KR102693304B1 - 빌다글립틴 염산염 함유 복합 제제의 안정성 개선을 위한 포장재 - Google Patents

빌다글립틴 염산염 함유 복합 제제의 안정성 개선을 위한 포장재 Download PDF

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Abstract

본 발명에 개시된 기술에 따르면, 빌다글립틴을 함유하는 약학적 제제용 포장재로서, 상기 포장재가 약 38℃ 및 약 90% 상대습도에서 0.2g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 갖는 것을 특징으로 하는 포장재를 제공한다.

Description

빌다글립틴 염산염 함유 복합 제제의 안정성 개선을 위한 포장재{Packing material for improving the stability of a vidagliptin hydrochloride-containing composite formulation}
본 명세서에 개시된 기술은 빌다글립틴 염산염 함유 복합조성물의 안정성 개선을 위한 포장재에 관한 것으로, 보다 상세하게는 빌다글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합 제제의 보관 안정성을 개선시킨 포장재에 관한 것이다.
이 부분에 기술된 내용은 단순히 본 실시예에 대한 배경 정보를 제공할 뿐 종래 기술을 구성하는 것은 아니다.
음식물 섭취시 위장관에서 분비되는 인크레틴(incretin)이라는 호르몬은 혈당에 의존적으로 인슐린과 글루카곤의 분비를 조절하여 혈당을 조절한다. DPP-4(dipeptidyl peptidase-4) 억제제는 이러한 인크레틴을 분해하는 DPP-4라는 효소를 억제하여 인슐린 분비를 증가시켜 혈당을 조절한다.
이러한 DPP-4 억제제로는 효소를 억제하는 시타글립틴(상품명: 자누비아), 빌다글립틴(상품명: 가브스) 등이 있고, 관련하여 삭사글립틴(상품명: 옹글리자)는 2009년, 리나글립틴(상품명: 트라젠타)는 2011년 4월에 미국 FDA의 승인을 받은 약제들이다. 이러한 약제들은 정상적으로 인크레틴을 불활성화시키는 DPP-4 효소를 방해함으로써 인크레틴의 활성을 오랜시간 유지시켜 그 역할을 증강시키게 된다.
또한, Garber 등은 322명의 SU로 혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자들에게 빌다글립틴 50mg 또는 100mg을 추가하였을 때, 두 군 모두에서 혈당이 각각 0.58%, 0.63% 감소하였으며, 특히 식후 고혈당이 개선되었다고 발표하였다.
또한, 제2형 당뇨병 환자를 치료하는데 있어 메트포르민의 용량을 늘리는 것보다 메트포르민에 빌다글립틴을 추가하는 것이 치료 효과에 있어 개선을 가져온다는 결과가 미국당뇨병학회(2012 ADA)서 발표된 바 있다. 구체적으로, 공복혈당 감소, 약물과 관련된 이상반응 저감 측면에서 빌다글립틴 군이 더 적었으며, 그 밖에 인슐린 저항성 변화, 인슐린 분비, 지질 변화 등에서는 두 군에서 차이가 없는 것으로 발표되었다.
한국 특허등록 1259645호(발명의 명칭: 직접 압축 제제 및 방법) 및 한국 특허공개 2013-7035015호(발명의 명칭: 메트포민과 빌다글립틴을 포함하는 제제) 등에는, 건식 과립 혹은 직접 압축법, 또는 메트포르민 염산염 습식과립(고전단 혼합기, HSM) 후 후혼합부에 빌다글립틴을 투입하는 방법으로 복합제를 생산하는 기술을 개시하고 있다.
상기 특허문헌들의 개시 내용에 따르면, 수분에 대한 불안정성을 해소하기 위해, 건식 과립 혹은 직접 압축법 또는 메트포르민 염산염 습식과립(고전단혼합기, HSM) 후 후혼합부에 빌다글립틴을 투입하는 방법으로 복합제를 생산하고 있다. 하지만, 그러한 방법은 과립 생산 후 과립 수분을 2% 수준으로 건조시키는 과정, 단단한 습식과립분을 정립하는 과정, 타정 후 정제 내 수분을 다시 제거하는 공정 등 많은 공정과 시간이 소요되는 불편함이 있다.
이에 본 발명자들은 이와 같은 종래기술의 문제점을 보완하고 공정의 간편성 및 수분안정성을 확보할 수 있는 기술에 대해 연구하여, 본 발명을 완성하였다.
