SK7997Y1 - Stabilná kombinovaná farmaceutická kompozícia - Google Patents
Stabilná kombinovaná farmaceutická kompozícia Download PDFInfo
- Publication number
- SK7997Y1 SK7997Y1 SK7-2017U SK72017U SK7997Y1 SK 7997 Y1 SK7997 Y1 SK 7997Y1 SK 72017 U SK72017 U SK 72017U SK 7997 Y1 SK7997 Y1 SK 7997Y1
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- packaged
- moisture
- blister
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 claims abstract description 17
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 72
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 44
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 43
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 40
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 40
- -1 polypropylene Polymers 0.000 claims description 33
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 30
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 29
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 28
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 26
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 20
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 19
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 claims description 19
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 19
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 17
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 17
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 15
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 14
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 11
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 11
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 9
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminum chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000013039 cover film Substances 0.000 claims 1
- 238000003856 thermoforming Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 7
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 7
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 6
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 6
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 2
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWGHROPUZICLBA-DJZRFWRSSA-N (2s)-2-[2-[[4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl OWGHROPUZICLBA-DJZRFWRSSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- QIWKWULPMRCKPC-UHFFFAOYSA-N C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Na] Chemical compound C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Na] QIWKWULPMRCKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295559 Geastrum triplex Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013441 quality evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000007281 self degradation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021332 silicide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Packages (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Opisuje sa stabilná pevná farmaceutická kompozícia obsahujúca amlodipín alebo jeho farmaceuticky prijateľné soli a bisoprolol alebo jeho farmaceuticky prijateľné soli, ako i farmaceuticky prijateľné excipienty, zabalená do obalu odolávajúceho vlhkosti a ďalej obsahujúca menej než 0,5 % zlúčeniny vzorca (3) vztiahnutých na hmotnosť účinných prísad.
Description
SK 7997 Yl
Oblasť techniky
Technické riešenie sa vzťahuje na stabilnú pevnú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu amlodipín vzorca
a bisoprolol ako účinné látky.
Podrobnejšie sa technické riešenie vzťahuje na kompozíciu uloženú v obale odolnom proti vlhkosti obsahujúcu amlodipín bázu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne amlodipín-besylát, a bisoprololfumarát vzorca a ďalej plnivo, dezintegračný prostriedok, lubrikant a antiadhezívny prostriedok, používané vo farmaceutickom priemysle, a kde okrem toho, v kompozícii podľa technického riešenia množstvo zlúčeniny, 2V-(2-{ [4-(2-chlórfenyl)-3-(etoxykarbonyl)-5-(metoxykarbonyl)-6-metyl-l,4-dihydro-2-pyridyl]metoxy}etyl)asparágovej kyseliny, neprevýši pri príprave a počas skladovania 0,5 %.
O (3)
Doterajší stav techniky
Krvný tlak požadovaný na zníženie rizika kardiovaskulárnej morbidity a mortality je možné docieliť liečivom obsahujúcim jednu zlúčeninu alebo optimálnu kombináciu dvoch zlúčenín podľa zásad terapie „založenej na dôkazoch“.
Kombinovaná terapia je účinnejšia, všeobecne sú potrebné nižšie množstvá každej zo zlúčenín, než by to bolo v prípade monoterapie, a vedie teda ku zníženiu vedľajších účinkov a ku zvýšeniu kompliancie pacientov.
SK 7997 Yl
Vďaka týmto výhodám úloha kombinovanej terapie liečivami v liečbe hypertenzie a jej komplikácií vzrastá. Obvykle sa používajú kombinácie beta-blokátorov, diuretík, inhibítorov ACE, ARB, respektíve blokátorov kalciového kanála.
V súčasnosti sa pre lepšiu „komplianciu pacienta“ a zníženie ceny terapie s použitím týchto kombinácií stále viac a stále častejšie používajú takzvané „fixne kombinované“ formy, ktoré obsahujú obe účinné zložky v jednej dávkovej forme.
Použitie fixných kombinácií je jednoznačne odporúčané aj v medzinárodných smerniciach.
V súčasnosti je na trhu niekoľko fixných kombinácií obsahujúcich blokátory kalciového kanála („antagonisty vápnika“) a beta-blokátory, ktoré sa výhodne používajú na liečbu hypertenzie a angíny pectoris, ako sú tablety obsahujúce felodipín a metoprolol alebo nifedipín a atenolol.
Fixná kombinácia amlodipínu a bisoprololu dosiaľ na trhu nie je, ale v literatúre je niekoľko článkov a patentových prihlášok zaoberajúcich sa touto kombináciou. V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 2005/099699 sú uvedené kombinácie .S'-arnlodipínu s beta-blokátormi, ktoré zahrnujú kombináciu s bisoprololom.
V uvedenej prihláške je opísaných niekoľko farmaceutických riešení pre koformuláciu týchto zložiek, ale prihláška sa nezmieňuje o hlavnom probléme praktickej aplikovateľnosti, totiž o chemickej inkompatibilite oboch účinných zložiek.
Formulácia amlodipín-besylátu a bisoprolol-fnmarátu do jednodávkovej formy sa zdá byť prakticky uskutočniteľná, pretože tak bisoprolol-fnmarát ako amlodipín-besylát sú vhodné na prípravu stabilných liekových foriem.
Podľa indickej patentovej prihlášky č. 845/MUM/2004 dochádza medzi amlodipín-besylátom a bisoprolol-fumarátom k interakcii. Na základe pokusov autorov vynálezu je jej produktom ÍV-(2-{[4-(2-chlórfenyl)-3-(etoxykarbonyl)-5-(metoxykarbonyl)-6-metyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]metoxy}etyl)asparágová kyselina vzorca (3). Táto zlúčenina vzniká chemickou reakciou bázy amlodipínu a kyseliny fumarovej. Tvorba tohto produktu je neočakávaná, pretože v US patentovej prihláške č. 6518288 sa uvádza, že soľ amlodipínu vzniknutá s kyselinou fumarovou je stabilná a netransformuje sa na zlúčeninu vzorca (3).
Obvyklé požiadavky medzinárodných farmaceutických autorít pripúšťajú len veľmi nízke limity - niekoľko desatín hmotnostného percenta - obsahu rozkladných produktov vo farmaceutických kompozíciách.
Absorpčné vlastnosti a farmakokinetické efekty spomenutých solí sú dobre známe. Pacienti sú zvyknutí brať kompozície obsahujúce tieto soli a navykli si na ich účinky.
Existuje teda potreba stabilnej dávkovej formy, ktorá by obsahovala amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne amlodipín-besylát a bisoprolol-fumarát. Táto kompozícia by mala byť vo forme tablety alebo kapsuly, v ktorej množstvo kontaminantu vznikajúceho následkom inkompatibility oboch účinných zložiek by bolo udržiavané, aj počas skladovania, na nízkej koncentrácii.
Podľa indickej patentovej prihlášky č. 845/MUM/2004 kombinovanú kompozíciu amlodipín-besylátu a bisoprolol-fumarátu je možné pripraviť len vtedy, ak sú účinné zložky separované do rôznych granúl. Tieto granuly sa potom miešajú s ďalšími excipientmi a plnia sa do kapsúl alebo vreciek, alebo sa lisujú do formy takzvaných dvojvrstvových tabliet. Základom riešenia podľa uvedeného indického vynálezu je vzájomná separácia oboch zložiek. Týmto spôsobom sa v podstate zabraňuje fyzikálnemu kontaktu medzi účinnými zložkami, ktorý by pomáhal tvorbe reakčného produktu vzorca (3) počas miešania granúl a najmä počas procesu lisovania tabliet, kedy dochádza k intenzívnemu kontaktu veľkých povrchov.
