CZ30825U1

CZ30825U1 - Stabilní kombinovaná farmaceutická kompozice

Info

Publication number: CZ30825U1
Application number: CZ2017-33281U
Authority: CZ
Inventors: László Wagner; Zsolt Zsigmond; GyĂ¶rgy Ujfalussy; Huszár Magdolna Leventiszné; PĂ©ter Tonka-Nagy; Erzsébet Bárczay; Lászlóné Góra; Edit Szeleczki; Ágnes Fülöp
Original assignee: EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-30
Publication date: 2017-07-11
Also published as: CZ308237B6; EA026238B9; EP2359815A1; RS60686B1; PT2344141T; MY175270A; HUE045326T2; EE05723B1; EA026238B1; WO2010038091A3; PT2010038091Y; EP2359815B1; HU230877B1; EP2344141B1; ME03774B; HUE049948T2; RS60784B1; LT5815B; HU0800591D0; SK7997Y1

Description

Oblast techniky

Technické řešení se vztahuje na stabilní pevnou farmaceutickou kompozici obsahující amlodipin vzorce

a bisoprolol jako účinné látky.

(i)

Podrobněji se řešení vztahuje na kompozici uloženou v obalu odolném vůči vlhkosti obsahující amlodipin bázi nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně amlodipin-besylát, a bisoprololfumarát vzorce

a dále plnivo, prostředek podporující rozpadavost, lubrikant a antiadhezivní prostředek, používané ve farmaceutickém průmyslu, a kde kromě toho, v kompozici podle řešení množství sloučeniny, N-(2-{[4-(2-chlorfenyl)-3-(ethoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-6-methyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]methoxy}ethyl)asparagové kyseliny, nepřevýší při přípravě a během skladování 0,5 %.

Dosavadní stav techniky

Krevní tlak požadovaný pro snížení rizika kardiovaskulární morbidity a mortality je možné docílit léčivem obsahujícím jednu sloučeninu nebo optimální kombinaci dvou sloučenin podle zásad terapie „založené na důkazech“.

Kombinovaná terapie je účinnější, obecně je zapotřebí nižších množství každé ze sloučenin než by to bylo v případě monoterapie, a vede tedy ke snížení vedlejších účinků a ke zvýšení kompliance pacientů.

-1 CZ 30825 U1

Díky těmto výhodám úloha kombinované terapie léčivy v léčbě hypertense a jejích komplikací vzrůstá. Obvykle se používají kombinace beta-blokátorů, diuretik, inhibitorů ACE, ARB, respektive blokátorů kalciového kanálu.

V současné době se pro lepší „komplianci pacienta“ a snížení ceny terapie s použitím těchto kombinací stále více a stále častěji používají takzvané „fixně kombinované“ formy, které obsahují obě účinné složky v jedné dávkové formě.

Použití fixních kombinací je jednoznačně doporučované i v mezinárodních směrnicích.

V současné době je na trhu několik fixních kombinací obsahujících blokátory kalciového kanálu („antagonisty vápníku“) a beta-blokátory, které se výhodně používají pro léčbu hypertense a angíny pectoris, jako jsou tablety obsahující felodipin a metoprolol nebo nifedipin a atenolol.

Fixní kombinace amlodipinu a bisoprololu dosud na trhu není, ale v literatuře je několik článků a patentových přihlášek zabývajících se touto kombinací. V mezinárodní patentové přihlášce č. W02005/099699 jsou uvedené kombinace S-amlodipinu s beta-blokátory, které zahrnují kombinaci s bisoprololem.

V uvedené přihlášce je popsáno několik farmaceutických řešení pro koformulaci těchto složek, ale přihláška se nezmiňuje o hlavním problému praktické aplikovatelnosti, totiž o chemické inkompatibilitě obou účinných složek.

Formulace amlodipin-besylátu a bisoprolol-fumarátu do jednodávkové formy se zdá být prakticky proveditelná, protože jak bisoprolol-fumarát tak amlodipin-besylát jsou vhodné pro přípravu stabilních lékových forem.

Podle Indické patentové přihlášky č. 845/MUM/2004 dochází mezi amlodipinbesylátem a bisoprolol-fumarátem k interakci. Na základě pokusů autorů řešení je jejím produktem N-(2-{[4-(2chlorfenyl)-3-(ethoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-6methyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]methoxy}ethyl)asparagová kyselina vzorce (3). Tato sloučenina vzniká chemickou reakcí báze amlodipinu a kyseliny filmařové. Tvorba tohoto produktu je neočekávaná, protože v US patentové přihlášce č. 6518288 se uvádí, že sůl amlodipinu vzniklá s kyselinou filmařovou je stabilní a netransformuje se na sloučeninu vzorce (3).

Obvyklé požadavky mezinárodních farmaceutických autorit připouštějí pouze velmi nízké limity - několik desetin hmotnostního procenta - obsahu rozkladných produktů ve farmaceutických kompozicích.

Absorpční vlastnosti a farmakokinetické efekty výše zmíněných solí jsou dobře známé. Pacienti jsou zvyklí brát kompozice obsahující tyto sole a navykli si na jejich účinky.

Existuje tedy potřeba stabilní dávkové formy, která by obsahovala amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně amlodipin-besylát, a bisoprolol-fumarát. Tato kompozice by měla být ve formě tablety nebo kapsle, ve které množství kontaminantu vznikajícího následkem inkompatibility obou účinných složek by bylo udržováno, i během skladování, na nízké koncentraci.

Podle Indické patentové přihlášky, č. 845/MUM/2004 kombinovanou kompozici amlodipin-besylátu a bisoprolol-fumarátu je možné připravit jen tehdy, jsou-li účinné složky separované do různých granulí. Tyto granule se pak mísí s dalšími přísadami a plní se do kapslí nebo váčků, nebo se lisují do formy takzvaných dvojvrstevných tablet. Základem řešení podle uvedeného indického vynálezu je vzájemná separace obou složek. Tímto způsobem se v podstatě zabraňuje fyzikálnímu kontaktu mezi účinnými složkami, který by pomáhal tvorbě reakčního produktu vzorce (3) během míšení granulí a zejména během procesu lisování tablet, kdy dochází k intenzivnímu kontaktu velkých povrchů.