특허문헌 1: 한국 특허등록 1259645호 특허문헌 2: 한국 특허공개 2013-7035015호
빌다글립틴 함유 복합 제제는 그 제제가 지닌 수분에 의해 경시적으로 유연물질이 생성될 수 있으며, 그로 인해 약물의 안정성에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 빌다글립틴 함유 복합 제제 및 포장 공간(head space)의 수분을 적절하게 조절함으로써, 제제의 수분에 대한 안정성을 확보할 수 있는 점에 착안하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 빌다글립틴 염산염 함유 복합 제제의 수분에 대한 안정성을 개선할 수 있는 포장재를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 포장재로 구성된 포장용기 및 빌다글립틴 함유 복합 제제를 포함하는 의약용 물품 및 그 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명에 명시되지 않은 또 다른 목적들은 하기의 상세한 설명 및 그 효과로부터 용이하게 추론할 수 있는 범위 내에서 추가적으로 고려될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 빌다글립틴을 포함하는 복합 제제용 포장재로서, 상기 포장재가 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.2g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 갖는 것을 특징으로 하는 포장재를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, 포장재가 탈습제를 더 포함하고, 탈습제가 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제 100g 당 1.5g 이상 포함된 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제용 포장재를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, 포장재가, 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.005g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 가지고, 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제 100g 당 0.3g 이상의 탈습제를 포함하는 포장재를 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.2g/m2/일 이하의 수분투습도를 갖는 포장재로 구성된 포장용기; 및 상기 포장용기 안에 포함된, 빌다글립틴 함유 복합 제제를 포함하는 의약용 물품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 빌다글립틴 염산염 함유 약학적 제제를 포함하는 의약용 물품의 제조방법으로서, 빌다글립틴 염산염 함유 약학적 조성물을 유동층 과립 공정에 의해 습식과립으로 제조하는 단계; 및 상기 빌다글립틴 염산염 함유 습식과립을 포함하는 약학적 제제를, 탈습제를 포함하는 포장재로 포장하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 포장재는 빌다글립틴을 함유하는 복합 제제의 장기간 보관 시에도 수분에 대한 안정성이 현저히 개선되어, 빌다글립틴을 함유하는 제제용 포장재로서 매우 적합하다.
보관시 수분에 대한 안정성 개선, 특히 제제 자체가 지닌 수분에 의한 안정성을 개선할 수 있어, 유연물질의 생성 및 증가를 억제할 수 있다. 특히 수분 투과도가 매우 낮은 알루미늄 블리스터 포장재의 경우에도 본 발명에 따르면, 종래 포장재 대비 유연물질 안정성이 2배 이상 향상되는 효과가 있다.
여기서 명시적으로 언급되지 않은 효과라 할지라도, 본 발명의 기술적 특징에 의해 기대되는 이하의 명세서에서 기재된 효과 및 그 잠정적인 효과는 본 발명의 명세서에 기재된 것과 같이 취급된다.
도 1은 실시예 1 및 비교예 1의 제형을 가속 수분과포화 보관조건 안정성 시험한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 3, 4와 비교예 3, 4, 5의 제형을 가속 수분과포화 보관조건 안정성 시험한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명에 따른 빌다글립틴을 함유하는 복합 제제용 포장재, 빌다글립틴 함유 복합 제제를 포함하는 의약용 물품과 그 제조방법에 대하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 설명하는 실시예에 한정되는 것이 아니다.
이하, 본 발명에 사용된 용어를 정의한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “포장재”는 약학적 제형, 예를 들면 정제, 캡슐 등을 유통시키기 위해 이를 포장하는데 사용되는 재료를 의미하며, “빌다글립틴을 포함하는 복합 제제용 포장재” 또는 “빌다글립틴 함유 복합 제제용 포장재”는 빌다글립틴을 포함하는 약학적 제제를 포장하는데 사용되는 물질, 소재 또는 그로부터 제조된 제품의 형태를 가진 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “포장용기”는 상기 포장재를 일부 또는 전부 이용하여 제조된, 약학적 제제를 포장하는 용기를 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 용어 “수분투습도(WVTR)”는 단위 면적의 시간당 투과된 수분의 양을 의미하며, 본 명세서에서의 WVTR 값은 달리 언급하지 않는 한, 약 38℃, 약 90% 상대습도(RH) 조건에서 투과된 수분의 양/단위면적/단위시간을 의미한다.