Uvedený spôsob podľa indického patentu má niekoľko nevýhod. Samostatná granulácia a homogenizácia jednotlivých účinných zložiek zvyšuje počet nutných technologických stupňov. Príprava dvojvrstvových tabliet vyžaduje komplikované a špeciálne zariadenie.
Existuje teda potreba stabilnej pevnej dávkovej formy obsahujúcej amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne amlodipín-besylát a bisoprolol-fumarát. Touto kompozíciou by mala byť tableta alebo kapsula, v ktorej množstvo nečistoty vznikajúce následkom inkompatibility oboch účinných zložiek by malo nízku koncentráciu, a to aj v priebehu skladovania, a ani počas výrobného procesu alebo v kompozícii by nebolo nutné uskutočňovať nejakú separáciu účinných zložiek.
Podstata technického riešenia
Autori technického riešenia prekvapivo zistili, že vhodným výberom balenia a vhodných podmienok je možné pripraviť stabilnú farmaceutickú kompozíciu, ktorá, ak je uspokojivým spôsobom zabalená, spĺňa prísne požiadavky na bezpečnosť liečiv a kde v uvedenej kompozícii množstvo ÍV-(2-{ [4-(2-chlórfenyl)-3-(etoxykarbonyl)-5-(metoxykarbonyl)-6-metyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]metoxy}-etyl)asparágovej kyseliny vzorca (3) neprevýši ani počas prípravy alebo počas skladovania až do najmenej dvojročnej exspirácie 0,5 %.
Predložené technické riešenie sa vzťahuje na stabilnú pevnú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne amlodipín-besylát, bisoprolol-fnmarát, ďalej
SK 7997 Yl farmaceutický prijateľné organické alebo anorganické plnivo, dezintegračný prostriedok, lubrikant, antiadhezívne prostriedky, a kde kompozícia je zabalená v obale odolnom proti vlhkosti.
Podrobný opis technického riešenia
Autori technického riešenia pokusne zistili, že obe účinné látky interagujú už v prostej práškovej zmesi a že reakčný produkt vzniká vo významnom množstve. Táto inkompatibilita je zjavnejšia, ak sú obe zložky spracované do liekovej formy s nízkou pórovitosťou, napr. do tabliet, kde dochádza k vzájomnému kontaktu kryštálov oboch zložiek za vysokého tlaku a na veľkej ploche.
Táto interakcia značne závisí od teploty: obsah amlodipínu a bisoprololu v zmesi amlodipín-besylátu a bisoprolol-fumarátu po jednom mesiaci skladovania za rôznych teplôt sa mení uvedeným spôsobom:
Tabuľka 1
| 25 °C/1 mesiac | 40 °C/1 mesiac | 70 °C/1 mesiac | |
| amlodipín | - 100 % | 59 % | 25 % |
| bisoprolol | - 100 % | 85 % | 71 % |
Pracovníkovi skúsenému v odbore farmaceutickej technológie bude zrejmé, že v prípade prípravy kompozície obsahujúcej dve inkompatibilné zložky sa musia tieto zložky vhodným spôsobom separovať. Na tento účel môže byť dostatočné potiahnutie jednej účinnej látky polymérnym excipientom. Poťahová vrstva tvorená polymérom môže slúžiť ako vhodná izolačná vrstva medzi povrchmi kryštálov oboch účinných látok.
V tejto oblasti pokusy autorov technického riešenia zlyhali. Účinné látky sú citlivé na teplo. Na jednej strane senzitivita účinných látok na teplo spôsobuje problémy nielen s poťahovaním vodnými spôsobmi, ale takisto so spôsobmi poťahovania s použitím organických rozpúšťadiel, pretože odstránenie rozpúšťadla je sprevádzané tepelným zaťažením. Na druhej strane, počas sušenia zostávajú stopy vlhkosti v kompozícii a prispievajú k interakcii účinných látok.
Autori technického riešenia s prekvapením zistili, že na prevenciu inkompatibility medzi oboma účinnými látkami a samodegradáciami účinných látok teplom nestačí vylúčiť spôsoby s použitím vody alebo organických rozpúšťadiel sprevádzaných tepelnou záťažou.
Aby sa zabránilo nežiaducim účinkom tepelného zaťaženia, kombinované tablety boli pripravené spôsobom priameho lisovania. Ak boli tieto tablety skladované tri mesiace v sklenenej fľaštičke uzatvorenej polyetylénovým uzáverom pri 30 °C a pri relatívnej vlhkosti 65 %, obsah rozkladných produktov zostával pod limitom detekcie.
V prípade rovnakých tabliet uchovávaných tri mesiace v blistri vyrobenom z fólie tvarovateľnej teplom typu PVC/PVdC (polyvinylchlorid/polyvinylidénchlorid) pokrytom hliníkovou fóliou pri 30 °C a pri relatívnej vlhkosti 65 % bolo s prekvapením zistené, že minimálna vlhkosť, ktorá prenikla cez PVC/PVdC blistrovú fóliu - o ktorej je známe, že je viac odolná proti vlhkosti než PVC - bola dostatočná na tvorbu neprijateľne vysokého množstva nečistoty.
Ukázalo sa teda, že nestačí chrániť produkt pred vlhkosťou počas výrobného procesu, ale pri skladovaní musí byť takisto udržiavané suché prostredie.
Tieto pokusy indikujú, že na začiatok interakcie medzi zložkami v pevnej fáze je postačujúca prítomnosť mimoriadne malých množstiev vody absorbovaných na povrchoch kryštálov. V kompozícii podľa technického riešenia tieto reakcie, spôsobujúce tvorbu nečistoty, neprebiehajú vôbec alebo len vo veľmi obmedzenom rozsahu.
Predložené technické riešenie teda poskytuje zabalenú stabilnú pevnú farmaceutickú kompozíciu amlodipínu a bisoprololu ako účinných liečivých látok, ktorá obsahuje menej než 0,5 %, výhodne menej než 0,3 %, ešte výhodnejšie menej než 0,2 % zlúčeniny vzorca (3), ktorá je zabalená v obale odolnom proti vlhkosti a ktorá taktiež obsahuje amlodipín bázu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne amlodipín-besylát, bisoprolol-fumarát, ďalej farmaceutický prijateľné plnivo, dezintegračný prostriedok, lubrikant, antiadhezívne prostriedky, prípadne spojivá.
Podľa poznatkov autorov technického riešenia reaguje amlodipín s kyselinou fumarovou. Počas reakcie vedúcej k tvorbe nečistoty ďalšia soľ tvoriaca zložka (napr. anión kyseliny benzénsulfónovej) nemá žiadnu úlohu. Preto je možné podľa technického riešenia použiť amlodipín vo forme bázy alebo vo forme soli (ako napr. amlodipín-besylát).
Kompozícia podľa technického riešenia má fundamentálny význam z hľadiska stability farmaceutickej kompozície.
