EE05723B1 - Stabiilse koostisega ravimkoostis, mis sisaldab amlodipiini ja bisoprolooli, ning meetod selle valmistamiseks - Google Patents

Abstract

Stabiilne tahke ravimkoostis sisaldab amlodipiinalust või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola, bisoproloolfumaraati ning farmatseutiliselt aktsepteeritavaid ekstsipiente. Ravimkoostis on pakendatud niiskuskindlasse pakendisse ja sisaldab aktiivainete massi alusel vähem kui 0,5% ühendit valemiga 3, milles amlodipiinalus või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool ja bisoproloolfumaraat ei ole koostises eraldatud.

Description

TEHNIKAVALDKOND

Käesolev leiutis seondub stabiilse tahke ravimkoostisega, mis sisaldab aktiivainetena järgneva valemiga amlodipiini

ja bisoprolooli.

Täpsemalt, käesolevas leiutises käsitletakse niiskuskindlasse pakendisse pakendatud koostist, mis hõlmab amlodipiinalust või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola, milleks on eelistatult amlodipiinbesülaat, ja bisoproloolfumaraati, millel on valem

ja lisaks farmaatsiatööstuses kasutatavat täiteainet, lagundavat ainet, määrdeainet ja kleepumisvastast ainet, lisaks sellele ühendi N-(2-{[4-(2-kloorfenüül)-3-(etoksükarbonüül)-5-(metoksükarbonüül)-6-metüül-1,4-dihüdro-2-püridinüül]-metoksü}etüül)asparagiinhappe valemiga

kogus koostises ei ületa 0,5% koostise valmistamisel ja hoiustamisel. TEHNIKA TASE

Kardiovaskulaarsetesse haigustesse haigestumise ja suremuse vähendamiseks vajaliku vererõhu taseme võib saavutada, kasutades ühte ühendit või kahe ühendi optimaalset kombinatsiooni tõenditele põhinevat teraapiat rakendades.

Efektiivsemaks osutub kombineeritud teraapia, kuna üldiselt on sellise teraapia käigus vaja iga ühendi väiksemaid koguseid võrreldes monoteraapiaga, mis omakorda toob kaasa kõrvaltoimete vähenemise ja patsientide raviga nõustumise suurenemise.

Nende eeliste tõttu suureneb kombineeritud teraapia roll hüpertoonia ja selle komplikatsioonide ravimiseks kasutatavates ravimites. Tavaliselt kasutatakse beeta-blokeerijate, diureetikumide, ACE inhibiitorite, ARB ja vastavate kaltsiumikanali blokeerijate kombinatsioone.

Viimasel ajal on selliseid kombinatsioone hakatud parema patsiendi raviga nõustumise ja hindade alandamise eesmärgil aina rohkem turustama nn fikseeritud kombinatsioonide vormis, mis sisaldavad mõlemat aktiivainet ühes doseerimisvormis.

Fikseeritud kombinatsioonide kasutamist soovitatakse selgesõnaliselt ka rahvusvahelistes juhistes.

Hetkel on saadaval mitmeid peamiselt hüpertoonia ja rinnaangiini ravimiseks kasutatavaid fikseeritud koostisi, mis sisaldavad kaltsiumikanali blokeerijaid ( kaltsiumi antagoniste ) ja beeta-blokeerijaid, näiteks felodipiini ja metoprolooli või nifedipiini ja atenolooli sisaldavaid tablette.

Nimetatud koostist on mainitud mitmetes artiklites ja patenditaotlustes. Rahvusvahelises patenditaotluses nr WO 2005/099699 avaldatakse S-amlodipiini kombinatsioon beeta-blokeerijate, k.a bisoprolooliga.

Nimetatud patenditaotluses mainitakse mitmeid farmatseutilisi lahendusi nende koostisainete liitmiseks, kuid samas ei puudutata praktilise kasutamisega seonduvat põhiprobleemi, nimelt mõlema aktiivaine omavahelist keemilist ühildumatust.

Nn mono-koostistes , mis sisaldavad ainult ühte aktiivainet, kasutatakse amlodipiini besülaatsoola ja bisoprolooli fumaraatsoola vormis.

Amlodipiinbesülaadi ja bisoproloolfumaraadi viimine ühte doseerimisvormi tundub olevat praktiline, kuna nii bisoproloolfumaraat kui ka amlodipiinbesülaat sobivad stabiilsete farmatseutiliste doseerimisvormide valmistamiseks.

Vastavalt India patenditaotlusele nr 845/MUM/2004, omavad amlodipiinbesülaat ja bisoproloolfumaraat vastastoimet. Leiutise väljatöötajate poolt sooritatud katsete käigus selgus, et vastastoime saaduseks on ühend N-(2-{[4-(2-klorofenüül)-3-(etoksükarbonüül)-5-(metoksükarbonüül)-6-metüül-1,4-dihüdro-2-püridinüül]-metoksü}etüül)asparagiinhape valemiga (3). See ühend moodustub läbi amlodipiinaluse ja fumaarhappe keemilise reaktsiooni. Nimetatud ühendi moodustumine tuli ootamatusena, kuna USA patenditaotluses nr 6518288 väidetakse, et fumaarhappega moodustunud amlodipiini sool on stabiilne ega transformeeru valemi (3) ühendiks.

Rahvusvaheliste farmatseutikaga tegelevate asutuste hetkenõuetes aktsepteeritakse väga madalaid - mõned kümnendikud massiprotsendist - piiranguid ravimkoostiste lagunemissaadustele.

Eelnevalt mainitud soolade absorptsiooniomadused ja farmakokineetilised toimed on hästi teada. Patsiendid harjuvad neid soolasid sisaldavate ravimkoostiste kasutamisega ja kohanevad nende toimetega.

Eksisteerib vajadus stabiilsete tahkete doseerimisvormide järele, mis sisaldaksid amlodipiini või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola, milleks on eelistatult amlodipiinbesülaat, ja bisoproloolfumaraati. Koostis peaks olema tableti või kapslina, kus mõlema aktiivaine omavahelisest ühildumatusest tekkiva saasteaine kogus oleks madal samuti hoiustamise käigus.