본 발명은 빌다글립틴을 포함하는 복합 제제용 포장재에 관한 것으로서, 상기 포장재는 약 38℃ 및 약 90% 상대습도에서 약 0.2g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 빌다글립틴을 포함하는 복합 제제용 포장재는 제제 자체에서 방출되는 수분 조절을 위해 탈습제를 더 포함하는 것이 바람직하다. 일 실시예에 따르면, 탈습제는, 포장재가 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.2g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 가질 때, 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제 100g 당 1.5g 이상 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 일 실시예에 따르면, 탈습제는, 포장재가, 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.005g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 가질 때, 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제 100g 당 0.3g 이상 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 포장재는 이러한 수분투습도를 만족시키기 위해, 구체적으로는 유리, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 폴리프로필렌(PP), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리비닐리덴클로라이드(PVDC), 폴리클로로트리플루오로에틸렌(PCTFE), 사이클로올레핀폴리머(COP), 사이클로올레핀코폴리머(COC), 폴리올레핀(PO), 알루미늄(Al) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 재질을 이용하여 포장재를 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는 PVDC-Al, PCTFE-Al, PVC-Al+Al, PO-Al-Al 등의 다양한 조합으로 이루어진 재질을 이용하여 포장재를 제조할 수 있다. PO 또는 PVC-Al-Al 조합으로 이루어진 재질의 경우, 탈습제를 포함시키기 위한 성형 및 생산이 용이한 점에서 이점이 있다.
본 발명에 사용되는 유리, HDPE, PP, PVC, PVDC, PCTFE, COP, COC, PO 및 Al은 약학적 분야에서 의약용 물품의 포장에 통상적으로 사용되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 HDPE는 중량평균분자량이 약 50,000 내지 150,000이고, 밀도가 약 0.941g/㎤ 내지 0.965g/㎤일 수 있다. 상기 PP는 중량평균분자량이 약 200,000 내지 600,000일 수 있고, 상기 PVC는 분자량 분포(Mw/Mn)가 약 1.7 내지 2.0이고 밀도가 약 1.16g/㎤ 내지 1.35g/㎤일 수 있다. 상기 PVDC는 밀도가 약 65g/㎤ 내지 1.72g/㎤일 수 있고, 상기 PCTFE는 비중이 약 2.12일 수 있으며, 상기 PO, COP 및 COC는 밀도가 약 1.02g/㎤ 이하일 수 있다.
빌다글립틴을 함유하는 복합 제제는 전술한 약 38℃ 및 약 90% 상대습도에서 약 0.2g/m2/일 이하, 나아가 0.005g/m2/일 이하의 수분투습도를 갖는 포장재에 보관 시 유연물질의 생성이 현저히 억제되게 된다. 의약품에서 유연물질의 생성은 약물의 효능에 영향을 미치는 점을 고려할 때, 본 발명의 포장재를 사용하여 빌다글립틴 함유 제제의 약리적 특성을 오랜 기간 유지할 수 있다는 점은 매우 큰 이점이 된다.
본 발명에 따른 포장재는 포장용기를 구성하는 재료로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 포장재를 이용하여 제조될 수 있는 용기로는 병, 블리스터 또는 파우치를 들 수 있다.
예를 들어 상기 병은 HDPE 재질의 병으로 이루어질 수 있으며, 병에 포함되는 뚜껑은 PP 재질로 이루어질 수 있다.
상기 블리스터는 PVC, PVDC, PCTFE, PP, PE, COP, COC, PO, Al 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 재질을 포함하는 상판과, Al 재질을 포함하는 하판으로 이루어질 수 있다. 상기 상판 및/또는 하판은 단일 구조이거나 2중 이상의 구조를 가질 수 있다. 상기 블리스터가 PVC 재질을 사용하는 경우에는, PVC를 단독으로 사용하지 않고 PVDC, PCTFE, Al 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 재질을 접합하여 사용하거나, 상기 블리스터를 파우치에 밀봉, 또는 상기 PVC 상판을 Al 재질의 필름으로 감싼 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