Na prípravu tabliet suchým spôsobom sa musia použiť také excipienty, ktoré majú okrem ich hlavnej funkcie vhodné vlastnosti na lisovanie a vhodnú sypkosť.
Podľa technického riešenia sa všetky zložky kompozície s výnimkou účinných látok pokladajú za prísady.
Výrazy priradené k excipientom, ako je plnivo, dezintegračný prostriedok, lubrikant, antiadhezívum a spojivá, sa vzťahujú na kategórie excipientov. Preto sa tiež vzťahujú na zmesi vhodných excipientov a ich
SK 7997 Yl kompozity, okrem bežného použitia excipientov rovnakej kategórie v rovnakej kompozícii. Takým príkladom napr. je, ak sa ako plnivo použije kompozícia dvoch rôznych plnív používaných vo farmaceutickom priemysle, ako je laktóza a mikrokryštalická celulóza vo forme kompozitu.
Výrazy priradené k excipientom sa vzťahujú aj na prípady, v ktorých kompozícia obsahuje niekoľko excipientov rôznych kategórií. Tieto prípady nastávajú napríklad vtedy, keď sa plnivo použije spoločne s dezintegračným prostriedkom, napr. sa použije laktóza vo forme kompozitu s povidónom a kopovidónom, alebo ak klzný prostriedok alebo antiadhezívny prostriedok sa použije spoločne s plnivom, napr. ak sa použije kompozit mikrokryštalickej celulózy s koloidným oxidom kremičitým.
Podľa technického riešenia je použitie týchto kompozitov ekvivalentné bežnému použitiu rôznych zložiek, a preto tieto technické riešenia sú taktiež súčasťou predloženého technického riešenia.
Plnivá použité v kompozícii podľa technického riešenia môžu zahŕňať plnivá používané vo farmaceutickom priemysle alebo ich zmesi, výhodne sa použijú plnivá, ako je mikrokryštalická celulóza, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, laktóza sušená rozprašovaním, alebo manitol, alebo ich zmesi, najvýhodnejšie mikrokryštalická celulóza s nízkym obsahom vlhkosti.
V priebehu pokusov autorov technického riešenia s tabletovaním bolo zistené, že najnižšia miera degradácie bola nájdená v prípade použitia mikrokryštalickej celulózy (výhodne boli používané typy mikrokryštalickej celulózy s nízkym obsahom vlhkosti; pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2
Vplyv plnív na degradáciu a mieru interakcie po jednom mesiaci skladovania pri 50 °C (zmesi amlodipín-besylátu/bisoprolol-fumarátu/plniva v pomere: 0,1 : 0,1 : 5) bol nasledujúci:
| plnivá | ||||
| mikrokryštalická celulóza (Vivapur) | bezvodý hydrogenfosforečnan draselný (Emcompress) | laktóza DC 11 (Tablettose) | DC manitol (Perlitol) | |
| zlúčenina vzorca (3) | 0,06 % | 0,46 % | 0,24 % | 0,09 % |
| všetky nečistoty | 0,29 % | 0,77 % | 0,56 % | 0,31 % |
Podiely plnív vhodné pre spôsob priameho lisovania v tabletách podľa technického riešenia sú v rozmedzí 60 % - 90 %, výhodne 70 % - 90 %, ešte výhodnejšie 80 % - 90 %.
V prípade produktu vo forme kapsúl nie je použitie plniva nevyhnutné. Aby sa však zaistilo, že účinné látky budú v jednej výrobnej šarži rovnomerne rozptýlené, a tým bude každá kapsula počas celého procesu zapuzdrovania vždy naplnená požadovaným množstvom oboch účinných látok, je výhodné použiť vhodné množstvo plniva majúceho vysokú špecifickú povrchovú plochu, ktorá zabraňuje segregácii zložiek počas procesu.
Týmito plnivami, ktoré majú vysokú špecifickú povrchovú plochu, sú napr. prášková celulóza alebo mikrokryštalická celulóza. Mikrokryštalická celulóza je výhodná taktiež z hľadiska, že vďaka jej blokovacím väzbám je kompozícia v kapsule udržiavaná pohromade relatívne nízkym zahusťovacím tlakom, a tým chráni disperziu substancií v kompozícii počas procesu zapuzdrovania.
Z uvedených dôvodov tvorí optimálne množstvo plniva v zapuzdrenom produkte 10 - 75 %, výhodne 45 % - 75 %, najvýhodnejšie 55 % - 65 % vztiahnutých na hmotnosť rozplneného množstva kompozície.
Podľa technického riešenia je výhodnejšie použiť typy plniva s nízkym obsahom vlhkosti.
Okrem hlavných funkčných vlastností excipientov použitých na prípravu kompozícií určených na prípravu tabliet tabletovaním za sucha by tieto excipienty mali mať tiež vhodné vlastnosti vzťahujúce sa k lisovateľnosti a sypkosti.
Dezintegračný prostriedok sa musí použiť tak v prípade kompozícií určených na tabletovanie ako k zapuzdrovaniu, kedy zaisťuje rýchly rozpad tablety alebo kapsuly pôsobením žalúdočných štiav, a tým tiež rýchlu a úplnú disolúciu a absorpciu účinných látok.
Ako dezintegračný prostriedok je možné použiť každý dezintegračný prostriedok všeobecne používaný vo farmaceutickom priemysle. Pracovníkovi v odbore je k dispozícii veľký výber dezintegračných prostriedkov zvlášť vhodných pre spôsob priameho lisovania tabliet.
Kompozícia podľa technického riešenia teda môže obsahovať ako dezintegračný prostriedok ľubovoľný z dezintegračných prostriedkov obvykle používaných vo farmaceutickom priemysle alebo ich zmesi, výhodne krospovidón, sodnú soľ glykolátu škrobu, kroskarmelózu, nízko substituovanú hydroxypropylcelulózu alebo ich zmesi, najvýhodnejšie sodnú soľ glykolátu škrobu. Optimálne množstvo dezintegračných prostriedkov v kompozíciách podľa technického riešenia tvorí 1 % - 10 %, výhodne 4 % - 6 %, vztiahnutých na hmotnosť tablety alebo na hmotnosť obsahu kompozície v kapsule.
Použitie antiadhezív a klzných prostriedkov je nutné tak pri kompozíciách určených na tabletovanie ako
SK 7997 Υ1 na zapuzdrovanie, kde antiadhezíva bránia zvlhnutiu plnív s hygroskopickými tendenciami a vzájomnej adhézii ich častíc na základe ich intenzívnych hygroskopických vlastností.
Ako antiadhezívum môže kompozícia podľa technického riešenia obsahovať ľubovoľný typ z antiadhezív všeobecne používaných vo farmaceutickom priemysle alebo ich zmes. Výhodne obsahuje siloidy alebo koloidné oxidy kremičité alebo ich zmesi. Najvýhodnejšie obsahuje koloidný oxid kremičitý. Optimálne množstvo antiadhezív v kompozíciách podľa technického riešenia je 0,3 % - 2 % , výhodne 0,5 % - 1 %.
Použitie takzvaných lubrikantov, ktoré redukujú lepivosť a trenie, je nutné tak pri príprave kompozícií na tabletovanie ako na zapuzdrovanie, aby sa uľahčila extrúzia tabliet alebo plnenie kapsúl z násypky (nástroja) a zabránilo sa priľnutiu zložiek na nástroj na formovanie alebo plnenie.