Vastavalt India patenditaotlusele nr 845/MUM/2004, saab amlodipiinbesülaadi ja bisoproloolfumaraadi liidetud koostise valmistada ainult juhul, kui aktiivained asuvad eraldi graanulites. Graanulid segatakse täiendavate ekstsipientidega ja viiakse seejärel kapslitesse või kotikestesse või pressitakse nn kahekihilisteks tablettideks. India leiutise lahenduse põhimõtteks on mõlema aktiivaine eraldamine üksteisest. Selle lahenduse abil on põhimõtteliselt võimalik vältida füüsikalist kontakti aktiivainete vahel, mis võib soodustada reaktsioonisaaduse valemi (3) ühendi moodustumist graanulite segamisel ja eriti tablettide pressimisel, kus esineb intensiivne kontakt suurte pindade vahel.

India patenditaotluse protsessis esineb mitmeid miinuseid. Aktiivainete individuaalne granuleerimine ja homogenisatsioon suurendavad vajalike tehnoloogiliste etappide arvu. Kahekihiliste tablettide valmistamisel on vajalik keerulise ja eriaparatuuri kasutamine.

Eksisteerib vajadus stabiilse tahke doseerimisvormi järele, mis sisaldaks amlodipiini või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola, milleks on eelistatult amlodipiinbesülaat, ja bisoproloolfumaraati. Koostis peaks olema tableti või kapsli vormis, kus mõlema aktiivaine omavahelisest ühildumatusest tingitud saasteaine tasemed peaksid olema madalad ka hoiustamisel ja nimetatud koostise valmistamisel ei ole vajalik aktiivainete eraldatud töötlemine tootmisprotsessi käigus või koostises.

LEIUTISE KOKKUVÕTE

Leiutise väljatöötajad leidsid, et õige pakendi ja asjaolude valimisel saab valmistada stabiilse ravimkoostise, mis vastab õigesti pakendatult mitmele ravimeid puudutavale rangele ohutuspiirangule ja valemi (3) N-(2-{[4-(2-klorofenüül)-3-(etoksükarbonüül)-5-(metoksükarbonüül)-6-metüül-1,4-dihüdro-2-püridinüül]metoksü}etüül)asparagiinhappe kogus koostises ei ületa tootmise või hoiustamise käigus ravimkoostise aegumistähtajani, milleks on vähemalt 2 aastat tootmisest, 0,5%.

Käesolev leiutis seondub stabiilse tahke ravimkoostisega, mis sisaldab amlodipiini või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola, milleks on eelistatult amlodipiinbesülaat, bisoproloolfumaraati, farmatseutiliselt aktsepteeritavat orgaanilist või anorgaanilist täiteainet, lagundavat ainet, määrdeainet ja/või kleepumisvastast ainet ning on pakendatud niiskuskindlasse pakendisse.

LEIUTISE DETAILNE KIRJELDUS

Leiutise väljatöötajad leidsid sooritatud katsete käigus, et mõlemad aktiivained omavad vastastoimet isegi lihtsas pulbrisegus ja selle vastastoime käigus moodustub olulisel määral reaktsioonisaadus. Ühildumatus tuli veelgi paremini välja, kui mõlemad aktiivained viidi madala poorsusega doseerimisvormi nagu tablett, kus ühendite kristallid olid omavahel kontaktis suure rõhu all ja suure pindalaga.

Vastasmõju sõltub olulisel määral temperatuurist; järgnevas tabelis on kujutatud amlodipiini ja bisoprolooli sisaldust amlodipiinbesülaadi ja bisoproloolfumaraadi segus pärast ühe kuu pikkust hoiustamist erinevatel temperatuuridel.

Tabel 1

Farmatseutilise tehnoloogia valdkonnas kogenud isikule on selge, et kahte ühildumatut koostisainet sisaldava koostise valmistamisel tuleb need koostisained sobiva protsessi abil eraldada. Selleks võib piisata ühe aktiivaine katmisest polümeerist ekstsipiendiga. Katte polümeerkiht võib tekitada piisava isolatsiooni mõlema aktiivaine kristallide pindade vahel.

Leiutise väljatöötajate koostiste valmistamise katsed nurjusid. See võib olla tingitud aktiivainete soojustundlikkusest. Ühest küljest põhjustab aktiivainete soojustundlikus probleeme nii veeliste lahustite kui ka orgaaniliste lahustitega katmisel, kuna lahusti eemaldamine toob kaasa soojusstressi. Teisest küljest jääb kuivatamisprotsessi käigus koostisesse niiskust, mis samuti soodustab aktiivainete interaktsiooni.

Leiutise väljatöötajad leidsid, et üllataval kombel ei piisa mõlema aktiivaine omavahelise ühildumatuse ja aktiivainete isekuumenemisest tingitud omaduste halvenemise vältimisest, et takistada protsesse, mis tulenevad vee või orgaaniliste lahustite kasutamisega kaasnevast kuumusstressist.

Et vältida kuumusstressist tulenevaid kõrvaltoimeid, valmistati otsese pressimismeetodi abil liidetud tabletid. Kui tablette hoiustati kolm kuud polüetüleenist korgiga suletud klaasist anumas temperatuuril 30 °C 65% suhtelise õhuniiskuse juures, jäi lagunemissaaduste kontsentratsioon allapoole tuvastuspiiri.

Juhul, kui samasid tablette hoiustati kolm kuud alumiiniumkilega suletud PVC/PVdC-tüüpi (polüvinüülkloriid/polüvinüülideenkloriid-tüüpi) termovormitud mullpakendis temperatuuril 30 °C 65% suhtelise õhuniiskuse juures, leiti, et minimaalne niiskuskogus, mis läbis PVC/PVdC-tüüpi mullpakendit - mis teatakse olevat niiskuskindlam kui PVC - oli piisav aktsepteerimatult kõrgete saastumiskoguste tekitamiseks.

Katsete käigus selgus, et ainult toote kaitsmisest niiskuse vastu tootmisprotsessi käigus ei piisa - toote keskkond tuleb hoida kuivana samuti hoiustamise käigus.

Need katsed näitavad, et koostisainete vahelise interaktsiooni alustamiseks tahkes faasis piisab ka kristallide pindadel absorbeerunud üliväikesest veekogusest. Käesoleva leiutise koostises reaktsioone, mis põhjustavad saasteaine teket, ei toimu või toimuvad need ainult väga piiratud ulatuses.