구체적으로 상기 블리스터는 상판이 Al 재질을 포함하고, 하판이 Al 재질을 포함하는 것, 상판이 PO 재질을 포함하고, 하판이 Al 재질을 포함하는 것, 상판이 PVDC 재질을 포함하고, 하판이 Al 재질을 포함하는 것, 또는 상판이 PCTFE 재질을 포함하고 하판이 Al 재질을 포함하는 것일 수 있다. 이 때, 상기 PO는 상판의 형상 유지를 위해 포함될 수 있는 고분자로서, PO 대신 PVC 재질이 대신 사용될 수 있다. 나아가, 상기 블리스터의 상판으로 이용되는 Al, PVDC 또는 PCTFE는, PVC 또는 PO 재질의 필름 위에 Al, PVDC 또는 PCTFE가 코팅 또는 필름 형태로 접합된 Al-PVC, PVDC-PVC, PCTFE-PVC 또는 Al-PO, PVDC-PO, PCTFE-PO 등의 2중 구조(duplex)일 수 있다. 또는 블리스터의 용이한 성형 및 필름 간의 접착력을 높이기 위해 PVC 필름 위에 PVDC-PE, PVDC-PP 또는 PCTFE-PE가 코팅 또는 필름 형태로 접합된 PVDC-PE-PVC, PVDC-PP-PVC, PCTFE-PE-PVC 등의 3중 구조(triplex)일 수도 있으며, 또는 그 이상의 구조일 수 있다. 한편, 상기 블리스터의 상판은 PVC 재질의 필름을 Al 재질의 필름으로 감싼 형태일 수 있다. 나아가, 상기 PVC는 PP, PE, COP, COC, PO 등의 재질이 대신 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예로는, 상기 블리스터 상판의 두께는 50μm 내지 600μm일 수 있고, 구체적으로는 75μm 내지 600μm, 100μm 내지 500μm 또는 150μm 내지 400μm일 수 있다. 본 발명의 일 구체예로는, 상기 PVC 필름의 두께는 15μm 내지 500μm일 수 있고, 자세하게는 15μm 내지 300μm, 30μm 내지 300μm 또는 30μm 내지 250μm일 수 있다. 이 때, 상기 두께 범위에 해당하는 PVC 필름을 포함하는 2중 구조 또는 3중 구조 전체의 두께는 100μm 내지 600μm일 수 있고, 자세하게는 150μm 내지 600μm, 150μm 내지 500μm 또는 150μm 내지 400μm일 수 있다. 또한, 상기 Al의 두께는 10μm 내지 100μm, 15μm 내지 85μm 또는 15μm 내지 70μm일 수 있고, 자세하게는 15μm 내지 50μm, 또는 10μm 내지 40μm, 보다 자세하게는 15μm 내지 30μm일 수 있다.
나아가, 상기 파우치는 블리스터 포장 후 추가적으로 밀봉하기 위한 용기로, 예를 들면 알루미늄 재질의 필름을 사용하여 상기 블리스터 포장재를 추가적으로 밀봉하는 것일 수 있다.
한편, 탈습제는 포장재 또는 포장용기에 일체화된 형태로 또는 별도로 포함된 형태로 포함될 수 있다. 병의 경우 병의 뚜껑에 결합되어 일체화된 형태나, 또는 종이백이나 플라스틱백에 수용되어 별도 포함된 형태일 수 있다. 블리스터의 경우에는 상판에 탈습제가 포함될 수 있으며, 예를 들여 탈습제를 함유한 층을 상판에 포함할 수 있다. 일례로 PO 또는 PVC 재질의 필름 크기 1m2(질량 약 200g) 중 탈습제를 포함하는 층이 30~80g 포함될 수 있으며, 그 중 약 10~30 중량%의 탈습제가 포함된 포장재일 수 있다.
본 발명은 또한, 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.2g/m2/일 이하, 또는 0.005g/m2/일 이하의 수분투습도를 갖는 포장재로 구성된 포장용기; 및 상기 포장용기 안에 포함된 빌다글립틴 함유 복합 제제를 포함하는 의약용 물품을 제공한다. 상기 포장재 및 포장용기는 전술한 바와 같다.
빌다글립틴 함유 복합 제제는 유효성분으로서 빌다글립틴 염산염을 포함하는 약학적 조성물로 이루어질 수 있다.
빌다글립틴 함유 복합 제제는 정제 제형일 수 있으며, 정제는 단순형, 필름이나 당 코팅형, 엠보싱 처리 또는 층상화, 또는 지속방출형 제형일 수 있다. 이들은 각종 크기, 모양 및 색상으로 제조될 수 있다.
정제는 습식과립을 타정하여 제조될 수 있다. 습식과립은 유동층 과립 공정에 의해 형성된 것이 바람직하다.
이러한 유동층 과립 공정에 따르면, 결합액 분사속도 조절 및 온도 조절을 통해 고전단 과립 공정에 비해 건조공정이 간단하다는 점, 대체로 균일한 과립이 형성되어 정립공정도 간단하다는 점, 빌다글립틴 염산염의 수분 접촉을 최소화할 수 있다는 점, 그리고 무엇보다도 유동층 과립기를 통한 습식과립으로 주성분을 함께 습식과립으로 제조하더라도 제품의 유연물질 안정성을 확보할 수 있다는 점 등의 다양한 이점을 제공할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 유효성분으로서 메트포르민 염산염을 더 포함할 수 있다. 빌다글립틴 염산염의 단독 사용시보다 공복 혈당을 낮추면서 인슐린 분비 안정성을 제공할 수 있어 바람직하다. 빌다글립틴 염산염과 메트포르민 염산염을 혼합하여 습식과립으로서 제형화하게 되면 수분으로부터의 안정성 및 약효의 지속성을 확보할 수 있는 점에서 바람직하다.
메트포르민은 보관 중 경화되는 특성이 있으므로 일례로 0.85mm 스크린이 장착된 Erweka all-purpose(AR-402)를 사용하여 탈치밀화(decompaction)하여 준비하는 것이 바람직하고, 기타 원료 역시 0.6mm 스크린을 사용하여 체과하여 준비하는 것이 바람직하다.