Uvedený způsob podle indické patentové přihlášky má několik nevýhod. Samostatná granulace a homogenizace jednotlivých účinných složek zvyšuje počet nutných technologických stupňů. Příprava dvojvrstevných tablet vyžaduje komplikované a speciální zařízení.

-2CZ 30825 U1

Existuje tedy potřeba stabilní pevné dávkové formy obsahující amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně amlodipin-besylát, a bisoprolol-fumarát. Touto kompozicí by měla být tableta nebo kapsle, ve které množství nečistoty vznikající následkem inkompatibility obou účinných složek by mělo nízkou koncentraci a to i v průběhu skladování, a ani během výrobního procesu nebo v kompozici by nebylo nutné provádět nějakou separaci účinných složek.

Podstata technického řešení

Původci řešení překvapivě zjistili, že vhodným výběrem balení a vhodných podmínek je možné připravit stabilní farmaceutickou kompozici, která, je-li uspokojivým způsobem zabalená, splňuje přísné požadavky na bezpečnost léčiv a kde v uvedené kompozici množství N-(2-{[4-(2-chlorfenyl)-3-(ethoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-6-methyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]methoxy}-ethyl)asparagové kyseliny vzorce (3) nepřevýší ani během přípravy nebo během skladování až do nejméně dvouleté exspirace 0,5 %.

Předložené technické řešení se vztahuje na stabilní pevnou farmaceutickou kompozici obsahující amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně amlodipin-besylát, bisoprolol-fumarát, dále farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické plnivo, prostředek podporující rozpadavost, lubrikant, antiadhezivní prostředky, a kde kompozice je zabalená v obalu odolném vůči vlhkosti.

Podrobný popis technického řešení

Autoři řešení pokusně zjistili, že obě účinné látky interagují už v prosté práškové směsi a že reakční produkt vzniká ve významném množství. Tato inkompatibilita je zjevnější jsou-li obě složky zpracované do lékové formy s nízkou pórovitostí, např. do tablet, kde dochází k vzájemnému kontaktu krystalů obou složek za vysokého tlaku a ve velké ploše.

Tato interakce značně závisí na teplotě: obsah amlodipinu a bisoprololu ve směsi amlodipin-besylátu a bisoprolol-fumarátu po jednom měsíci skladování za různých teplot se mění níže uvedeným způsobem:

Tabulka 1

	25 °C/ 1 měsíc	40 °C/ 1 měsíc	70 °C/ 1 měsíc
amlodipin	*100%	59%	25%
bisoprolol	*100%	85%	71 %

Pracovníkovi zkušenému v oboru farmaceutické technologie bude zřejmé, že v případě přípravy kompozice obsahující dvě inkompatibilní složky se musí tyto složky vhodným způsobem separovat. Pro tento účel může být dostatečné potažení jedné účinné látky polymemí přísadou. Potahová vrstva tvořená polymerem může sloužit jako vhodná izolační vrstva mezi povrchy krystalů obou účinných látek.

V této oblasti pokusy původců řešení selhaly. Účinné látky jsou citlivé na teplo. Na jedné straně sensitivita účinných látek na teplo působí problémy nejen na potahování vodnými způsoby, ale rovněž na způsoby potahování s použitím organických rozpouštědel, protože odstranění rozpouštědla je provázené tepelným zatížením. Na druhé straně, během sušení zůstávají stopy vlhkosti v kompozici a přispívají k interakci účinných látek.

Původci řešení s překvapením zjistili, že k prevenci inkompatibility mezi oběma účinnými látkami a samodegradacemi účinných látek teplem nestačí vyloučit způsoby s použitím vody nebo organických rozpouštědel provázených tepelnou zátěží.

Aby se zabránilo nežádoucím účinkům tepelného zatížení, kombinované tablety byly připravené způsobem přímého lisování. Jestliže byly tyto tablety skladované tři měsíce ve skleněné lahvičce

-3CZ 30825 Ul uzavřené polyethylenovým uzávěrem při 30 °C a při relativní vlhkosti 65 %, obsah rozkladných produktů zůstával pod limitem detekce.

V případě stejných tablet uchovávaných tři měsíce vblistru vyrobeném z teplem tvarovatelné fólie typu PVC/PVdC (polyvinylchlorid/polyvinylidenchlorid) uzavřeném hliníkovou fólií při

30 °C a při relativní vlhkosti 65 % bylo s překvapením zjištěné, že minimální vlhkost která pronikla přes PVC/PVdC blistrovou fólii - o které je známé, že je více odolná proti vlhkosti než PVC - byla dostatečná k tvorbě nepřijatelně vysokého množství nečistoty.

Ukázalo se tedy, že nestačí chránit produkt před vlhkostí během výrobního procesu, ale že při skladování musí být rovněž udržované suché prostředí.

ío Tyto pokusy indikují, že pro zahájení interakce mezi složkami v pevné fázi je postačující přítomnost mimořádně malých množství vody absorbovaných na površích krystalů. V kompozici podle řešení tyto reakce, působící tvorbu nečistoty, neprobíhají vůbec nebo jen ve velmi omezeném rozsahu.

Předložené řešení tedy poskytuje zabalenou stabilní pevnou farmaceutickou kompozici amlodi15 pinu a bisoprololu jako účinných léčivých látek, která obsahuje méně než 0,5 %, výhodně méně než 0,3 %, ještě výhodněji méně než 0,2 % sloučeniny vzorce (3), která je zabalená v obalu odolném vůči vlhkosti a která rovněž obsahuje amlodipin bázi nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně amlodipinbesylát, bisoprolol-fumarát, dále farmaceuticky přijatelné plnivo, prostředek podporující rozpadavost, lubrikant, antiadhezivní prostředky, případně pojivá.