Ako lubrikant môžu kompozície podľa technického riešenia obsahovať ľubovoľný z lubrikantov všeobecne používaných vo farmaceutickom priemysle alebo ich zmes. Výhodne obsahujú magnézium-stearát, nátrium-stearyl-fnmarát, glyceryl-behenát alebo ich zmes. Najvýhodnejšie obsahujú magnézium-stearát. Podľa technického riešenia je optimálne množstvo lubrikantov v kompozíciách 0,5 % - 0,3 %, výhodne 1 % - 2 %.
Pevnou liekovou formou podľa technického riešenia je výhodne tableta alebo kapsula.
Neočakávane sa ukázalo, že vo výhodnom prípade prípravy tabliet nie je nutné použiť žiadne spojivá používané vo farmaceutickom priemysle. Ak sa tak stane potrebné vďaka zmenám vlastností tabliet, napr. dôjde ku zvýšeniu tvrdosti tabliet, je možné použiť ako spojivo ľubovoľné spojivo, napr. polyvinylpyrolidón, škrob atď.
Ak je pevnou liekovou formou podľa technického riešenia tableta, tak podľa výhodného uskutočnenia technického riešenia tieto tablety zabalené v obale odolnom proti vlhkosti obsahujú 2 % - 20 %, výhodne 2 % - 10 %, najvýhodnejšie 1 % - 6 % amlodipínu bázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, výhodne amlodipín-besylátu, 2 % - 20 %, výhodne 2 % - 10 %, najvýhodnejšie 1 % - 6 % bisoprolol-fumarátu, ďalej 60 % - 90 %, výhodne 70 % - 90 %, najvýhodnejšie 80 % - 90 % plniva, 1 % - 10 %, výhodne 4 % - 6 % dezintegračného prostriedku, 0,5 % - 3 %, výhodne 1 % - 2 % lubrikantu, 0,3 % - 2 % , výhodne 0,5 % - 1 % antiadhezíva a ak je to nevyhnutné 1 % - 10 %, výhodne 0,1 % - 5 % spojiva, vztiahnutých na hmotnosť tabliet.
Ak je pevnou liekovou formou podľa technického riešenia kapsula, tak podľa výhodného uskutočnenia technického riešenia tieto kapsuly zabalené v obale odolnom proti vlhkosti obsahujú 5 % - 80 %,výhodne 5 % - 18 %, najvýhodnejšie 10 % - 15 % amlodipínu bázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, výhodne amlodipín-besylátu, 5 % - 80 %, výhodne 5 % - 15 %, najvýhodnejšie 1 % - 10 % bisoprolol-fumarátu, ďalej 1 % - 10 %, výhodne 4 % - 6 % dezintegračného prostriedku, 0,5 % - 3 %, výhodne 1 % - 2 % lubrikantu, 0,3 % - 2 % , výhodne 0,5 % - 1 % antiadhezíva a ak je to nevyhnutné 10 % - 75 %, výhodne 45 % - 75 %, ešte výhodnejšie 55 % - 65 % plniva, vztiahnutých na hmotnosť obsahu kapsúl.
V zabalených dávkových formách podľa technického riešenia sú farmaceutické kompozície obsahujúce účinné zložky, ako sú napr. tablety alebo kapsuly, umiestnené v obale, ktorý tieto dávkové formy izoluje od okolitého prostredia, a tým chráni tieto dávkové formy pred vplyvom okolitého prostredia až do času, kedy budú podávané.
Príklady rôznych obalových materiálov sú uvedené i so skratkami ich názvov:
CFF - fólia tvarovaná za studená,
OPA/AL/PVC fólia (orientovaný polyamid/alumínium/polyvinylchloridová fólia),
PVC/PE/PVdC fólia (polyvinylchlorid/polyetylén/polyvinylidénchloridová fólia),
PVC/PCTFE fólia (polyvinylchlorid/polychlórtrifluóretylénová fólia),
PVdC (polyvinylidénchloridová) vrstva/fólia,
PVC (polyvinylchloridová) fólia.
Obal pevnej dávkovej formy odolný proti vlhkosti podľa technického riešenia je hermeticky uzatvorená nádobka alebo proti vlhkosti odolný takzvaný studený blister (CFF) alebo blister tvarovaný teplom.
Podľa jedného uskutočnenia technického riešenia obalovou jednotkou odolnou proti vlhkosti môže byť nádobka, ktorá má uzatvárací komponent (napr. fľaštička, škatuľka z plastu, sklenená nádobka, ktorá má vzduchotesný polyetylénový alebo polypropylénový uzáver, polypropylénový téglik atď.), do ktorého je umiestnená jedna alebo viac tabliet alebo kapsúl.
Nádobky obsahujúce tablety alebo kapsuly môžu obsahovať okrem kapsúl a tabliet tiež pomocné prostriedky, ktoré sú schopné viazať vlhkosť obsiahnutú vo vnútornej atmosfére nádobky, ak je to potrebné, kde uvedené zlúčeniny na viazanie vlhkosti sú napr. zeolity alebo silikagél. Pomocné prostriedky na viazanie vlhkosti môžu byť umiestnené priamo medzi kapsulami alebo tabletami, ale môžu byť taktiež v oddelenej nádobke alebo vrecku, prepúšťajúcich vzduch a umiestnených medzi dávkovými formami. Takéto nádobky, v ktorých dávkové formy a zlúčenina viažuca vlhkosť sú v dvoch oddelených častiach a kde je zaistená výmena vzduchu, sú taktiež vhodné na balenia pevných dávkových foriem podľa predloženého technického riešenia.
V atmosfére obalu môže byť vzduch, inertné plyny, alebo ak je to vhodné, vákuum.
Podľa jedného uskutočnenia predloženého technického riešenia je obalom odolným proti vlhkosti takzva6
SK 7997 Yl ný studený blister.
Studený blister je druh obalu, kde blister sa formuje za studená z kompozitnej fólie a prekryje sa alumíniovou krycou fóliou. Takouto kompozitnou fóliou môže byť OPA/AL/PVC (orientovaný polyamid/alumínium/polyvinylchloridová fólia). Podľa jedného uskutočnenia predloženého technického riešenia sa dávkové formy obsahujúce účinné zložky, napr. tablety alebo kapsuly, balia do takzvaného studeného blistra.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého technického riešenia je obalom odolným proti vlhkosti napr. blister vyrobený z kompozitnej fólie odolnej proti vlhkosti tvarovateľnej teplom, prekrytý alumíniovou krycou fóliou.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého technického riešenia sa dávková forma obsahujúca účinné zložky, napr. tablety alebo kapsuly zabalí do blistra vyrobeného z kompozitu tvarovateľného teplom odolného proti vlhkosti, ktorý je prekrytý alumíniovou krycou fóliou. Takou kompozitnou fóliou odolnou proti vlhkosti môže byť napr. PVC/PE/PVdC, takzvaná „fólia triplex“ alebo PVC/PCTFE fólia.
Podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia predloženého technického riešenia je dávkovou formou tableta zabalená do blistra tvarovaného za studená vyrobeného z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC prekrytého alumíniovou krycou fóliou (takzvaný studený blister/CFF/), alebo do blistra vyrobeného z kompozitnej fólie tvarovateľnej teplom a odolnej vlhkosti (napr. PVC/PE/PVdC fólie triplex alebo PVC/PCTFE fólie) prekrytého alumíniovou krycou fóliou, alebo do sklenenej, alebo polypropylénovej nádobky, ktorá má vzduchotesný polyetylénový alebo polypropylénový uzáver nádobky, kde uvedená tableta obsahuje 1 % - 6 % amlodipín-besylátu, 1 % - 6 % bisoprolol-fnmarátu, 80 % - 90 % mikrokryštalickej celulózy, 4 % - 6 % sodnej soli glykolátu škrobu, 1 % - 2 % magnézium-stearátu, 0,5 % - 1 % koloidného oxidu kremičitého, vzhľadom na celkovú hmotnosť tablety.
Podľa ďalšieho veľmi výhodného uskutočnenia predloženého technického riešenia technické riešenie poskytuje kapsulu zabalenú do blistra formovaného za studená z OPA/AL/PVC kompozitnej fólie prekrytého alumíniovou krycou fóliou (takzvaný studený blister /CFF/), alebo do blistra vyrobeného z kompozitnej fólie tvarovateľnej teplom a odolnej vlhkosti (napr. PVC/PE/PVdC fólie triplex alebo PVC/PCTFE fólie) prekrytého alumíniovou krycou fóliou, alebo sklenenej, alebo polypropylénové nádobky, ktorá má vzduchotesný polyetylénový alebo polypropylénový uzáver nádobky, kde uvedená kapsula obsahuje 10 % - 15 % amlodipín-besylátu, 10 % - 15 % bisoprolol-fnmarátu, 55 % - 65 % mikrokryštalickej celulózy, 4 % - 6 % sodnej soli glykolátu škrobu, 1 % - 2 % magnézium-stearátu, 0,5 % - 1 % koloidného oxidu kremičitého vzhľadom na celkovú hmotnosť obsahu kapsuly.
Kompozícia podľa predloženého technického riešenia obsahuje menej než 0,5 %, výhodne obsahuje množstvo v rozmedzí 0,01 % až 0,5 % V-(2-{[4-(2-chlórfenyl)-3-(etoxykarbonyl)-5-(metoxykarbonyl)-6-metyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]metoxy}etyl)asparágovej kyseliny. Podľa výhodného uskutočnenia technického riešenia je množstvo derivátu kyseliny asparágovej menšie než 0,3 %, výhodnejšie je toto množstvo medzi 0,01 % - 0,3 %. Podľa výhodnejšieho uskutočnenia predloženého technického riešenia je množstvo derivátu kyseliny asparágovej menšie než 0,2 %, výhodnejšie je medzi 0,01 % - 0,2 %. Pracovník skúsený v odbore je schopný pripraviť s použitím základných znakov technického riešenia produkt, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca (3) v nedetegovateľnom množstve. Z tohto dôvodu rozsah ochrany predloženého technického riešenia zahrnuje produkty, v ktorých boli použité základné znaky predloženého technického riešenia, a kde tieto produkty obsahujú nedetekovateľné množstvo zlúčeniny vzorca (3).
V priebehu prípravy kompozícií podľa technického riešenia sa známym spôsobom uskutoční homogenizácia zložiek zahrnujúcich amlodipín bázu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne amlodipín-besylát, bisoprolol-fnmarát, ďalej organické alebo anorganické plnivo, dezintegračný prostriedok, lubrikant a prípadne spojivo, používaných vo farmaceutickom priemysle, a potom sa pridá adhezívum a opäť sa uskutoční homogenizácia, (A) získaný homogenizát sa lisuje známym spôsobom do tabliet alebo (B) sa plní do tvrdých želatínových kapsúl známym spôsobom, načo sa získané tablety alebo kapsuly zabalia do obalu odolného proti vlhkosti známym spôsobom.
Ak je to nevyhnutné, homogenizácii môže predchádzať preosievame, aby sa docielila jednotná veľkosť častíc použitých zložiek.
Na preosievanie je možné výhodne použiť sito 250 pm. Homogenizáciu je možné uskutočniť v každom zariadení vhodnom na homogenizáciu, výhodne v bubnovom miesiči. Tablety je možné lisovať známym spôsobom v ľubovoľnom zariadení určenom na priame lisovanie tabliet. Kapsuly je možné pripraviť známym spôsobom v každom vhodnom zariadení na zapuzdrovanie.
Tablety alebo kapsuly sa balia do vhodných blistrov alebo nádobiek známym spôsobom.
Tablety sa pripravia s použitím 2 % - 20 %, výhodne 2 % - 10 %, najvýhodnejšie 1 % - 6 % amlodipínu bázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, výhodne amlodipín-besylátu, 2 % - 20 %, výhodne 2 % - 10 %, najvýhodnejšie 1 % - 6 % bisoprolol-fnmarátu, ďalej 60 % - 90 %, výhodne 70 % - 90 %, najvýhodnejšie % - 90 % plniva, 1 % - 10 %, výhodne 4 % - 6 % dezintegračného prostriedku, 0,5 % - 3 %, výhodne % - 2 % lubrikantu, 0,3 % - 2 %, výhodne 0,5 % - 1 % antiadhezíva a ak je to nevyhnutné 1 % - 10 %,
SK 7997 Υ1 výhodne 0,1 % - 5 % spojiva.
Kapsuly sa pripravia s použitím 5 % - 80 %,výhodne 5 % - 18 %, najvýhodnejšie 10 % - 15 % amlodipínu bázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, výhodne amlodipín-besylátu, 5 % - 80 %, výhodne 5 % - 15 %, najvýhodnejšie 10 % - 15 % bisoprolol-fumarátu, ďalej 1 % - 10 %, výhodne 4 % - 6 % dezintegračného prostriedku, 0,5 % - 3 %, výhodne 1 % - 2 % lubrikantu, 0,3 % - 2 % , výhodne 0,5 % - 1 % antiadhezíva a ak je to nevyhnutné 10 % - 90 %, výhodne 45 % - 75 %, ešte výhodnejšie 55 % - 65 % plniva, vztiahnutých na hmotnosť obsahu kapsúl.
Na prípravu tabliet a kapsúl podľa technického riešenia je možné ako plnivo použiť mikrokryštalickú celulózu, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, laktózu sušenú rozprašovaním alebo manitol, výhodne mikrokryštalickú celulózu alebo jej zmes, ešte výhodnejšie mikrokryštalickú celulózu s nízkym obsahom vlhkosti, ako dezintegračný prostriedok krospovidón, sodnú soľ glykolátu škrobu, kroskarmelózu, nízko substituovanú hydroxypropylcelulózu alebo ich zmes, výhodne sodnú soľ glykolátu škrobu, ako lubrikant magnézium-stearát, nátrium-stearyl-fumarát, glyceryl-behenát alebo ich zmes, výhodne magnézium-stearát. Ako antiadhezívne prostriedky je možné použiť siloidy alebo koloidný oxid kremičitý alebo ich zmes, výhodne koloidný oxid kremičitý, a ak je to potrebné, tak ako spojivo je možné použiť polyvinylpyrolidón alebo škrob.