Seega avaldatakse käesolevas leiutises stabiilne tahke pakendatud ravimkoostis, mis sisaldab aktiivainetena amlodipiini ja bisoprolooli ning vähem kui 0,5%, eelistatult vähem kui 0,3% ja eelistatumalt vähem kui 0,2% valemi (3) ühendit ning koostis on pakendatud niiskuskindlasse pakendisse ja sisaldab lisaks amlodipiinalust või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola, milleks on eelistatult amlodipiinbesülaat, bisoproloolfumaraati, farmatseutiliselt aktsepteeritavat täiteainet, lagundavat ainet, määrdeainet, kleepumisvastast ainet ja valikuliselt ka sideaineid.

Vastavalt leiutise väljatöötajate arusaamale reageerib amlodipiin fumaarhappega. Reaktsiooni käigus, mille tulemuseks on saasteaine teke, ei mängi teine soola moodustav komponent (näiteks bensosulfoonhappe anioon) mingit rolli. Seega saab käesoleva leiutise põhjal kasutada amlodipiini aluse või soola vormis (näiteks amlodipiinbesülaadina).

Käesoleva leiutise koostis omab ülisuurt tähtsust ravimkoostise stabiilsuse vaatenurgast.

Tablettide valmistamiseks kuiva meetodiga tuleb kasutada ekstsipiente, millel on lisaks nende põhifunktsioonile ka sobivad pressitavusomadused ja vabalt voolamise omadused.

Vastavalt käesolevale leiutisele on kõik koostises kasutatavad ühendid, v.a aktiivained, ekstsipiendid.

Ekstsipiendile, nagu täiteainele, lagundavale ainele, määrdeainele, kleepumisvastasele ainele ja sideainetele viitavad mõisted seonduvad ekstsipientide kategooriatega. Seega seonduvad need samuti sobivate ekstsipientide ja nende liitsaaduste segudega ja eriti sama kategooria ekstsipientide kasutamisega samas koostises. Näiteks juhul, kui täiteainena saab kasutada kahte erinevat täiteainet, kasutatakse neid koostisena, näiteks laktoosi ja mikrokristalse tselluloosi liitühendina.

Eelnevalt tehtud viide ekstsipientidele viitab samuti juhtudele, kus koostis sisaldab mitmeid erinevate kategooriate ekstsipiente. Sellisteks juhtudeks on, kui lisaks lagundajale kasutatakse näiteks täiteainet liitühendina povidooni või kopovidooniga või kui määrdeainet või kleepumisvastast ainet kasutatakse koos täiteainega, näiteks mikrokristalse tselluloosi ja kolloidse ränidioksiidi liitühendina.

Vastavalt käesolevale leiutisele on selliste liitühendite kasutamine samaväärne erinevate ühendite tavapärase kasutamisega ja seega moodustavad sellised tehnilised lahendused samuti käesoleva leiutise osa.

Täiteainetena võib käesoleva leiutise koostis samuti sisaldada farmatseutikas kasutatavaid täiteaineid või nende segusid, näiteks mikrokristalset tselluloosi, veevaba kaltsiumvesinikfosfaati, pihustuskuivatatud laktoosi või mannitooli või nende segu; kõige eelistatum on madala niiskussisaldusega mikrokristalse tselluloosi kasutamine.

Leiutise väljatöötajate poolt läbiviidud tablettide valmistamise katsete käigus leiti, et väikseim kvaliteedi halvenemise tase saavutati mikrokristalse tselluloosi kasutamisel (eelistatult kasutati madala niiskussisaldusega mikrokristalset tselluloosi; vaadake tabelit 2).

Tabel 2

Täiteainete mõju kvaliteedi halvenemisele ja ühendite vahelise interaktsiooni kiirusele pärast ühe kuu pikkust hoiustamist temperatuuril 50 °C (amlodipiinbesolaadi/bisoproloolfumaraadi/täiteaine omavaheliseks suhteks segudes on 0,1:0,1:1,5) on järgnev:

Käesoleva leiutise otseses tablettide pressimismeetodiss sobivateks täiteainete kogusteks on 60-90%, eelistatult 70-90% ja eelistatumalt 80-90%.

Täiteainete kasutamine kapslite korral ei osutu vajalikuks. Kindlustamaks, et aktiivained levivad ühes tootmispartiis ühtlaselt ja igasse kapslisse viiakse kogu kapseldamisprotsessi vältel alati vajalik kogus mõlemat aktiivainet, on eelistatud kasutada sobivat kogust täiteainet, millel on väga spetsiifiline pindala, mis omakorda takistab koostisainete kihistumist protsessi käigus.

Sellisteks väga spetsiifilise pindalaga täiteaineteks on näiteks pulbristatud tselluloos või mikrokristalne tselluloos. Mikrokristalne tselluloos on eelistatud isegi hoolimata sellest, et kapslisse viidud koostist hoitakse selle mehhaanilise vastastikkuse lukustusega seondumise tõttu koos suhteliselt madala pakendaja survega, mis omakorda takistab koostise ainete dispersiooni kapseldamisprotsessi käigus.

Eelnevalt mainitud põhjustel on täiteaine optimaalseks koguseks kapseldatud tootes 10-75%, eelistatult 45-75% ja eelistatumalt 55-65%, põhinedes koostise täitmiseks kasutatava aine massile.

Käesoleva leiutise alusel on eelistatum madala niiskusastmega täiteainete kasutamine.

Lisaks nende peamistele funktsionaalsetele omadustele peaksid ekstsipientidel, mida kuiva meetodiga tablettide valmistamiseks kasutatakse, olema eelistatult aktsepteeritavad pressitavusomadused ja vaba voolavuse omadused.

Nii tablettide kui ka kapslite korra tuleb kasutada lagundavat ainet, mis garanteerib tableti või kapsli kiire lagunemise maomahlade toimete tõttu ja põhjustab seega aktiivainete kiire ja täieliku lahustumise ja absorptsiooni.

Lagundava ainena võib kasutada kõiki lagundavaid aineid, mida farmatseutikas kasutatakse. Valdkonnas kogenud isikule on teada suur hulk erinevaid lagundavaid aineid, mis on eriti sobivad kasutamiseks otseses tablettide pressimise protsessis.