상기 약학적 조성물은 결합제로 사용되는 부형제를 더 포함할 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 첨가제들, 예를 들어 활택제, 붕해제, 윤활제, 충전재, 착색제, 향미제 등을 필요에 따라 더 포함할 수 있다.
결합제로는 예를 들면, HPC-L(하이드록시 프로필셀룰로오스-L 타입), HPC-EXF(하이드록시프로필셀룰로오스-EXF 타입) 등 하이드록시프로필셀룰로오스의 다양한 제품을 사용할 수 있으며, 원하는 점도에 따라 EL, E, L, J, G, M 또는 H 중에서 선택하여 사용할 수 있다. 또한 XF는 보다 미분화한 입도를 가지는 제품을 의미하는바, 마찬가지로 필요한 점도에 따라 선택하여 사용할 수 있다.
HPC-L, HPC-EXF 등과 같이 결합제로 사용되는 부형제를, 물에 녹여 결합액을 만들었을 때의 점도 조절의 용이성을 확보하기 위해, 과립부 투입 분량(X/-)과 결합액 투입 분량(-/Y)로 나눠 칭량하고, 정제수를 사용하여 결합액을 조제하며, 상기 결합제는 일례로 5~10%(w/w) 비율로 조제할 수 있다.
상기 포장재는 일례로 WVTR이 0.2g/m2/day 이하인 소재를 사용할 수 있다. 이 때 상기 포장재는 탈습제가 상기 복합 제제 100g 당 1.5g 이상 10.5g 이하 포함되는 것이 바람직하며, 바람직하게는 2.0g 이상 10.5g 이하, 더 바람직하게는 3.0g 이상 10.5g 이하를 포함할 수 있다. 상기 범위 내로 탈습제가 포함된 포장재를 사용함으로써 포장재의 수분투과도에 의한 수분의 제어에 더하여 제제 자체에서 방출되는 수분을 효과적으로 제거할 수 있어, 제제의 수분 안정성이 1.5배 이상 향상될 수 있다. 일 실시예에 따르면 빌다글립틴 염산염과 메트포르민 염산염 습식과립 함유 정제 제형 100 당 1.5g 이상 포함될 수 있다. 한편, 탈습제는 상기 제제 100g 당 10.5g 이하로 포함되는 것이 과도한 수분의 제거에 의한 제제의 변형을 막을 수 있으면서, 또한, 병의 뚜껑과 탈습제의 일체화가 가능하여 탈습제 관리 및 사용상 편리함을 줄 수 있어, 바람직하다.
상기 포장재는 다른 일례로, WVTR이 0.005g/m2/day 이하인 소재를 사용할 수 있으며, 탈습제를 포함하는 것이 더 바람직하다. 이 경우 탈습제는 상기 복합 제제 100g 당 0.2 g 이상 ~ 1.6 g 이하 포함되는 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 상기 복합 제제 100g 당 0.3g 이상 ~ 1.0g 이하, 보다 바람직하게는 0.5g 이상 1.0g 이하 포함되는 것이다. 상기 제제 100g 당 1.6g 이하로 포함되는 것이 포장재의 가공성 및 보관 안정성을 향상할 수 있어 바람직하다.
탈습제로는 실리카겔이 사용될 수 있으며, 그 외 약학적으로 허용 가능한 탈습제가 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 빌다글립틴 염산염 함유 제제를 포함하는 의약용 물품의 제조방법으로서, 빌다글립틴 염산염 함유 약학적 조성물을 유동층 과립 공정에 의해 습식과립으로 제조하는 단계; 및 상기 빌다글립틴 염산염 함유 습식과립을 포함하는 약학적 제제를, 탈습제를 포함하는 포장재로 포장하는 단계;를 포함하는 제조방법을 제공한다.
상기 빌다글립틴 염산염 함유 제제는 메트포르민 염산염을 함유하는 복합 제제인 것이 바람직하며, 빌다글립틴 염산염과 메트포르민 염산염을 혼합하여 혼합 습식과립으로 제공하는 것이 수분으로부터의 안정성 및 약효의 지속성을 확보할 수 있어 더욱 바람직하다.
사용되는 원료들 중 메트포르민은 보관 중 경화되는 특성이 있으므로 일례로 0.85mm 스크린이 장착된 Erweka all-purpose(AR-402)를 사용하여 탈치밀화(decompaction)하여 준비하는 것이 바람직하고, 기타 원료 역시 0.6mm 스크린을 사용하여 체과하여 준비하는 것이 바람직하다.