Podle poznatků původců řešení reaguje amlodipin s kyselinou filmařovou. Během reakce vedoucí k tvorbě nečistoty, další sůl tvořící složku (např. anion kyseliny benzensulfonové) nehraje žádnou roli. Proto je možné podle řešení použít amlodipin ve formě báze nebo ve formě soli (jako např. amlodipin-besylát).

Kompozice podle technického řešení má fundamentální význam z hlediska stability farmaceu25 tické kompozice.

K přípravě tablet suchým způsobem se musí použít takové přísady, které mají kromě jejich hlavní funkce vhodné vlastnosti pro lisování a vhodnou sypkost.

Podle řešení se všechny složky kompozice s výjimkou účinných látek pokládají za přísady.

Výrazy přiřazené k přísadám jako je plnivo, prostředek podporující rozpadavost, lubrikant, anti30 adhezivum a pojivá se vztahují na kategorie přísad. Proto se také vztahují na směsi vhodných přísad a jejich kompozita kromě prostého použití přísad stejné kategorie ve stejné kompozici. Takovým příkladem např. je, jestliže jako plnivo se použije kompozice dvou různých plniv používaných ve farmaceutickém průmyslu, jako je laktosa a mikrokrystalická celulosa ve formě kompozitu.

Výrazy přiřazené k přísadám se vztahují i na případy, ve kterých kompozice obsahuje několik přísad různých kategorií. Tyto případy nastávají například tehdy, když plnivo se použije společně s prostředkem podporujícím rozpadavost, např. se použije laktosa ve formě kompozitu s povidonem a kopovidonem, nebo jestliže klouzadlo nebo antiadhezivní prostředek se použije společně s plnivem, např. použij e-li se kompozitum mikrokrystalické celulosy s koloidním oxidem křemi40 čitým.

Podle řešení je použití těchto kompozit ekvivalentní prostému použití různých složek, a proto tato technická řešení jsou rovněž součástí předloženého řešení.

Plniva použitá v kompozici podle řešení mohou zahrnovat plniva používaná ve farmaceutickém průmyslu nebo jejich směsi, výhodně se použijí plniva jako je mikrokrystalická celulosa, bezvodý 45 hydrogenfosforečnan vápenatý, laktosa sušená rozprašováním, nebo mannitol nebo jejich směsi, nej výhodněji mikrokrystalická celulosa o nízkém obsahu vlhkosti.

V průběhu pokusů původců řešení s tabletováním bylo zjištěno, že nejnižší míra degradace byla nalezena v případě použití mikrokrystalické celulosy (výhodně byly používané typy mikrokrystalické celulosy o nízkém obsahu vlhkosti; viz tabulka 2).

-4CZ 30825 U1

Tabulka 2

Vliv plniv na degradaci a míru interakce po jednom měsíci skladování při 50 °C (směsi amlodipin-besylátu/bisoprolol-fumarátu/plniva v poměru: 0,1:0,1:5) byl následující:

	plniva
	mikro-krystalická celulosa (Vivapur)	bezvodý hydrogenfosforečnan draselný (Emcompress)	laktosaDC 11 (Tablettose)	DC mannitol (Perlitol)
sloučenina vzorce (3)	0,06%	0,46%	0,24%	0,09%
viechny nečistoty	0,29%	0,77%	0,56%	0,31 %

Podíly plniv vhodné pro způsob přímého lisování v tabletách podle řešení jsou v rozmezí 60 % až 90 %, výhodně 70 % až 90 %, ještě výhodněji 80 % až 90 %.

V případě produktu ve formě kapslí není použití plniva nezbytné. Aby se však zajistilo, že účinné látky budou v jedné výrobní šarži rovnoměrně rozptýlené a tím bude každá kapsle během celého procesu zapouzdřování vždy naplněná požadovaným množstvím obou účinných látek, je výhodné použít vhodné množství plniva majícího vysokou specifickou povrchovou plochu, která zabraňuje segregaci složek během procesu.

Těmito plnivy majícími vysokou specifickou povrchovou plochu jsou např. prášková celulosa nebo mikrokrystalická celulosa. Mikrokrystalická celulosa je výhodná rovněž z hlediska, že díky jejím blokovacím vazbám je kompozice v kapsli udržovaná pohromadě relativně nízkým zahušťovacím tlakem, a tím chrání disperzi substancí v kompozici během procesu zapouzdřování.

Z výše uvedených důvodů tvoří optimální množství plniva v zapouzdřeném produktu 10 až 75 %, výhodně 45 % až 75 %, nejvýhodněji 55 % až 65 % vztažených na hmotnost rozplněného množství kompozice.

Podle řešení je výhodnější použít typy plniva s nízkým obsahem vlhkosti.

Kromě hlavních funkčních vlastností přísad použitých pro přípravu kompozicí určených k přípravě tablet tabletováním za sucha by tyto přísady měly mít také vhodné vlastnosti vztahující se k lisovatelnosti a sypkosti.

Prostředek podporující rozpadavost se musí použít jak v případě kompozic určených k tabletování tak k zapouzdřování, kdy zajišťuje rychlý rozpad tablety nebo kapsle působením žaludečních šťáv, a tím také rychlou a úplnou disoluci a absorpci účinných látek.

Jako prostředek podporující rozpadavost je možné použít každý prostředek podporující rozpadavost obecně používaný ve farmaceutickém průmyslu. Pracovníkovi v oboru je k dispozici velký výběr prostředků podporujících rozpadavost zvláště vhodných pro způsob přímého lisování tablet.

Kompozice podle technického řešení tedy může obsahovat jako prostředek podporující rozpadavost libovolný z prostředků podporujících rozpadavost obvykle používaných ve farmaceutickém průmyslu nebo jejich směsi, výhodně krospovidon, sodnou sůl glykolátu škrobu, kroskarmelosu, nízce substituovanou hydroxypropylcelulosu nebo jejich směsi, nej výhodněji sodnou sůl glykolátu škrobu. Optimální množství prostředků podporujících rozpadavost v kompozicích podle řešení tvoří 1 % až 10 %, výhodně 4 % až 6 %, vztažených na hmotnost tablety nebo na hmotnost obsahu kompozice v kapsli.