Seega võib käesoleva leiutise koostis sisaldada lagundava ainena mistahes lagundavat ainet, mida üldiselt farmatseutikas kasutatakse, või nende segusid; eelistatud lagundavateks aineteks on krospovidoon, naatriumtärklisglükolaat, kroskarmelloos, madala asendajaga hüdroksüpropüültselluloos või nende segud ja kõige eelistatumalt naatriumtärklisglükolaat. Vastavalt käesolevale leiutisele on lagundavate ainete optimaalseks koguseks koostistes 1-10% ja eelistatult 4-6%, tuginedes tableti või kapsli täitmiseks kasutatava aine massile.

Nii tablettides kui ka kapslites on vajalik kleepumisvastaste ja libestavate ainete kasutamine - kleepumisvastased ained takistavad hügroskoopsete, täitmiseks kasutatavate ainete märgumist ja nende osakeste kleepumist üksteise külge nende intensiivsete hügroskoopsete omaduste tõttu.

Seega võib käesoleva leiutise koostis sisaldada kleepumisvastase ainena mistahes kleepumisvastaseid aineid, mida üldiselt farmatseutikas kasutatakse, või nende segusid. Eelistatud kleepumisvastasteks aineteks on siloidid või kolloidsed ränidioksiidid või nende segud. Kõige eelistatumalt sisaldab leiutise koostis kolloidset ränidioksiidi. Kleepumisvastaste ainete optimaalseks koguseks leiutise koostistes on 0,3-2%, eelistatult 0,5-1%.

Kleepumisomadusi ja hõõrdumist vähendavate nn määrdeainete kasutamine on vajalik nii tablettide kui ka kapslite valmistamisel, et hõlbustada tablettide või kapslite täitmiseks kasutava aine vabanemist ekstrusiooni vormist (tööriistast) ja selle komponentide kleepumise takistamiseks vormimis- või täitmisvahendite külge.

Määrdeainena võivad käesoleva leiutise koostised sisaldada kõiki farmatseutikas kasutatavaid määrdeainete tüüpe või nende segusid. Eelistatult sisaldavad need magneesiumstearaati, naatriumstearüülfumaraati, glütserüülbehenaati või nende segu. Kõige eelistatumalt sisaldavad need magneesiumstearaati. Vastavalt käesolevale leiutisele on optimaalseks määrdeainete koguseks koostistes 0,5-3% ja eelistatult 1-2%.

Käesoleva leiutise tahkeks doseerimisvormiks on eelistatult tablett või kapsel.

Selgus, et eelistatud juhul ei vajata tablettide valmistamiseks farmatseutikas kasutatavaid sideaineid. Kui nende kasutamine muutub tableti omaduste muutmise tõttu vajalikuks (näiteks on vaja suurendada kõvadust), saab sideainena kasutada mistahes sideainet, näiteks polüvinüülpürrolüdooni, tärklist jne.

Juhul, kui käesoleva leiutise tahkeks doseerimisvormiks on tablett, sisaldab niiskuskindlasse pakendisse pakendatud tablett vastavalt käesoleva leiutise eelistatud teostusele 2-20%, eelistatult 2-10% ja kõige eelistatumalt 1-6% amlodipiinalust või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola, milleks on eelistatult amlodipiinbesülaat; 2-20%, eelistatult 2-10% ja kõige eelistatumalt 1-6% bisoproloolfumaraati; 60-90%, eelistatult 70-90% ja kõige eelistatumalt 80-90% täiteainet; 1-10% ja eelistatult 4-6% lagundavat ainet; 0,5-3% ja eelistatult 1-2% määrdeainet; 0,3-2% ja eelistatult 0,5-1% kleepumisvastast ainet; ja vajadusel 1-10% ja eelistatult 0,1-5% sideainet - protsendid on arvutatud tablettide massi alusel.

Juhul, kui käesoleva leiutise tahkeks doseerimisvormiks on kapsel, sisaldab niiskuskindlasse pakendisse pakendatud kapsel vastavalt käesoleva leiutise eelistatud teostusele 5-80%, eelistatult 5-18% ja kõige eelistatumalt 10-15% amlodipiinalust või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola, milleks on eelistatult amlodipiinbesülaat; 5-80%, eelistatult 5-15% ja kõige eelistatumalt 1-10% bisoproloolfumaraati; 1-10% ja eelistatult 4-6% lagundavat ainet; 0,5-3% ja eelistatult 1-2% määrdeainet; 0,3-2% ja eelistatult 0,5-1% kleepumisvastast ainet; ja vajadusel 10-7%, eelistatult 45-75% ja kõige eelistatumalt 55-65% täiteainet, arvutatuna kapslite täitmiseks kasutatava aine massi alusel.

Leiutise pakendatud doosides on aktiivaineid sisaldav ravimkoostis, nagu tabletid või kapslid pakendis, mis eraldab doosid keskkonnast, kaitstes doose seega manustamiseni keskkonnamõjude eest.

Näidetena mainitakse erinevaid pakendamismaterjale, millel on järgnevad lühendid:

CFF - külmvormitud foolium

OPA/AL/PVC foolium - orienteeritud polüamiin/alumiinium/polüvinüülkloriid-foolium

PVC/PE/PVdC foolium - polüvinüülkloriid/polüetüleen/polüvinüülideenkloriid-foolium

PVC/PCTFE foolium - polüvinüülkloriid/polüklorotrifluoroetüleen-foolium PVdC - polüvinüülideenkloriidi kiht/foolium PVC - polüvinüülkloriid-foolium

Käesoleva leiutise tahke doosi niiskuskindlaks pakendiks on hermeetiliselt suletud anum või niiskuskindel nn külmvormitud mullpakend (CFF) või termovormitud mullpakend.

Vastavalt ühele käesoleva leiutise teostusele võib niiskuskindlaks pakendiks olla ühte või rohkemat tabletti või kapslit sisaldav anum, millel on sulgev element (näiteks pudel, plastikkarp või klaasist anum, millel on vastava konteineri õhukindlalt sulgev polüetüleenist või polüpropüleenist kork, polüpropüleenist kaas jne).

Tablette või kapsleid sisaldavad anumad võivad sisaldada lisaks tablettidele või kapslitele ka lisandeid, mis on võimelised vajadusel anumas olevat niiskust siduma - selliste ühendite näideteks on tseoliidid või silikageel. Lisandid niiskuse sidumiseks võib viia otse kapslite või tablettide hulka, kuid need võivad samuti olla eraldi anumas või kotis, mis on õhu poolt läbitav ja doseerimisvormide hulka viidud. Sellised anumad sobivad samuti käesoleva leiutise tahkete doseerimisvormide pakendamiseks, kus doseerimisvorm ja niiskust siduv ühend on kahes erinevas osas ja õhuvahetus on kindlustatud.