필요에 따라서는, HPC-L, HPC-EXF 등과 같이 결합제로 사용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 통상 약제학적으로 허용 가능한 첨가제들을 더 포함할 수 있다.
이어서, HPC-L, HPC-EXF 등과 같이 결합제로 사용되는 부형제를 과립부 투입 분량(X/-) 과 결합액 투입 분량(-/Y)로 나눠 칭량하고, 정제수를 사용하여 결합액을 조제하며, 상기 결합제는 일례로 5~10%(w/w) 비율로 조제할 수 있다.
이 때, 상기 유동층 과립 공정은 일례로 유동층 과립기(GR, XP-70)에 상기 메트포르민 염산염, 빌다글립틴 또는 이의 약제학적 가능한 염, 결합제를 넣고 1~10분간 균질하게 섞이도록 혼합한 후 탑스프레이(Top spray) 방식으로 결합액을 투입하며 과립을 형성시키는 것이 바람직하다.
결합제 투입이 완료되면, FBG 공정조건의 건조온도에 도달할 때까지 과립을 건조시킨 후 0.6mm 체를 결합한 코어드 밀(cored mill)을 사용하여 정립한다.
이어서 V-mixer를 사용하여 붕해제를 투입한 후 10~100rpm으로 1~20분간 혼합하고, 이어서 활택제를 투입하고 1~10분간 추가 혼합을 진행한다.
혼합이 끝난 과립을 회전식 타정기(GRC-18, 세종)를 사용하여 타정압 7~9kgf로 타정하고, 압축된 코어 정제를 코팅기(SFC-30)를 사용하여 3 mg/cm2 이하의 코팅 중량을 적용하여 정제화할 수 있다.
상기 포장재는 전술한 바와 같이, 0.2g/m2/day 이하의 수분투습도를 갖는 소재를 사용할 수 있다. 이때 상기 포장재는 탈습제가 상기 충진내용물 100g 당 1.5g 이상 포함되는 것이 바람직하며, 이 범위 내에서 안정성이 1.5배 이상 향상될 수 있다. 이와 같은 포장재는 예를 들어, 병의 형태일 수 있다. 충진내용물은 빌다글립틴 염산염 함유 약학적 제제, 또는 메트포르민 염산염을 더 함유하는 복합 제제이며, 일례로 상기 제제는 정제의 형태일 수 있다.
또한, 상기 포장재는 0.005g/m2/day 이하의 수분투습도를 갖고, 탈습제가 상기 충진내용물 100g 당 0.3g 이상 포함되는 것이 바람직하다. 이와 같은 포장재는 예를 들어, 블리스터 형태일 수 있다.
이때, 상기 탈습제로는 실리카겔과 같이 약제나 음식 등을 탈습하는데 사용하는 통상적인 성분을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 포장재의 바람직한 예로는, WVTR이 0.005g/m2/day 이하이고, 탈습제로서 실리카겔이 빌다글립틴 염산염 및 메트포르민 염산염 함유 복합 정제 100g 당 0.3g 이상 포함된 것을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 통상의 기술자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예
제조예 1 및 2
하기 표 1에 기재된 함량으로, 빌다글립틴 염산염, 메트포민 염산염, 결합제로서 HPC-L, HPC-EXF를 준비하고, 붕해제로서 크로스카멜로오스 나트륨(Cros CMC Na), 크로스포비돈(Crospovidone), 활택제로서 마그네슘 스테아레이트를 준비하였다.
상기 원료 중 메트포르민은 보관 중 경화되는 특성이 있으므로 0.85mm 스크린이 장착된 Erweka all-purpose(AR-402)를 사용하여 탈치밀화(decompaction)하여 준비하였으며, 기타 원료 역시 0.6mm 스크린을 사용하여 체과하여 준비하였다.
이어서, HPC-L, HPC-EXF를 과립부 투입 분량(X/-)과 결합액 투입 분량(-/Y)으로 나누어 칭량하고, 정제수를 사용하여 결합액을 조제하였다. 이때 결합제는 5~10%(w/w) 비율로 조제하였다.
유동층 과립기(GR, XP-70)에 상기 표 1에 개시된 메트포르민 염산염, 빌다글립틴 또는 이의 약제학적 가능한 염, 결합제를 넣고 3분간 균질하게 섞이도록 혼합한 후 탑스프레이(Top spray) 방식으로 결합액을 투입하며 과립을 형성시켰다.
결합제 투입이 완료되면, FBG 공정조건의 건조온도에 도달할 때까지 과립을 건조시킨 후 0.6mm 체를 결합한 코어드 밀(cored mill)을 사용하여 정립하였다. 이 때, 상기 FBG 공정조건은 하기 표 2의 조건을 사용하였다.