Tablety alebo kapsuly sa balia výhodne do blistra tvarovaného za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC s hrúbkou 130 pm, ktorá sa prekryje alumíniovou krycou fóliou s hrúbkou 20 pm (takzvaný studený blister /CFF/), alebo do blistra vyrobeného z kompozitnej fólie tvarovateľnej teplom a odolnej vlhkosti, prekrytej krycou alumíniovou fóliou s hrúbkou 20 pm, alebo do nádobiek vybavených vzduchotesným uzáverom, nádobky vyrobenej z polyetylénu alebo z polypropylénu. Najvýhodnejšie sa kompozície balia do takzvaného studeného blistra (CFF).
Ďalším uskutočnením balenia odolného proti vlhkosti je, ako už bolo uvedené, spôsob spočívajúci v zabalení tabliet alebo kapsúl spoločne so sušidlami, ktoré viažu vlhkosť. Tieto formy obalov a pomocných prostriedkov sú podrobnejšie opísané skôr.
Podľa najvýhodnejšieho spôsobu prípravy tabliet ako pevnej liekovej formy sa zhomogenizuje 1 % - 6 % amlodipín-besylátu, 1 % - 6 % bisoprolol-fumarátu, 80 % - 90 % mikrokryštalickej celulózy, 4 % - 6 % sodnej soli glykolátu škrobu, 1 % - 2 % magnézium-stearátu, potom sa pridá 0,5 % - 1 % koloidného oxidu kremičitého a opäť sa uskutoční homogenizácia, potom sa homogenizát zlisuje do tabliet známym spôsobom priameho lisovania a získané tablety sa zabalia do blistra tvarovaného za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC, ktorý sa pokryje alumíniovou krycou fóliou (takzvaný studený blister /CFF/), alebo sa zabalí do blistra vyrobeného z kompozitnej fólie tvarovateľnej teplom a odolnej vlhkosti, napr. PVC/PE/PVdC fólie triplex alebo PVC/PCTFE fólie, ktorý sa pokryje alumíniovou krycou fóliou, alebo sa zabalí do sklenenej alebo polypropylénovej nádobky vybavenej vzduchotesným uzáverom z polyetylénu alebo z polypropylénu, výhodne sa tablety zabalia do blistra tvarovaného za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC, pokrytého alumíniovou krycou fóliou (takzvaný studený blister /CFF/).
Podľa najvýhodnejšieho spôsobu prípravy kapsúl ako pevnej liekovej formy sa zhomogenizuje 10 % - 15 % amlodipín-besylátu, 10 % - 15 % bisoprolol-fumarátu, 55 % - 65 % mikrokryštalickej celulózy, 4 % - 6 % sodnej soli glykolátu škrobu, 1 % - 2 % magnézium-stearátu, kde uvedené množstvá sú vztiahnuté na celkovú hmotnosť obsahu kapsuly, potom sa pridá 0,5 % - 1 % koloidného oxidu kremičitého a opäť sa uskutoční homogenizácia, potom sa homogenizát známym spôsobom zapuzdrí do tvrdých želatínových kapsúl a kapsuly sa zabalia do blistra tvarovaného za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC, ktorý sa pokryje alumíniovou krycou fóliou (takzvaný studený blister /CFF/), alebo sa zabalí do blistra vyrobeného z kompozitnej fólie tvarovateľnej teplom a odolnej vlhkosti, napr. PVC/PE/PVdC fólie triplex alebo PVC/PCTFE fólie, ktorý sa pokryje alumíniovou krycou fóliou alebo sa zabalí do sklenenej alebo polypropylénovej nádobky vybavenej vzduchotesným uzáverom z polyetylénu alebo z polypropylénu, výhodne sa kapsuly zabalia do blistra tvarovaného za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC, pokrytého alumíniovou krycou fóliou (takzvaný studený blister /CFF/).
Výhoda predloženého technického riešenia spočíva vtom, že umožňuje použitie jednoduchého a lacného spôsobu priameho lisovania, a to aj v prípade kompozície podľa technického riešenia obsahujúcej inkompatibilné účinné látky. Obsah zlúčeniny (3) v kompozícii podľa technického riešenia neprevyšuje počas najmenej dvoch rokov 0,5 %.
V prípade použitia kombinovanej kompozície je „kompliancia pacienta“ lepšia a preto sú tieto kompozície výhodnejšie než kompozície používané v monoterapii.
Predložené technické riešenie je znázornené uvedenými príkladmi bez toho, aby bol rozsah ochrany obmedzený len na tieto príklady.
SK 7997 Υ1
Príklady uskutočnenia
Príklad 1
Zloženie pre 1 000 tabliet amlodipín-besylát 13,9 g bisoprolol-fumarát 10,0 g mikrokryštalická celulóza 265,1 g sodná soľ glykolátu škrobu 10,0 g magnézium-stearát 4,0 g koloidný oxid kremičitý 2,0 g
Spôsob výroby
Obe účinné látky sa preosejú sitom s veľkosťou ôk 250 pm a potom sa desať minút homogenizujú s mikrokryštalickou celulózou, sodnou soľou glykolátu škrobu a koloidným oxidom kremičitým v bubnovom miesiči. Potom sa ku zmesi pridá magnézium-stearát a získaná zmes sa homogenizuje ďalšie dve minúty.
Homogenizát sa potom zlisuje na tablety s hmotnosťou 305 mg v tabletovacom lise.
Tablety sa potom zabalia do blistra vyrobeného z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC s hrúbkou 130 pm tvarovaním za studená, ktorý sa pokryje alumíniovou krycou fóliou s hrúbkou 20 pm.
Výsledky hodnotenia tabliet pripravených podľa príkladu 1 na obsah nečistoty ihneď po výrobe a po 3 mesiacoch skladovania pri 40 °C/ 75 % relatívnej vlhkosti sú nasledujúce:
| nečistota | po výrobe | po 3 mesiacoch (40 °C/ 75 % relatívna vlhkosť) | po 6 mesiacoch (40 °C/ 75 % relatívna vlhkosť) |
| V-(2-{[4-(2-chlór-ťenyl)-3-(etoxy-karbonyl)-5-(metoxykarbonyl)-6etyl-1,4-dihydro -2-pyridinyl] meto xy}-etyl)asparágová kyselina | <0,02 % | 0,15% | 0,26 % |
Ďalšie výsledky hodnotenia kvality produktu podľa príkladu 1 sú nasledujúce:
| po výrobe | po 3 mesiacoch (40 °C/ 75 % relatívna vlhkosť) | |
| skúška rozpadavosti | ľ | ľ |
| skúška disolúcie účinnej látky (15 min.) | ||
| amlodipín-besylát: | 103,1 % | 97,9 % |
| bisoprolol-ťnmarát: | 102,6 % | 98,9 % |
| pevnosť tabliet | 104 N | 113N |
| oder | 0% | 0% |
| vlhkosť (Karl-Fisher) | 3,3 % | 3,5 % |
Príklad 2
Zloženie pre 1 000 kapsúl amlodipín-besylát 6,95 g bisoprolol-ťnmarát 5,0 g mikrokryštalická celulóza 30,05 g sodná soľ glykolátu škrobu 2,0 g magnézium-stearát 2,0 g koloidný oxid kremičitý 1,0 g
Spôsob výroby
Obe účinné látky sa preosejú sitom s veľkosťou ôk 250 pm a potom sa desať minút homogenizujú s mikrokryštalickou celulózou, sodnou soľou glykolátu škrobu a koloidným oxidom kremičitým v bubnovom miesiči. Potom sa k práškovej zmesi pridá magnézium-stearát a získaná zmes sa homogenizuje ďalšie dve minútyHomogenizát sa potom plní do kapsúl na obsah kapsuly 47 mg s použitím tabletovacieho lisu.
