 푸마레이트, 및 추가로 4%-6%의 붕해제, 1%-2%의 윤활제, 0.5%-1%의 부착방지제, 및 55%-65%의 충전제를 사용함을 특징으로 하는, 방법.
- 제 20항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 암로디핀 베이스의 약학적으로 허용되는 산부가염이 암로디핀 베실레이트임을 특징으로 하는 방법.
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