이어서 V-mixer를 사용하여 붕해제를 투입한 후 50rpm으로 5분간 혼합하고, 이어서 활택제를 투입하고 3분간 추가 혼합을 진행하였다.
혼합이 끝난 과립을 회전식 타정기(GRC-18, 세종)를 사용하여 타정압 7~9kgf로 타정하고, 압축된 코어 정제를 코팅기(SFC-30)를 사용하여 약 3 mg/cm2 코팅 중량을 적용하였다. 제조된 정제는 약 1.2g/알이었다.
제조된 실시예 1 내지 10의 정제에 대한 포장재 종류, 포장 형태, 실리카겔 양 등을 하기 표 3에 나타내었고, 비교예 1 내지 5의 정제에 대한 포장재 종류, 포장 형태, 실리카겔 양 등을 하기 표 4에 나타내었다. 100T 분량 정제는 250mL/1병, 30T 분량 정제는 125mL/병을 포장재로 사용하였으며, 블리스터는 1팩의 크기가 약 8cm2인 포장재로 사용하였다.
실험예 : 경구용 고형제의 다양한 포장재로의 포장 및 수분 투습도의 측정
상기 제조예 1 내지 2 에서 제조된 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합조성물(표 1 참조)을 실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 5(표 3 및 표 4 참조)에 따라서, Al-Al, HDPE, PVDC-Al 소재의 포장재를 이용하여 블리스터, 병 등의 형태로 포장하였다.
이때, 상기 Al-PO(with silica)-Al은 상품명: Formpack® with desiccant, 입수처: amcor이고, Al은 상품명 TEKNILID® 1207, 입수처: Tekniplex이며, HDPE은 상품명: BTH-250, 입수처: 이화엔지니어링이고, PP-Cap(silicagel 포함)은 상품명: MH-Cap(0.5g), MH-Cap(1.5g), MH-Cap(2.5g), MH-Cap(3.8g), 입수처: 이화엔지니어링이고, PVDC은 상품명: TEKNIFLEXVDC® 250-40, 입수처: Tekniplex로부터 입수하였다.
실험예 1
상기 제조예 1 내지 2 에 따른 정제의 수분 함량을 측정하여, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다. 구체적으로, 실시예 및 비교예에 따른 정제에 대해 Karl fischer(metrohm, 870 KF titrino plus)를 사용하여 수분 함량을 측정하였다.
실험예 2
상기 제조예 1 내지 2에 따라 제조된 정제는 실시예 1 내지 10 또는 비교예 1 내지 5의 포장재로 포장한 상태로 각각 60℃ 챔버(Labfine, FLT-600S)에 4주, 40℃/90%RH 챔버(Labfine, FLT-600S)에 2주, 4주 및 8주일간 보관 후 유연물질을 측정하는 시험을 진행하였다.
주성분의 추출이 가능한 적절한 희석액, 예를 들어 0.01M의 염산 수용액과 아세토니트릴을 적절한 비율로 섞은 용액을 사용하여 빌다글립틴으로서의 최종 농도가 2000μg/mL가 되도록 조절한 액을 검액으로 하여 액체크로마토그래피를 수행하였으며, 유연물질의 생성 정도를 분석하였다. 이때 분석 조건은 다음과 같이 하였다:
<분석 조건>
검출기: 자외선흡광광도계(측정파장: 210nm)
컬럼: 250mm의 C18 컬럼
이동상: pH 8.2 버퍼, pH 4.2 버퍼, 메탄올의 기울기 용매 이송 분석법
유속: 1.0 ml/min
컬럼 온도: 30℃
이렇게 하여 제조된 실시예 1 내지 10, 및 비교예 1 내지 5의 경구용 고형분을 가혹 보관 조건인 60℃ 하에 4주간 보관한 다음 유연물질의 생성량을 측정하고, 하기 표 6에 나타내었다.
빌다글립틴 아마이드계 유연물질(Imp.7) 및 다이머 유연물질(Imp.5)은 수분 조건에서 증가하는 유연물질로, 아마이드계 유연물질은 2% 이하, 다이머계 유연물질은 0.5% 이하로 생성되는 것이 바람직하다. 상기 표 6으로부터 알 수 있듯이, 가혹 조건 안정성 시험 결과, 비교예의 경우 특히 다이머 유연물질이 0.5% 이상 증가하는 모습을 보였다.
특히 비교예 4(Al-Al blister) 포장의 경우 다른 포장재에 비해 유연물질이 크게 증가하는 것을 확인하였는데, 이는 포장재의 낮은 수분투과도에 더하여 탈습제도 구비하지 못하여, 정제가 가지고 있던 수분이 블리스터 안에 갇혀 포장재 밖으로 빠져나가지 못하였기 때문이다. 이처럼 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제는 조성물은 포장재 내부에서 발생하는 수분 제거가 매우 중요한 것을 알 수 있으하며, 탈습제가 포함된 포장재를 사용함으로써 유연 물질의 생성을 현저히 억제할 수 있는 것을 알 수 있다.