Pakendis valitsevaks atmosfääriks võib olla õhk, inertsed gaasid või sobivuse korral ka vaakum.

Vastavalt ühele käesoleva leiutise teostusele on niiskuskindlaks pakendiks nn külmvormitud mullpakend.

Mullpakend on pakendi vorm, kus mull moodustatakse liitfooliumist külmtöötlemisega ja kaetakse alumiiniumist kattefooliumiga. Selliseks liitfooliumiks võib olla OPA/AL/PVC (orienteeritud polüamiid/alumiinium/polüvinüülkloriid) foolium. Vastavalt ühele käesoleva leiutise teostusele on aktiivaineid sisaldavad doseerimisvormid, nagu tabletid või kapslid, pakendatud nn külmvormitud mullpakendisse.

Vastavalt veel ühele käesoleva leiutise teostusele on niiskuskindlaks pakendiks näiteks mullpakend, mis on valmistatud termovormitavast niiskuskindlast liitfooliumist, mis omakorda on kaetud alumiiniumist kattefooliumiga.

Vastavalt käesoleva leiutise täiendavale teostusele on aktiivaineid sisaldav doseerimisvorm, nagu tablett või kapsel, pakendatud mullpakendisse, mis on valmistatud termovormitavast niiskuskindlast liitmaterjalist, mis omakorda on kaetud alumiiniumist sulgemisfooliumiga. Selliseks niiskuskindlaks liitmaterjaliks võib olla näiteks PVC/PE/PVdC ehk nn kolmekordne foolium või PVC/PCTFE foolium.

Vastavalt käesoleva leiutise kõige eelistatumale teostusele on doseerimisvormiks tablett, mis on pakendatud OPA/AL/PVC liitmaterjalist külmvormitud mullpakendisse, mis omakorda on kaetud alumiiniumist kattefooliumiga (nn külmvormitud mullpakend/CFF); või on tablett pakendatud termovormitavast niiskuskindlast liitmaterjalist (näiteks PVC/PE/PVdC kolmekordsest fooliumist või PVC/PCTFE fooliumist) mullpakendisse, mis on kaetud alumiiniumist kattefooliumiga; või on tabletid klaasist või polüpropüleenist anumas, millel on polüetüleenist või polüpropüleenist õhukindel kork ja nimetatud tablett sisaldab tableti kogumassist 1-6% amlodipiinbesülaati, 1-6% bisoproloolfumaraati, 80-90% mikrokristalset tselluloosi, 4-6% naatriumtärklisglükolaati, 1-2% magneesiumstearaati ja 0,5-1% kolloidset ränidioksiidi.

Vastavalt veel ühele käesoleva leiutise väga eelistatud teostusele avaldatakse kapsel, mis on pakendatud OPA/AL/PVC liitmaterjalist külmvormitud mullpakendisse, mis omakorda on kaetud alumiiniumist kattefooliumiga (nn külmvormitud mullpakend/CFF); või on kapsel pakendatud termovormitava niiskuskindla liitmaterjali (näiteks PVC/PE/PVdC kolmekordse fooliumi või PVC/PCTFE fooliumi) mullpakendisse, mis on kaetud alumiiniumist kattefooliumiga; või on kapslid klaasist või polüpropüleenist anumas, millel on polüetüleenist või polüpropüleenist õhukindel kork ja nimetatud kapsel sisaldab kapslisse viidava aine kogumassist 10-15% amlodipiinbesülaati, 10-15% bisoproloolfumaraati, 55-65% mikrokristalset tselluloosi, 4-6% naatriumtärklisglükolaati, 1-2% magneesiumstearaati ja 0,5-1% kolloidset ränidioksiidi.

Käesoleva leiutise koostis sisaldab vähem kui 0,5% ja eelistatult vahemikus 0,01% kuni 0,5% N-(2-{[4-(2-klorofenüül)-3-(etoksükarbonüül)-5-(metoksükarbonüül)-6- metüül-1,4-dihüdro-2-püridinüül]metoksü}etüül)asparagiinhapet. Vastavalt käesoleva leiutise eelistatud teostusele on asparagiinhappe derivaadi kontsentratsioon väiksem kui 0,3% ja jääb eelistatult vahemikku 0,01% kuni 0,3%. Vastavalt veel ühele käesoleva leiutise eelistatumale teostusele on asparagiinhappe derivaadi kogus väiksem kui 0,2% ja jääb eelistatult vahemikku 0,01% kuni 0,2%. Valdkonnas kogenud isik on võimeline valmistama käesoleva leiutise peamisi omadusi kasutades toote, mille valemi (3) ühendi sisaldus jääb allapoole tuvastatavat piiri. Seega hõlmab käesolev leiutis tooteid, mille valmistamisel kasutatakse käesoleva leiutise peamisi omadusi ja kus nimetatud toote valemi (3) ühendi sisaldus jääb allapoole tuvastatavat piiri.

Käesoleva leiutise koostiste valmistamisel homogeniseeritakse amlodipiinalus või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool, milleks on eelistatult amlodipiinbesülaat; bisoproloolfumaraat; täiendavad farmatseutikas kasutatavad orgaanilised või anorgaanilised täiteained; lagundavad ained; määrdeained; ja valikuliselt ka sideaine teadaolevate meetoditega, millele järgneb kleepumisvastase aine lisamine ja täiendav homogeniseerimine. Seejärel:

A) pressitakse saadud homogenisaat teadaolevat meetodit kasutades tablettideks või

B) viiakse saadud homogenisaat teadaolevat meetodit kasutades kõvadesse elatiinist kapslitesse.

Seejärel pakendatakse saadud tabletid või kapslid teadaolevat meetodit kasutades niiskuskindlasse pakendisse.

Vajadusel võib homogenisatsioonile eelneda sõelumine ühtlase osakese suurusega komponentide saamiseks.

Sõelumiseks kasutatakse eelistatult sõela, mille ava suurus on 250 mikrom. Homogenisatsiooni võib sooritada mistahes homogeniseerimiseks sobivate seadmetega ja eelistatult trummelsegistis. Tabletid võib pressida, kasutades praktikas tablettide otseseks pressimiseks kasutatavaid seadmeid. Kapslid saab valmistada teadaolevate meetoditega, kasutades kapseldamisprotsessi jaoks sobivaid seadmeid.