-5CZ 30825 U1

Použití antiadheziv a klouzadel je nutné jak u kompozic určených pro tabletování tak pro zapouzdřování, kde antiadheziva brání zvlhnutí plniv s hygroskopickými tendencemi a vzájemné adhezi jejich částic na základě jejich intenzivních hygroskopických vlastností.

Jako antiadhezivum může kompozice podle technického řešení obsahovat libovolný typ z antiadheziv obecně používaných ve farmaceutickém průmyslu nebo jejich směs. Výhodně obsahuje siloidy nebo koloidní oxidy křemičité nebo jejich směsi. Nej výhodněji obsahuje koloidní oxid křemičitý. Optimální množství antiadheziv v kompozicích podle řešení je 0,3 % až 2 %, výhodně 0,5 % až 1 %.

Použití takzvaných lubrikantů, které redukují lepivost a tření, je nutné jak při přípravě kompozic pro tabletování tak pro zapouzdřování, aby se usnadnila extruze tablet nebo plnění kapslí z násypky (zařízení) a zabránilo se přilnutí složek na zařízení pro formování nebo plnění.

Jako lubrikant mohou kompozice podle řešení obsahovat libovolný z lubrikantů obecně používaných ve farmaceutickém průmyslu nebo jejich směs. Výhodně obsahují magnesium-stearát, natrium-stearyl-fumarát, glyceryl-behenát nebo jejich směs. Nejvýhodněji obsahují magnesiumstearát. Podle řešení je optimální množství lubrikantů v kompozicích 0,5 % až 0,3 %, výhodně 1 % až 2 %.

Pevnou lékovou formou podle řešení je výhodně tableta nebo kapsle.

Neočekávaně se ukázalo, že ve výhodném případě přípravy tablet není nutné použít žádná pojivá používaná ve farmaceutickém průmyslu. Jestliže se tak stane potřebné díky změnám vlastností tablet, např. dojde ke zvýšení tvrdosti tablet, je možné použít jako pojivo libovolné pojivo např. polyvinylpyrrolidon, škrob atd.

Je-li pevnou lékovou formou podle technického řešení tableta, tak podle výhodného provedení řešení tyto tablety zabalené v obalu odolném vůči vlhkosti obsahují 2 % až 20 %, výhodně 2 % až 10 %, nejvýhodněji 1 % až 6 % amlodipinu báze nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, výhodně amlodipin-besylátu, 2 % až 20 %, výhodně 2 % až 10 %, nejvýhodněji 1 % až 6 % bisoprolol-fumarátu, dále 60 % až 90 %, výhodně 70 % až 90 %, nejvýhodněji 80 % až 90 % plniva, 1 % až 10 %, výhodně 4 % až 6 % prostředku podporujícího rozpadavost, 0,5 % až 3 %, výhodně 1 % až 2 % lubrikantů, 0,3 % až 2 %, výhodně 0,5 % až 1 % antiadheziva a je-li to nezbytné 1 % až 10 %, výhodně 0,1 % až 5 % pojivá, vztažených na hmotnost tablet.

Je-li pevnou lékovou formou podle řešení kapsle, tak podle výhodného provedení řešení tyto kapsle zabalené v obalu odolném vůči vlhkosti obsahují 5 % až 80 %, výhodně 5 % až 18 %, nej výhodněji 10 % až 15 % amlodipinu báze nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, výhodně amlodipin-besylátu, 5 % až 80 %, výhodně 5 % až 15 %, nejvýhodněji 1 % až 10 % bisoprololfumarátu, dále 1 % až 10 %, výhodně 4 % až 6 % prostředku podporujícího rozpadavost, 0,5 % až 3 %, výhodně 1 % až 2 % lubrikantů, 0,3 % až 2 %, výhodně 0,5 % až 1 % antiadheziva a je-li to nezbytné 10 % až 75 %, výhodně 45 % až 75 %, ještě výhodněji 55 % až 65 % plniva, vztažených na hmotnost obsahu kapslí.

V zabalených dávkových formách podle řešení jsou farmaceutické kompozice obsahující účinné složky, jako jsou např. tablety nebo kapsle, umístěné v obalu, který tyto dávkové formy izoluje od okolního prostředí a tím chrání tyto dávkové formy před vlivem okolního prostředí až do doby, kdy budou podávané.

Příklady různých obalových materiálů jsou i se zkratkami jejich názvů uvedené níže:

CFF - fólie tvarovaná za studená

OPA/AL/PVC fólie (orientovaný polyamid/aluminium/polyvinylchloridová fólie)

PVC/PE/PVdC fólie (polyvinylchlorid/polyethylen/polyvinylidenchloridová fólie)

PVC/PCTFE fólie (polyvinylchlorid/polychlortrifluorethylenová fólie)

PVdC (polyvinylidenchloridová) vrstva/fólie

PVC (polyvinylchloridová) fólie.

-6CZ 30825 U1

Obal pevné dávkové formy odolný vůči vlhkosti podle řešení je hermeticky uzavřená nádobka nebo vůči vlhkosti odolný takzvaný studený blistr (CFF) nebo blistr tvarovaný teplem.

Podle jednoho provedení řešení, obalovou jednotkou odolnou vůči vlhkosti může být nádobka mající uzavírací komponentu (např. lahvička, krabička z plastu, skleněná nádobka mající vzduchotěsný polyethylenový nebo polypropylenový uzávěr, polypropylenový kelímek atd.) do které je umístěná jedna nebo více tablet nebo kapslí.