실험예 3
이렇게 하여 제조된 실시예 1 내지 10, 및 비교예 1 내지 5의 경구용 고형분을 가속 수분과포화 보관 조건인 40℃/90%RH 하에 1개월 보관한 다음 유연물질을 측정하고, 하기 표 7에 나타내었다.
실험예 4
이렇게 하여 제조된 실시예 1 내지 10, 및 비교예 1 내지 5의 경구용 고형분을 가속 수분과포화 보관 조건인 40℃/90%RH 하에 3개월 보관한 다음 유연물질을 측정하고, 하기 표 8에 나타내었다.
1) 하기의 예시적인 구조를 갖는 화합물이다.
(C17H27N3O3 / M.W: 321.42)
2) 하기의 예시적인 구조를 갖는 화합물이다.
(C24H33N5O3 / M.W: 439.56)
상기 표 7, 표 8과, 도 1 및 도 2에서 보듯이, 가속 수분과포화 보관조건 안정성 시험 결과, 실시예 1 및 실시예 6, 실시예 3 및 실시예 8의 결과를 통해서 정제 내에 함유된 수분의 함량 차이가 있더라도 탈습제를 정제 100g 당 1.5g 이상 사용함으로써 유연물질 증가를 억제할 수 있음을 확인하였다. 정제 100g 당 2.0g 이상 사용할 때 유연물질 증가를 더욱 억제할 수 있어 보다 바람직한 것을 확인하였다.
또한, 실시예 1과 비교예 1의 1개월 및 3개월 유연물질 시험결과, 실시예 1과 같이 탈습제를 정제 100g 당 2.0g 이상 사용할 때는 3개월까지 유연물질 증가 경향이 유지되는 것을 확인할 수 있었으나, 비교예 1처럼 탈습제를 정제 100g 당 1.5g 미만(1.2g) 사용할 경우 1개월까지는 유사한 유연물질 증가 정도를 보이나, 3개월 시점에서 약 1.7배 유연물질이 증가하는 것을 확인하였다. 이러한 경향은 모든 실시예 3, 4 및 비교예 3, 4에서도 동일하게 나타났다. 또한, 비교예 3, 4로부터 알 수 있듯이, 포장재의 수분 투과도에 따라서 유연물질 증가 경향에 차이가 있는 것을 알 수 있다.
이상의 설명은 본 발명의 일 실시예에 불과할 뿐, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 본질적 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현할 수 있을 것이다. 따라서 본 발명의 범위는 전술한 실시예에 한정되지 않고 특허 청구 범위에 기재된 내용과 동등한 범위 내에 있는 다양한 실시 형태가 포함되도록 해석되어야 할 것이다.

Claims (16)

  1. 빌다글립틴 염산염 및 메트포르민 염산염을 함유하는 복합 정제 제형용 포장재로서,
    상기 포장재는 폴리프로필렌 재질의 뚜껑과 고밀도 폴리에틸렌 재질의 병 형태의 포장 형태를 가지고,
    상기 포장재가 38℃및 90% 상대습도에서 0.2g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 가지며,
    상기 포장재는 탈습제를 더 포함하고,
    상기 탈습제는 상기 복합 정제 제형 100g 당 1.5g 이상 10.5g 이하 포함된 것을 특징으로 하는 빌다글립틴 염산염 및 메트포르민 염산염을 함유하는 복합 정제 제형용 포장재.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 탈습제가 실리카겔인, 빌다글립틴 염산염 및 메트포르민 염산염을 함유하는 복합 정제 제형용 포장재.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 복합 정제 제형은 유동층 과립 공정에 의해 형성된 습식 과립을 포함하는 것인, 빌다글립틴 염산염 및 메트포르민 염산염을 함유하는 복합 정제 제형용 포장재.
  4. 빌다글립틴 염산염, 메트포르민 염산염 및 결합제 함유 약학적 조성물을 유동층 과립 공정에 의해 습식과립으로 제조하는 단계; 및
    상기 습식과립을 포함하는 약학적 제제를, 탈습제를 더 포함하는 포장재로 포장하는 단계를 포함하고,
    상기 포장재는 0.2g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 갖고,
    상기 탈습제는 상기 약학적 제제 100g 당 1.5g 이상 10.5g 이하 포함되는 것인 빌다글립틴 염산염 및 메트포르민 염산염 함유 의약용 물품의 제조방법.
  5. 제4항에 따라 제조된 의약용 물품.
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