Tabletid või kapslid pakendatakse teadaolevaid meetodeid kasutades sobivatesse mullpakenditesse või anumatesse.

Tabletid valmistatakse, kasutades 2-20%, eelistatult 2-10% ja kõige eelistatumalt 1-6% amlodipiinalust või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola, milleks on eelistatult amlodipiinbesülaat; 2-20%, eelistatult 2-10% ja kõige eelistatumalt 1-6% bisoproloolfumaraati; 60-90%, eelistatult 70-90% ja kõige eelistatumalt 80-90% täiteainet; 1-10% ja eelistatult 4-6% lagundavat ainet; 0,5-3% ja eelistatult 1-2% määrdeainet; 0,3-2% ja eelistatult 0,5-1% kleepumisvastast ainet; ja vajadusel 1-10% ja eelistatult 0,1-5% sideainet.

Kapslid valmistatakse, kasutades kapslite täitmiseks kasutatava massi alusel 5-80%, eelistatult 5-18% ja kõige eelistatumalt 10-15% amlodipiinalust või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola, milleks on eelistatult amlodipiinbesülaat; 5-80%, eelistatult 5-15% ja kõige eelistatumalt 10-15% bisoproloolfumaraati; 1-10% ja eelistatult 4-6% lagundavat ainet; 0,5-3% ja eelistatult 1-2% määrdeainet; 0,3-2% ja eelistatult 0,5-1% kleepumisvastast ainet; ja vajadusel 10-90%, eelistatult 45-75% ning kõige eelistatumalt 55-65% täiteainet.

Käesoleva leiutise tablettide või kapslite valmistamisel saab täiteainetena kasutada mikrokristalset tselluloosi, veevaba kaltsiumvesinikfosfaati, pihustuskuivatatud laktoosi või mannitooli ning eelistatult mikrokristalset tselluloosi või selle segu ja veelgi eelistatumalt mikrokristalset tselluloosi, millel on madal niiskussisaldus; lagundava ainena saab kasutada krospovidooni, naatriumtärklisglükolaati, kroskarmelloosi, madalalt asendatud hüdroksüpropüültselluloosi või nende segusid ja eelistatult naatriumtärklisglükolaati; ja määrdeainena saab kasutada magneesiumstearaati, naatriumstearüülfumaraati, glütserüülbehanaati või nende segusid ja eelistatult magneesiumstearaati. Kleepumisvastaste ainetena saab kasutada siloide või kolloidset ränidioksiidi või nende segu ja eelistatult kolloidset ränidioksiidi ja sideainena võib vajadusel kasutada polüvinüülpürrolidooni või tärklist.

Tabletid või kapslid pakendatakse eelistatult OPA/AL/PVC külmvormitud liitfooliumist mullpakendisse, mille paksuseks on 130 mikrom, ja kaetakse alumiiniumist kattefooliumiga, mille paksuseks on 20 mikrom (nn külmvormitud mullpakend/CFF); või on mullpakend valmistatud termovormitavast niiskuskindlast liitfooliumist, mis on kaetud 20 mikrom paksuse alumiiniumist kattefooliumiga; või on tabletid või kapslid pakendatud anumatesse, mis on varustatud polüetüleenist või polüpropüleenist õhukindla korgiga. Kõige eelistatumalt on koostis pakendatud nn külmvormitud mullpakendisse (CFF).

Veel üheks niiskuskindla pakendi teostuseks on pakendada tabletid või kapslid sarnaselt eelnevalt mainitule koos kuivatavate ühenditega, millel on niiskust siduv võime. Neid pakendeid ja lisandeid on kirjeldatud detailsemalt ülalpool.

Vastavalt kõige eelistatumale meetodile tableti vormis tahke ravimkoostise doseerimisvormi valmistamiseks, homogeniseeritakse 1-6% amlodipiinbesülaati, 1-6% bisoproloolfumaraati, 80-90% mikrokristalset tselluloosi, 4-6% naatriumtärklisglükolaati ja 1-2% magneesiumstearaati ning seejärel lisatakse 0,5-1% kolloidset ränidioksiidi ja homogeniseerimine toimub uuesti; seejärel pressitakse homogenisaat teadaolevat otsest pressimistehnikat kasutades tablettideks ning saadud tabletid pakendatakse külmvormitud OPA/AL/PVC liitfooliumist mullpakendisse ja kaetakse alumiiniumist kattefooliumiga (nn külmvormitud mullpakend/CFF); või pakendatakse tabletid termovormitud niiskuskindlast liitfooliumist mullpakendisse, nagu PVC/PE/PVdC kolmekordsest fooliumist või PVC/PCTFE fooliumist mullpakendisse, ja kaetakse alumiiniumist kattefooliumiga; või pakendatakse tabletid klaasist või polüpropüleenist anumasse, millel on polüetüleenist või polüpropüleenist õhukindel kork - kõige eelistatum on tablettide pakendamine külmvormitud OPA/AL/PVC liitfooliumist mullpakendisse, mis on kaetud alumiiniumist kattefooliumiga (nn külmvormitud mullpakend/CFF).

Vastavalt kõige eelistatumale meetodile kapslite vormis tahke ravimkoostise doseerimisvormi valmistamiseks, homogeniseeritakse kogu kapsli täitmiseks kasutatava aine massist 10-15% amlodipiinbesülaati, 10-15% bisoproloolfumaraati, 55-65% mikrokristalset tselluloosi, 4-6% naatriumtärklisglükolaati ja 1-2% magneesiumstearaati ning seejärel lisatakse 0,5-1% kolloidset ränidioksiidi ja homogeniseerimine toimub uuesti; seejärel kapseldatakse homogenisaat teadaolevat meetodit kasutades kõvadesse elatiinist kapslitesse ning saadud kapslid pakendatakse külmvormitud OPA/AL/PVC liitfooliumist mullpakendisse ja kaetakse alumiiniumist kattefooliumiga (nn külmvormitud mullpakend/CFF); või pakendatakse kapslid termovormitud niiskuskindlast liitfooliumist mullpakendisse, nagu PVC/PE/PVdC kolmekordsest fooliumist või PVC/PCTFE fooliumist mullpakendisse, ja kaetakse alumiiniumist kattefooliumiga; või pakendatakse kapslid klaasist või polüpropüleenist anumasse, millel on polüetüleenist või polüpropüleenist õhukindel kork - kõige eelistatum on kapslite pakendamine külmvormitud OPA/AL/PVC liitfooliumist mullpakendisse, mis on kaetud alumiiniumist kattefooliumiga (nn külmvormitud mullpakend/CFF).