Nádobky obsahující tablety nebo kapsle mohou obsahovat kromě kapslí a tablet také pomocné prostředky, které jsou schopné vázat vlhkost obsaženou ve vnitřní atmosféře nádobky, je-li to potřebné, kde uvedené sloučeniny pro vázání vlhkosti jsou např. zeolity nebo silikagel. Pomocné prostředky pro vázání vlhkosti mohou být umístěné přímo mezi kapslemi nebo tabletami, ale mohou být rovněž v oddělené nádobce nebo váčku, propustných pro vzduch a umístěných mezi dávkovými formami. Takovéto nádobky, ve kterých dávkové formy a sloučenina vázající vlhkost jsou ve dvou oddělených částech a kde je zajištěná výměna vzduchu, jsou rovněž vhodné pro balení pevných dávkových forem podle předloženého řešení.

V atmosféře obalu může být vzduch, inertní plyny, nebo je-li to vhodné, vakuum.

Podle jednoho provedení předloženého řešení je obalem odolným vůči vlhkosti takzvaný studený blistr.

Studený blistr je druh obalu, kde blistr se formuje za studená z kompozitní fólie a překryje se aluminiovou krycí fólií. Takovouto kompozitní fólií může být OPA/AL/PVC (orientovaný polyamid/aluminium/polyvinylchloridová fólie). Podle jednoho provedení předloženého řešení se dávkové formy obsahující účinné složky, např. tablety nebo kapsle, balí do takzvaného studeného blistru.

Podle dalšího provedení předloženého řešení je obalem odolným vůči vlhkosti např. blistr vyrobený z kompozitní fólie odolné vůči vlhkosti tvarovatelné teplem, překrytý aluminiovou krycí fólií.

Podle dalšího provedení předloženého řešení se dávková forma obsahující účinné složky, např. tablety nebo kapsle zabalí do blistru vyrobeného z teplem tvarovatelného kompozitu odolného vůči vlhkosti, který je překrytý aluminiovou krycí fólií. Takovou kompozitní fólií odolné vůči vlhkosti může být např. PVC/PE/PVdC, takzvaná „fólie triplex“ nebo PVC/PCTFE fólie.

Podle nej výhodnějšího provedení předloženého řešení je dávkovou formou tableta zabalená do blistru tvarovaného za studená vyrobeného z kompozitní fólie OPA/AL/PVC překrytého aluminiovou krycí fólií (takzvaný studený blistr/CFF/), nebo do blistru vyrobeného z teplem tvarovatelné, vlhkosti odolné kompozitní fólie (např. PVC/PE/PVdC fólie triplex, nebo PVC/PCTFE fólie) překrytého aluminiovou krycí fólií, nebo do skleněné nebo polypropylenové nádobky mající vzduchotěsný polyethylenový nebo polypropylenový uzávěr nádobky, kde uvedená tableta obsahuje 1 % až 6 % amlodipin-besylátu, 1 % až 6 % bisoprolol-fumarátu, 80 % až 90 % mikrokrystalické celulosy, 4 % až 6 % sodné soli glykolátu škrobu, 1 % až 2 % magnesium-stearátu, 0,5 % až 1 % koloidního oxidu křemičitého, vzhledem k celkové hmotnosti tablety.

Podle dalšího velmi výhodného provedení předloženého řešení, technické řešení poskytuje kapsli zabalenou do blistru formovaného za studená z OPA/AL/PVC kompozitní fólie překrytého aluminiovou krycí fólií (takzvaný studený blistr /CFF/), nebo do blistru vyrobeného z teplem tvarovatelné, vlhkosti odolné kompozitní fólie (např. PVC/PE/PVdC fólie triplex, nebo PVC/PCTFE fólie) překrytého aluminiovou krycí fólií, nebo skleněné nebo polypropylenové nádobky mající vzduchotěsný polyethylenový nebo polypropylenový uzávěr nádobky, kde uvedená kapsle obsahuje 10 % až 15 % amlodipin-besylátu, 10 % až 15 % bisoprolol-íumarátu, 55 % až 65 % mikrokrystalické celulosy, 4 % až 6 % sodné soli glykolátu škrobu, 1 % až 2 % magnesium-stearátu, 0,5 % až 1 % koloidního oxidu křemičitého vzhledem k celkové hmotnosti obsahu kapsle.

Kompozice podle předloženého řešení obsahuje méně než 0,5 %, výhodně obsahuje množství v rozmezí 0,01 % až 0,5% N-(2-{[4-(2-chlorfenyl)-3-(ethoxykarbonyl)-5(methoxykarbonyl)-6-methyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]methoxy}ethyl)asparagové kyseliny. Podle výhodného prove

-7CZ 30825 U1 dění řešení je množství derivátu kyseliny asparagové menší než 0,3 %, výhodněji je toto množství mezi 0,01 % až 0,3 %. Podle výhodnějšího provedení předloženého řešení je množství derivátu kyseliny asparagové menší než 0,2 %, výhodněji je mezi 0,01 % až 0,2 %. Pracovník zkušený v oboru je schopný připravit s použitím základních rysů řešení produkt, který obsahuje sloučeninu vzorce (3) v nedetekovatelném množství. Z tohoto důvodu rozsah ochrany předloženého řešení zahrnuje produkty, ve kterých byly použité základní rysy předloženého řešení, a kde tyto produkty obsahují nedetekovatelné množství sloučeniny vzorce (3).

V průběhu přípravy kompozic podle řešení se známým způsobem provede homogenizace složek zahrnujících amlodipin bázi nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně amlodipin-besylát, bisoprolol-fumarát, dále organické nebo anorganické plnivo, prostředek podporující rozpadavost, lubrikant a případně pojivo, používaných ve farmaceutickém průmyslu, a pak se přidá adhezivum a opět se provede homogenizace,

A. ) získaný homogenizát se lisuje známým způsobem do tablet, nebo

B. ) se plní do tvrdých želatinových kapslí známým způsobem, načež se získané tablety nebo kapsle zabalí do obalu odolného vůči vlhkosti známým způsobem.

Je-li to nezbytné, homogenizaci může předcházet prosévání, aby se docílila jednotná velikost částic použitých složek.

Pro prosévání lze výhodně použít síto 250 pm. Homogenizaci je možné provést v každém zařízení vhodném k homogenizaci, výhodně v bubnovém mísiči. Tablety je možné lisovat známým způsobem v libovolném zařízení určeném k přímému lisování tablet. Kapsle je možné připravit známým způsobem v každém vhodném zařízení pro zapouzdřování.

Tablety nebo kapsle se balí do vhodných blistrů nebo nádobek známým způsobem.

Tablety se připraví s použitím 2 % až 20 %, výhodně 2 % až 10 %, nejvýhodněji 1 % až 6 % amlodipinu báze nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, výhodně amlodipinbesylátu, 2 % až 20 %, výhodně 2 % až 10 %, nej výhodněji 1 % až 6 % bisoprololfumarátu, dále 60 % až 90 %, výhodně 70 % až 90 %, nejvýhodněji 80 % až 90 % plniva, 1 % až 10 %, výhodně 4 % až 6 % prostředku podporujícího rozpadavost, 0,5 % až 3 %, výhodně 1 % až 2 % lubrikantu, 0,3 % až 2 %, výhodně 0,5 % až 1 % antiadheziva a je-li to nezbytné 1 % až 10 %, výhodně 0,1 % až 5 % pojivá.

Kapsle se připraví s použitím 5 % až 80 %, výhodně 5 % až 18 %, nejvýhodněji 10 % až 15 % amlodipinu báze nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, výhodně amlodipinbesylátu, 5 % až 80 %, výhodně 5 % až 15 %, nejvýhodněji 10 % až 15 % bisoprololfumarátu, dále 1 % až 10 %, výhodně 4 % až 6 % prostředku podporujícího rozpadavost, 0,5 % až 3 %, výhodně 1 % až 2 % lubrikantu, 0,3 % až 2 %, výhodně 0,5 % až 1 % antiadheziva a je-li to nezbytné 10 % až 90 %, výhodně 45 % až 75 %, ještě výhodněji 55 % až 65 % plniva, vztažených na hmotnost obsahu kapslí.

Pro přípravu tablet a kapslí podle řešení je možné jako plnivo použít mikrokrystalickou celulosu, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, laktosu nebo mannitol sušenou rozprašováním, výhodně mikrokrystalickou celulosu nebo její směs, ještě výhodněji mikrokrystalickou o nízkém obsahu vlhkosti, jako prostředek podporující rozpadavost krospovidon, sodnou sůl glykolátu škrobu, kroskarmelosu, nízko substituovanou hydroxypropylcelulosu nebo jejich směs, výhodně sodnou sůl glykolátu škrobu, jako lubrikant magnesium-stearát, natrium-stearyl-fumarát, glycerylbehenát, nebo jejich směs, výhodně magnesium-stearát. Jako antiadhezivní prostředky je možné použít siloidy nebo koloidní oxid křemičitý nebo jejich směs, výhodně koloidní oxid křemičitý, a jeli to potřebné, tak jako pojivo je možné použít polyvinylpyrrolidon nebo škrob.

Tablety nebo kapsle se balí výhodně do blistru tvarovaného za studená z kompozitní fólie OPA/AL/PVC o tloušťce 130 pm, která se překryje aluminiovou krycí fólií o tloušťce 20 pm (takzvaný studený blistr /CFF/), nebo do blistru vyrobeného z teplem tvarovatelné, vlhkosti odolné, kompozitní fólie, překryté krycí aluminiovou fólií o tloušťce 20 pm, nebo do nádobek

-8CZ 30825 U1 opatřených vzduchotěsným uzávěrem nádobky vyrobeným z polyethylenu nebo z polypropylenu. Nejvýhodněji se kompozice balí do takzvaného studeného blistru (CFF).

Dalším provedením balení odolného vůči vlhkosti je, jak již bylo uvedeno výše, způsob spočívající v zabalení tablet nebo kapslí společně se sušidly, která váží vlhkost. Tyto formy obalů a pomocných prostředků jsou podrobněji popsané výše.

Podle nej výhodnějšího způsobu přípravy tablet jako pevné lékové formy se zhomogenizuje 1 % až 6 % amlodipin-besylátu, 1 % až 6 % bisoprolol-fumarátu, 80 % 90 % mikrokrystalické celulosy, 4 % až 6 % sodné soli glykolátu škrobu, 1 % až 2 % magnesium-stearátu, pak se přidá 0,5 % až 1 % koloidního oxidu křemičitého a opět se provede homogenizace, potom se homogenizát slisuje do tablet známým způsobem přímého lisování a získané tablety se zabalí do blistru tvarovaného za studené z kompozitní fólie OPA/AL/PVC, který se uzavře aluminiovou krycí fólií (takzvaný studený blistr /CFF/), nebo se zabalí do blistru vyrobeného z teplem tvarovatelné, vlhkosti odolné kompozitní fólie, např. PVC/PE/PVdC fólie triplex, nebo PVC/PCTFE fólie, který se uzavře aluminiovou krycí fólií, nebo se zabalí do skleněné nebo polypropylenové nádobky opatřené vzduchotěsným uzávěrem z polyethylenu nebo z polypropylenu, výhodně se tablety zabalí do blistru tvarovaného za studená z kompozitní fólie OPA/AL/PVC, uzavřeného aluminiovou krycí fólií (takzvaný studený blistr /CFF/).