Käesoleva leiutise eeliseks on, et see võimaldab kasutada lihtsat ja odavat otsest tablettide valmistamise meetodit ja seda isegi juhul, kui käesoleva leiutise koostis sisaldab omavahel ühildumatuid aktiivaineid. Valemi (3) ühendi sisaldus ei ületa käesoleva leiutise koostises vähemalt 2 aasta jooksul pärast valmistamist 0,5%.

Liidetud koostiste kasutamisel paraneb patsiendi vastutulelikkus ravile ning seega on sellised koostised ravis kasutamiseks paremad kui monoteraapiana kasutatavad koostised.

Käesolevad leiutist selgitatakse täiendavalt järgnevalt toodud näidetega, mis ei ole mõeldud piirama leiutise ulatust lisatud näideteni.

TEOSTUSNÄITED

Näide 1

Koostis 1000 tableti valmistamiseks:

Amlodipiinbesülaat 13,9 g

Bisoproloolfumaraat 10,0g

Mikrokristalne tselluloos 265,1 g

Naatriumtärklisglükolaat 10,0 g

Magneesiumstearaat 4,0 g

Kolloidne ränidioksiid 2,0 g

Meetod

Mõlemad aktiivained sõelutakse 250 mikrom avaga sõela kasutades ja homogeniseeritakse seejärel mikrokristalse tselluloosi, naatriumtärklisglükolaadi ja kolloidse ränidioksiidiga trummelsegistis 10 minuti jooksul. Seejärel lisatakse segule magneesiumstearaat ja saadud segu homogeniseeritakse täiendavad 2 minutit.

Homogenisaat pressitakse tablettide pressimismasina abil tablettideks, mis kaaluvad 305 mg.

Tabletid pakendatakse seejärel 130 mikrom paksusest OPA/AL/PVC liitfooliumist külmvormitud mullpakendisse ja kaetakse 20 mikrom paksuse alumiiniumist kattefooliumiga.

Järgnevas tabelis on toodud tablettide, mis valmistati vastavalt näitele 1, saasteaine sisalduse tulemused tootmiskuupäeval ja pärast 3 kuu pikkust hoiustamist temperatuuril 40 °C/75% suhtelise õhuniiskuse juures.

Näite 1 toote täiendavad kvaliteediandmed on järgmised.

Näide 2

Koostis 1000 kapsli valmistamiseks:

Amlodipiinbesülaat 6,95 g

Bisoproloolfumaraat 5,0 g

Mikrokristalne tselluloos 30,05 g

Naatriumtärklisglükolaat 2,0 g

Magneesiumstearaat 2,0 g

Kolloidne ränidioksiid 1,0 g

Meetod

Mõlemad aktiivained sõelutakse 250 mikrom avaga sõela kasutades ja homogeniseeritakse seejärel mikrokristalse tselluloosi, naatriumtärklisglükolaadi ja kolloidse ränidioksiidiga trummelsegistis 10 minuti jooksul. Seejärel lisatakse pulbrisegule magneesiumstearaat ja saadud segu homogeniseeritakse täiendavad 2 minutit.

Homogenisaat viiakse tablettide pressimismasinaga kapslitesse nii, et iga kapsel sisaldab 47 mg täiteainet.

Kapslid pakendatakse seejärel 130 mikrom paksusest OPA/AL/PVC liitfooliumist külmvormitud mullpakendisse ja kaetakse 20 mikrom paksuse alumiiniumist kattefooliumiga.

Järgnevas tabelis on toodud kapslite, mis valmistati vastavalt näitele 2, saasteaine sisalduse tulemused tootmiskuupäeval ja pärast 3 kuu pikkust hoiustamist temperatuuril 40 °C/75% suhtelise õhuniiskuse juures.

Viitenäide

Koostis 1000 tableti valmistamiseks.

Amlodipiinbesülaat 13,9g

Bisoproloolfumaraat 10,0 g

Kaaliumvesinikfosfaat x 2H2O (Emcompress) 189,0 g

Maisitärklis (STA RX-1500) 40,1 g

Povidon K-25 14;0 g

Krospovidoon 10,0 g

Magneesiumstearaat 2,0 g

Kolloidne ränioksiid 1,0g

Meetod

Mõlemad aktiivained sõelutakse 250 mikrom avaga sõela kasutades ja homogeniseeritakse seejärel Emcompres'i, maisitärklise, povidooni, krospovidooni ja kolloidse ränidioksiidiga trummelsegistis 10 minuti jooksul. Seejärel lisatakse pulbrisegule magneesiumstearaat ja saadud segu homogeniseeritakse täiendavad 2 minutit.

Homogenisaat pressitakse tablettide pressimismasinat kasutades 280 mg kaaluvateks tablettideks.

Tabletid pakendatakse seejärel 250 mikrom paksusest PVC fooliumist termovormitud mullpakendisse, mis on kaetud 60 g/m2 PVdC-ga ning mullpakend suletakse 20 mikrom paksuse alumiiniumist sulgemisfooliumiga.

Järgnevas tabelis on toodud tablettide, mis valmistati vastavalt viitenäitele, saasteaine sisalduse tulemused tootmiskuupäeval ja pärast 3 kuu pikkust hoiustamist temperatuuril 40 °C/75% suhtelise õhuniiskuse juures.

Saasteainete kontsentratsioonid viitenäites valmistatud tablettides on pärast 3 kuu pikkust hoiustamist võrreldes eelnevate näidetega oluliselt kõrgemad, mis on tingitud osaliselt kasutatud ekstsipientide keemilistest omadustest (niiskus ja keemiline ühildumatus) ja osaliselt pakendisüsteemi ebapiisavast niiskuskindlusest.