Podle nejvýhodnějšího způsobu přípravy kapslí jako pevné lékové formy se zhomogenizuje 10 % až 15 % amlodipin-besylátu, 10 % až 15 % bisoprolol-fumarátu, 55 % až 65 % mikrokrystalické celulosy, 4 % až 6 % sodné soli glykolátu škrobu, 1 % až 2 % magnesium-stearátu, kde uvedená množství jsou vztažená na celkovou hmotnost obsahu kapsle, pak se přidá 0,5 % až 1 % koloidního oxidu křemičitého a opět se provede homogenizace, potom se homogenizát známým způsobem zapouzdří do tvrdých želatinových kapslí a kapsle se zabalí do blistru tvarovaného za studené z kompozitní fólie OPA/AL/PVC, který se uzavře aluminiovou krycí fólií (takzvaný studený blistr /CFF/), nebo se zabalí do blistru vyrobeného z teplem tvarovatelné, vlhkosti odolné kompozitní fólie, např. PVC/PE/PVdC fólie triplex, nebo PVC/PCTFE fólie, který se uzavře aluminiovou krycí fólií, nebo se zabalí do skleněné nebo polypropylenové nádobky opatřené vzduchotěsným uzávěrem z polyethylenu nebo z polypropylenu, výhodně se kapsle zabalí do blistru tvarovaného za studená z kompozitní fólie OPA/AL/PVC, uzavřeného aluminiovou krycí fólií (takzvaný studený blistr /CFF/).

Výhoda předloženého řešení spočívá v tom, že umožňuje použití jednoduchého a levného způsobu přímého lisování a to i v případě kompozice podle řešení obsahující inkompatibilní účinné látky. Obsah sloučeniny (3) v kompozici podle řešení nepřevyšuje po dobu nejméně dvou let 0,5 %.

V případě použití kombinované kompozice je kompliance pacienta lepší a proto jsou tyto kompozice výhodnější než kompozice používané v monoterapii.

Předložené technické řešení je znázorněný níže uvedenými příklady, aniž by byl rozsah ochrany omezený jen na tyto příklady.

Příklad 1

Složení pro 1000 tablet

amlodipin-besylát	13,9 g
bisoprolol-fumarát	10,0 g
mikrokrystalická celulosa	265,1 g
sodná sůl glykolátu škrobu	10,0 g
magnesium-stearát	4,0 g
koloidní oxid křemičitý	2,0 g

-9CZ 30825 U1

Způsob výroby

Obě účinné látky se prosejí sítem velikosti ok 250 pm a pak se deset minut homogenizují s mikrokrystalickou celulosou, sodnou solí glykolátu škrobu a koloidním oxidem křemičitým v bubnovém mísiči. Pak se ke směsi přidá magnesium-stearát a získaná směs se homogenizuje další dvě minuty.

Homogenizát se pak slisuje na tablety o hmotnosti 305 mg v tabletovacím lisu.

Tablety se pak zabalí do blistru vyrobeného z kompozitní fólie OPA/AL/PVC o tloušťce 130 pm tvarováním za studená, který se pokryje aluminiovou krycí fólií o tloušťce 20 pm.

Výsledky hodnocení tablet připravených podle příkladu 1 na obsah nečistoty ihned po výrobě a po 3 měsících skladování při 40 °C/75 % relativní vlhkosti jsou následující:

nečistota	do vvrobě	oo 3 měsících	do 6 měsících
	(40°C/75% relativní vlhkost)	(40°C/75% relativní vlhkost)
N-(2-{[4-(2-chlor-fenyl)-3(ethoxy-karbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]metho-xy}ethyl)asparagové kyselina	<0,02 %	0,15%	0,26%

Další výsledky hodnocení kvality produktu podle příkladu 1 jsou následující:

	do vvrobě	do 3 měsících
	(40 °C/75% relativní vlhkost)
zkouška rozpadavosti	Γ	Γ
zkouška disoluce účinné látky (15 min)
amlodipin-besylát:	103,1 %	97,9 %
bisoprolol-fumarát:	102,6 %	98,9%
pevnost tablet	104 N	113N
oděr	0%	0%
vlhkost (Karl-Fisher)	3,3%	3,5%

Příklad 2

Složení pro 1000 kapslí
amlodipin-besylát	6,95 g
bisoprolol-fumarát	5,0 g
mikrokrystalická celulosa	30,05 g
sodná sůl glykolátu škrobu	2,0 g

-10CZ 30825 U1 magnesium-stearát 2,0 g koloidní oxid křemičitý 1,0 g

Způsob výroby

Obě účinné látky se prosejí sítem velikosti ok 250 pm a pak se deset minut homogenizují s mi5 krokrystalickou celulosou, sodnou solí glykolátu škrobu a koloidním oxidem křemičitým v bubnovém mísiči. Pak se k práškové směsi přidá magnesiumstearát a získaná směs se homogenizuje další dvě minuty.

Homogenizát se pak plní do kapslí na obsah kapsle 47 mg s použitím tabletovacího lisu.

Kapsle se pak zabalí do blistru vyrobeného z kompozitní fólie OPA/AL/PVC o tloušťce 130 pm ío tvarováním za studená, který se pokryje aluminiovou krycí fólií o tloušťce 20 pm.

Výsledky hodnocení kapslí připravených a zabalených podle příkladu 2 na obsah nečistoty ihned po výrobě a po 3 měsících skladování při 40 °C/75 % relativní vlhkosti jsou následující:

nečistota	do výrobě	do 3 městcích	do 6 měsících
	(40°C/75% relativní vlhkost)	(40 °C/75% relativní vlhkost)
N-(2-{[4-(2-chlor-fenyl)-3(ethoxy-karbonyl)-5-(methoxykarbonyi)-6-methyl-1,4-dihydro2-pyridinyl]methoxy}-ethyl)asparagové kyselina	<0,02 %	0,11 %	0,23%

Referenční příklad

Složení pro 1000 tablet amlodipin-besylát 13,9 g bisoprolol-fumarát 10,0 g hydrogenfosforečnan draselný x 2H₂O (Emcompress) 189,0 g kukuřičný škrob (STA RX-1500) 40,1 g povidonK-25 14,0 g krospovidon 10,0 g magnesium-stearát 2,0 g koloidní oxid křemičitý 1,0 g

Způsob výroby

Obě účinné látky se prosejí sítem velikosti ok 250 pm a pak se deset minut homogenizují s Emcompressem, kukuřičným škrobem, povidonem, krospovidonem a koloidním oxidem křemičitým v bubnovém mísiči. Pak se k práškové směsi přidá magnesium-stearát a získaná směs se homogenizuje další dvě minuty.

Homogenizát se pak slisuje na tablety o hmotnosti 280 mg s použitím tabletovacího lisu.

-11 CZ 30825 U1

Tablety se pak zabalí do blistru vyrobeného z teplem tvarovatelné PVC fólie o tloušťce 250 pm která se opatří potahovou vrstvou PVdC 60 g/m², a blistr se pokryje aluminiovou krycí fólií o tloušťce 20 pm.

Výsledky hodnocení kapslí připravených a zabalených podle referenčního příkladu na obsah nečistoty ihned po výrobě a po 3 měsících skladování při 40 °C/75 % relativní vlhkosti jsou následující:

nečistota	do vvrobě	do 3 měsících
	(40 °C/75% relativní vlhkost)
N-(2-{[4-(2-chlor-fenyl)-3(ethoxy-karbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro2-pyridinyl]methoxy}ethyl)asparagové kyselina	<0,02 %	0,47%

Kontaminace tablet podle referenčního příkladu je po třech měsících skladování významně vyšší a to částečně následkem chemických vlastností použitých přísad (vlhkost a chemická inkompatibilita), částečně vlivem nedostatečných vlastností obalového systému z hlediska odolnosti vůči vlhkosti.

Claims

NÁROKY NA OCHRANU

1. Stabilní pevná farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a bisoprolol nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a farmaceuticky přijatelné přísady, která je zabalená do obalu odolávajícího vlhkosti a dále obsahuje méně než 0,5 % hmotn. sloučeniny vzorce
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená kompozice obsahuje z farmaceuticky přijatelných solí amlodipinu amlodipin-besylát.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená kompozice obsahuje z farmaceuticky přijatelných solí bisoprololu bisoprolol-íumarát.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená kompozice obsahuje méně než 0,3 % hmotn. sloučeniny vzorce 3.

-12CZ 30825 U1
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená kompozice obsahuje méně než 0,2 % hmotn. sloučeniny vzorce 3.
6. Zabalená pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že tato kompozice je zabalená do blistru vyrobeného tvarováním za studená, tak zvaného studeného blistru CFF, z kompozitní fólie OPA/AL/PVC, který je pokrytý hliníkovou krycí fólií.
7. Zabalená pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že tato kompozice je zabalená do blistru vyrobeného tvarováním za tepla z vlhkosti odolné kompozitní fólie, a pokrytého hliníkovou krycí fólií.
8. Zabalená pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že tato kompozice je zabalená do skleněné nebo do polypropylenové nádobky opatřené vzduchotěsným uzávěrem obalu z polyethylenu nebo z polypropylenu.
9. Pevná farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků laž8, vyznačující se tím, že je ve formě tablety nebo kapsle.
10. Pevná farmaceutická kompozice podle nároku 9 ve formě tablety zabalené do obalu odolného vůči vlhkosti, vyznačující se tím, že obsahuje v hmotnostních procentech 2 % až 20 % hmotn. výhodně 2 % až 10 % hmotn., ještě výhodněji 1 až 6 % hmotn. amlodipinu báze nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, výhodně amlodipin-besylátu, 2 % až 20 % hmotn., výhodně 2 % až 10 % hmotn., ještě výhodněji 1 % až 6 % hmotn. bisoprolol-fumarátu, a která dále obsahuje 60 % až 90 % hmotn., výhodně 70 % až 90 % hmotn., ještě výhodněji 80 % až 90 % hmotn. plniva, 1 % až 10 % hmotn., výhodně 4 % až 6 % hmotn. prostředku podporujícího rozpadavost, 0,5 % až 3 % hmotn., výhodně 1 % až 2 % hmotn. lubrikantu, 0,3 % až 2 % hmotn., výhodně 0, 5 až 1 % hmotn. antiadheziva, a je-li to nezbytné, 1 až 10 % hmotn., výhodně 0,1 % až 5 % hmotn. pojivá, vztaženo k hmotnosti tablety.
11. Pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě tablety zabalené do blistru tvarovaného za studená, takzvaného studeného blistru CFF, z kompozitní fólie OPA/AL/PVC pokrytého hliníkovou krycí fólií, nebo do blistru vyrobeného z teplem tvarovatelné, vlhkosti odolné kompozitní fólie, pokrytého hliníkovou krycí fólií, nebo do skleněné nebo polypropylenové nádobky opatřené vzduchotěsným uzávěrem nádobky z polyethylenu nebo z polypropylenu, kde uvedená kompozice obsahuje v hmotnostních procentech 1 % až 6 % hmotn. amlodipin-besylátu, 1 % až 6 % hmotn. bisoprolol-íumarátu, 80 % až 90 % hmotn. mikrokrystalické celulosy, 4 % až 6 % hmotn. sodné soli glykolátu škrobu, 1 % až 2 % hmotn. magnesium-stearátu, 0,5 % až 1 % hmotn. koloidního oxidu křemičitého, vztaženo k hmotnosti tablety.
12. Pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě kapsle zabalené do blistru tvarovaného za studená takzvaného studeného blistru CFF, z kompozitní fólie OPA/AL/PVC pokrytého hliníkovou krycí fólií, nebo do blistru vyrobeného z teplem tvarovatelné, vlhkosti odolné kompozitní fólie, pokrytého hliníkovou krycí fólií, nebo do skleněné nebo polypropylenové nádobky opatřené vzduchotěsným uzávěrem nádobky z polyethylenu nebo z polypropylenu, kde uvedená kompozice obsahuje v hmotnostních procentech 10 % až 15 % hmotn. amlodipin-besylátu, 10 % až 15 % hmotn. bisoprolol-fumarátu, dále 55 % až 65 % hmotn. mikrokrystalické celulosy, 4 % až 6 % hmotn. sodné soli glykolátu škrobu, 1 % až 2 % hmotn. magnesium-stearátu, 0,5 % až 1 % hmotn. koloidního oxidu křemičitého, vztaženo k hmotnosti náplně kapsle.