Claims (14)

1. Stabiilne tahke ravimkoostis, mis sisaldab amlodipiinalust või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola ja bisoproloolfumaraati ning farmatseutiliselt aktsepteeritavaid ekstsipiente, mis on pakendatud niiskuskindlasse pakendisse ja mis sisaldab aktiivainete massi alusel vähem kui 0,5% ühendit valemiga milles amlodipiinalus või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool ja bisoproloolfumaraat ei ole koostises eraldatud.

2. Ravimkoostis vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et koostis sisaldab farmatseutiliselt aktsepteeritud amlodipiini sooladest amlodipiinbesülaati.

3. Ravimkoostis vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et koostis sisaldab vähem kui 0,3% valemi (3) ühendit.

4. Ravimkoostis vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et koostis sisaldab vähem kui 0,2% valemi (3) ühendit.

5. Pakendatud tahke ravimkoostis vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et koostis on pakendatud OPA/AL/PVC liitfooliumist külmvormitud mullpakendisse (nn külmvormitud mullpakendisse/CFF), mis on kaetud alumiiniumist kattefooliumiga.

6. Pakendatud tahke ravimkoostis vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et koostis on pakendatud termovormitud niiskuskindlast liitfooliumist mullpakendisse ja kaetud alumiiniumist kattefooliumiga.

7. Pakendatud tahke ravimkoostis vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et koostis on pakendatud klaasist või polüpropüleenist anumasse, mis on varustatud õhukindla polüetüleenist või polüpropüleenist korgiga.

8. Tahke ravimkoostis vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1 kuni 7, mis erineb selle poolest, et tegemist on tableti või kapsliga.

9. Tahke ravimkoostis vastavalt nõudluspunktile 8, mis on niiskuskindlasse pakendisse pakendatud tablett, mida iseloomustab see, et see sisaldab tableti massi alusel 2-20%, eelistatult 2-10%, eelistatumalt 1-6% amlodipiinbesülaati; 2-20%, eelistatult 2-10%, eelistatumalt 1-6% bisoproloolfumaraati; lisaks sisaldab 60-90%, eelistatult 70-90%, eelistatumalt 80-90% täiteainet; 1-10%, eelistatult 4-6% lagundavat ainet; 0,5-3%, eelistatult 1-2% määrdeainet; 0,3-2%, eelistatult 0,1-5% sideainet.

10. Tahke ravimkoostis vastavalt nõudluspunktile 1, mis on OPA/AL/PVC liitfooliumist külmvormitud mullpakendisse (nn külmvormitud mullpakendisse/CFF), mis on kaetud alumiiniumist kattefooliumiga; või termovormitud niiskuskindlast liitfooliumist mullpakendisse, mis on kaetud alumiiniumist kattefooliumiga; või klaasist või polüpropüleenist anumasse, mis on varustatud õhukindla polüetüleenist või polüpropüleenist korgiga, pakendatud tablett, mis sisaldab tableti massi alusel 1-6% amlodipiinbesülaati, 1-6% bisoproloolfumaraati, 80-90% mikrokristalset tselluloosi, 4-6% naatriumtärklisglükolaati, 1-2% magneesiumstearaati ja 0,5-1% kolloidset ränidioksiidi.

11. Tahke farmatseutiline doseerimisvorm vastavalt nõudluspunktile 1, mis on OPA/AL/PVC liitfooliumist külmvormitud mullpakendisse (nn külmvormitud mullpakendisse/CFF), mis on kaetud alumiiniumist kattefooliumiga; või termovormitud niiskuskindlast liitfooliumist mullpakendisse, mis on kaetud alumiiniumist kattefooliumiga; või klaasist või polüpropüleenist anumasse, mis on varustatud õhukindla polüetüleenist või polüpropüleenist korgiga, pakendatud kapsel, mis sisaldab kapsli täitmisaine massi alusel 10-15% amlodipiinbesülaati, 10-15% bisoproloolfumaraati, 55-65% mikrokristalset tselluloosi, 4-6% naatriumtärklisglükolaati, 1-2% magneesiumstearaati ja 0,5-1% kolloidset ränidioksiidi.

12. Meetod amlodipiinalust või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola ja bisoproloolfumaraati sisaldava stabiilse tahke pakendatud doseerimisvormi valmistamiseks, mida iseloomustab see, et amlodipiinalus või selle farmatseutiliselt aktsepteeritav sool ja bisoproloolfumaraat, lagundav aine, määrdeaine ja vajadusel ka täiendavad farmatseutikas kasutatavad ekstsipiendid homogeniseeritakse, seejärel lisatakse kleepumisvastane aine, homogeniseerimist jätkatakse ja seejärel: a) homogenisaat pressitakse otsest pressimisprotsessi kasutades tablettideks või b) homogenisaat viiakse teadaoleval viisil kõvadesse elatiinist kapslitesse, seejärel saadud tabletid või kapslid pakendatakse teadaoleval meetodil niiskuskindlatesse pakenditesse.

13. Meetod nõudluspunktile 12 vastavate tablettide valmistamiseks, mida iseloomustab see, et tablettide massi alusel kasutatakse 2-20%, eelistatult 2- 10%, eelistatumalt 1-6% amlodipiinalust või selle farmatseutiliselt aktsepteeritud happeliitsoola, eelistatult amlodipiinbesülaati; 2-20%, eelistatult 2-10%, eelistatumalt 1-6% bisoproloolfumaraati; lisaks 60-90%, eelistatult 70-90%, eelistatumalt 80-90% täiteainet; 1-10%, eelistatult 4-6% lagundavat ainet; 0,5-3%, eelistatult 1-2% määrdeainet; 0,3-2%, eelistatult 1-10%, eelistatumalt 0,5-1 % sideainet.

14. Meetod nõudluspunktile 12 vastavate kapslite valmistamiseks, mida iseloomustab see, et kapslite täitmisaine massi alusel kasutatakse 5-80%, eelistatult 5-18%, eelistatumalt 10-15% amlodipiinalust või selle farmatseutiliselt aktsepteeritud happeliitsoola, eelistatult amlodipiinbesülaati; 5-80%, eelistatult 5-15%, eelistatumalt 10-15% bisoproloolfumaraati; 1-10%, eelistatult 4-6% lagundavat ainet; 0,5-3%, eelistatult 1-2% määrdeainet, 0,3-2%, eelistatult 0,5-1% kleepumisvastast ainet; vajadusel 10-75%, eelistatult 45-75%, eelistatumalt 55-65% täiteainet.