Kapsuly sa potom zabalia do blistra vyrobeného z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC s hrúbkou 130 pm tvarovaním za studená, ktorý sa pokryje alumíniovou krycou fóliou s hrúbkou 20 pm.
Výsledky hodnotenia kapsúl pripravených a zabalených podľa príkladu 2 na obsah nečistoty ihneď po výrobe a po 3 mesiacoch skladovania pri 40 °C/75 % relatívnej vlhkosti sú nasledujúce:
SK 7997 Υ1
| nečistota | po výrobe | po 3 mesiacoch (40 °C/ 75% relatívna vlhkosť) | po 6 mesiacoch (40 °C/ 75% relatívna vlhkosť) |
| A-(2-{[4-(2-chlór-fenyl)-3-(etoxykarbonyl)-5-(metoxy-karbonyl)-6-metyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]metoxy}-etyl)asparágová kyselina | <0,02 % | 0,11 % | 0,23 % |
Referenčný príklad
Zloženie pre 1 000 tabliet amlodipín-besylát 13,9 g bisoprolol-fumarát 10,0 g hydrogenfosforečnan draselný x 2H2O (Emcompress) 189,0 g kukuričný škrob (STA RX-1500) 40,1 g povidón K-25 14,0 g krospovidón 10,0 g magnézium-stearát 2,0 g koloidný oxid kremičitý 1,0 g
Spôsob výroby
Obe účinné látky sa preosejú sitom s veľkosťou ôk 250 pm a potom sa desať minút homogenizujú s Emcompressom, kukuričným škrobom, povidónom, krospovidónom a koloidným oxidom kremičitým v bubnovom miesiči. Potom sa k práškovej zmesi pridá magnézium-stearát a získaná zmes sa homogenizuje ďalšie dve minúty.
Homogenizát sa potom zlisuje na tablety s hmotnosťou 280 mg s použitím tabletovacieho lisu.
Tablety sa potom zabalia do blistra vyrobeného z PVC fólie tvarovateľnej teplom s hrúbkou 250 pm, ktorá sa vybaví poťahovou vrstvou PVdC 60 g/m2, a blister sa pokryje alumíniovou krycou fóliou s hrúbkou 20 pm.
Výsledky hodnotenia kapsúl pripravených a zabalených podľa referenčného príkladu na obsah nečistoty ihneď po výrobe a po 3 mesiacoch skladovania pri 40 °C/75 % relatívnej vlhkosti sú nasledujúce:
| nečistota | no výrobe | po 3 mesiacoch (40 °C/75 % relatívna vlhkosť) |
| A-(2-{[4-(2-chlór-fenyl)-3-(etoxykarbonyl)-5-(metoxy-karbonyl)-6-metyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]-metoxy}-etyl)asparágová kyselina | <0,02 % | 0,47 % |
Kontaminácia tabliet podľa referenčného príkladu je po troch mesiacoch skladovania významne vyššia, a to čiastočne následkom chemických vlastností použitých prísad (vlhkosť a chemická inkompatibilita), čiastočne vplyvom nedostatočných vlastností obalového systému z hľadiska odolnosti proti vlhkosti.
NÁROKY NA OCHRANU
Claims (12)
1. Stabilná pevná farmaceutická kompozícia obsahuje amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a bisoprolol alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľné excipienty, je zabalená do obalu odolávajúceho vlhkosti a ďalej obsahuje menej než 0,5 % zlúčeniny vzorca
HO O vztiahnutých na hmotnosť účinných prísad.
SK 7997 Yl že uvedená kompože uvedená kompože uvedená kompože uvedená kompo
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým. zícia obsahuje z farmaceutický prijateľných solí amlodipínu amlodipín-besylát.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým. zícia obsahuje z farmaceutický prijateľných solí bisoprololu bisoprolol-fumarát.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým. zícia obsahuje menej než 0,3 % hmotn. zlúčeniny vzorca (3).
5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým. zícia obsahuje menej než 0,2 % hmotn. zlúčeniny vzorca (3).
6. Zabalená pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že táto kompozícia je zabalená do blistra vyrobeného tvarovaním za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC, t. j. orientovaný polyamid/alumínium/polyvinylchloridovej fólie, pokrytého hliníkovou krycou fóliou.
7. Zabalená pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že táto kompozícia je zabalená do blistra vyrobeného tvarovaním za tepla z kompozitnej fólie odolávajúcej vlhkosti a pokrytého hliníkovou krycou fóliou.
8. Zabalená pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že táto kompozícia je zabalená do sklenenej alebo do polypropylénovej nádobky vybavenej vzduchotesným uzáverom obalu z polyetylénu alebo z polypropylénu.
9. Pevná farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, ktorá je vo forme tablety alebo kapsuly.
10. Pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vo forme tablety zabalenej do obalu odolného proti vlhkosti, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2 % - 20 %, výhodne 2 % - 10 %, ešte výhodnejšie 1 - 6 % amlodipínu bázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, výhodne amlodipín-besylátu, 2 % - 20 %, výhodne 2 % - 10 %, ešte výhodnejšie 1 % - 6 % bisoprolol-fumarátu, a ktorá ďalej obsahuje 60 % - 90 %, výhodne 70 % - 90 %, ešte výhodnejšie 80 % - 90 % plniva, 1 % - 10 %, výhodne 4 % - 6 % dezintegračného prostriedku, 0,5 % - 3 %, výhodne 1 % - 2 % lubrikantu, 0,3 % - 2 %, výhodne 0,5 - 1 % antiadhezíva, a ak je to nevyhnutné, 1 - 10 %, výhodne 0,1 % - 5 % spojiva, vzhľadom na hmotnosť tablety.
11. Pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vo forme tablety zabalenej do blistra tvarovaného za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC, t. j. orientovaný polyamid/alumínium/polyvinylchloridovej fólie, pokrytého hliníkovou krycou fóliou, alebo do blistra vyrobeného z kompozitnej fólie tvarovateľnej teplom a odolnej vlhkosti a pokrytého hliníkovou krycou fóliou, alebo do sklenenej alebo polypropylénovej nádobky vybavenej vzduchotesným uzáverom nádobky z polyetylénu alebo z polypropylénu, kde uvedená kompozícia obsahuje 1 % - 6 % amlodipín-besylátu, 1 % - 6 % bisoprolol-fumarátu, 80 % - 90 % mikrokryštalickej celulózy, 4 % - 6 % sodnej soli glykolátu škrobu, 1 % - 2 % magnézium-stearátu, 0,5 % - 1 % koloidného oxidu kremičitého vztiahnutých na hmotnosť tablety.
12. Pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vo forme kapsuly zabalenej do blistra tvarovaného za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC, t. j. orientovaný polyamid/alumínium/polyvinylchloridovej fólie, pokrytého hliníkovou krycou fóliou, alebo do blistra vyrobeného z kompozitnej fólie tvarovateľnej teplom a odolnej vlhkosti a pokrytého hliníkovou krycou fóliou, alebo do sklenenej alebo polypropylénovej nádobky vybavenej vzduchotesným uzáverom nádobky z polyetylénu alebo z polypropylénu, kde uvedená kompozícia obsahuje 10 % - 15 % amlodipín-besylátu, 10 % - 15 % bisoprolol-fumarátu, ďalej 55 % - 65 % mikrokryštalickej celulózy, 4 % - 6 % sodnej soli glykolátu škrobu, 1 % - 2 % magnézium-stearátu, 0,5 % - 1 % koloidného oxidu kremičitého vzhľadom na hmotnosť náplne kapsuly.
Koniec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0800591A HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2008-09-30 | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| PCT/HU2009/000085 WO2010038091A2 (en) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Stable combination pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK72017U1 SK72017U1 (sk) | 2017-08-02 |
| SK7997Y1 true SK7997Y1 (sk) | 2018-02-05 |
Family
ID=89988527
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK7-2017U SK7997Y1 (sk) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Stabilná kombinovaná farmaceutická kompozícia |
| SK5023-2011A SK288593B6 (sk) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Stabilná kombinovaná farmaceutická kompozícia |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5023-2011A SK288593B6 (sk) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Stabilná kombinovaná farmaceutická kompozícia |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2359815B1 (sk) |
| KR (1) | KR101772619B1 (sk) |
| CN (1) | CN102164585B (sk) |
| AT (2) | AT510866A3 (sk) |
| BG (1) | BG66274B1 (sk) |
| CH (1) | CH702345B1 (sk) |
| CY (1) | CY1122084T1 (sk) |
| CZ (2) | CZ308237B6 (sk) |
| DE (1) | DE202009019152U1 (sk) |
| DK (1) | DK2344141T3 (sk) |
| EA (2) | EA026238B9 (sk) |
| EE (1) | EE05723B1 (sk) |
| ES (2) | ES2739900T3 (sk) |
| GE (1) | GEP20135859B (sk) |
| HK (1) | HK1155976A1 (sk) |
| HR (3) | HRP20110162B1 (sk) |
| HU (3) | HU230877B1 (sk) |
| LT (3) | LT2359815T (sk) |
| ME (1) | ME03774B (sk) |
| MX (1) | MX2011003407A (sk) |
| MY (1) | MY175270A (sk) |
| PL (3) | PL2359815T3 (sk) |
| PT (3) | PT2010038091Y (sk) |
| RO (1) | RO127490B1 (sk) |
| RS (3) | RS60784B1 (sk) |
| RU (2) | RU2687282C2 (sk) |
| SG (1) | SG194392A1 (sk) |
| SI (2) | SI2344141T1 (sk) |
| SK (2) | SK7997Y1 (sk) |
| UA (1) | UA101407C2 (sk) |
| WO (1) | WO2010038091A2 (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| CN101766611B (zh) * | 2010-02-09 | 2011-10-12 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 一种左旋氨氯地平或其可药用盐和β受体阻滞剂的药物组合物及其应用 |
| WO2013121233A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működö Részvénytársaság | Pharmaceutical formulation having improved stability |
| NZ753904A (en) * | 2013-06-13 | 2020-07-31 | Akebia Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating anemia |
| HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2015-03-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| FR3027803B1 (fr) * | 2014-11-05 | 2018-02-09 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
| WO2024052498A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Kinast Lasse | An immediate-release oral pharmaceutical form of amlodipine with increased api content |
| CN116687926B (zh) * | 2023-07-27 | 2023-12-12 | 石家庄四药有限公司 | 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221810B1 (hu) * | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| AT5874U1 (de) * | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| EP1309556B1 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-24 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
| AU2001100431A4 (en) * | 2001-10-03 | 2001-11-01 | Pfizer Limited | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate |
| WO2003032954A1 (en) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
| WO2004075825A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation |
| WO2005051350A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-06-09 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Water dispersible tablet |
| WO2005099699A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Sepracor Inc. | Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension |
| IN224215B (sk) * | 2004-08-05 | 2009-02-06 | ||
| WO2006059217A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation |
| CZ2005141A3 (cs) * | 2005-03-07 | 2006-04-12 | Lunaria, Spol. S. R. O. | Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou |
| GB2444904B (en) * | 2006-12-05 | 2008-11-05 | Michael Hilary Burke | A Process For The Preparation of an Orally Administrable Unit Dose Tablet |
| HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
-
2008
- 2008-09-30 HU HU0800591A patent/HU230877B1/hu unknown
-
2009
- 2009-09-30 WO PCT/HU2009/000085 patent/WO2010038091A2/en active Application Filing
- 2009-09-30 CN CN200980138060.7A patent/CN102164585B/zh active Active
- 2009-09-30 LT LTEP11003486.5T patent/LT2359815T/lt unknown
- 2009-09-30 SI SI200931990T patent/SI2344141T1/sl unknown
- 2009-09-30 PL PL11003486T patent/PL2359815T3/pl unknown
- 2009-09-30 RS RS20200397A patent/RS60784B1/sr unknown
- 2009-09-30 SI SI200932053T patent/SI2359815T1/sl unknown
- 2009-09-30 CH CH00567/11A patent/CH702345B1/de unknown
- 2009-09-30 ES ES09748467T patent/ES2739900T3/es active Active
- 2009-09-30 ME MEP-2020-76A patent/ME03774B/me unknown
- 2009-09-30 HU HUE09748467A patent/HUE045326T2/hu unknown
- 2009-09-30 MX MX2011003407A patent/MX2011003407A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-30 EP EP11003486.5A patent/EP2359815B1/en active Active
- 2009-09-30 LT LTEP09748467.9T patent/LT2344141T/lt unknown
- 2009-09-30 GE GEAP200912210A patent/GEP20135859B/en unknown
- 2009-09-30 SK SK7-2017U patent/SK7997Y1/sk unknown
- 2009-09-30 EA EA201100430A patent/EA026238B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 PT PT2009000085A patent/PT2010038091Y/pt active IP Right Grant
- 2009-09-30 RU RU2014139476A patent/RU2687282C2/ru active
- 2009-09-30 EA EA201691869A patent/EA038392B1/ru unknown
- 2009-09-30 AT ATA9359/2009A patent/AT510866A3/de active IP Right Grant
- 2009-09-30 HU HUE11003486A patent/HUE049948T2/hu unknown
- 2009-09-30 KR KR1020117009405A patent/KR101772619B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-30 PL PL09748467T patent/PL2344141T3/pl unknown
- 2009-09-30 RO RO201100274A patent/RO127490B1/ro unknown
- 2009-09-30 DE DE202009019152.4U patent/DE202009019152U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2009-09-30 RS RS20110136A patent/RS60686B1/sr unknown
- 2009-09-30 SK SK5023-2011A patent/SK288593B6/sk unknown
- 2009-09-30 ES ES201190015A patent/ES2385988B2/es active Active
- 2009-09-30 CZ CZ2011-252A patent/CZ308237B6/cs unknown
- 2009-09-30 PT PT110034865T patent/PT2359815T/pt unknown
- 2009-09-30 AT ATGM8014/2015U patent/AT14769U1/de not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 UA UAA201105446A patent/UA101407C2/ru unknown
- 2009-09-30 PL PL394605A patent/PL394605A1/pl unknown
- 2009-09-30 DK DK09748467.9T patent/DK2344141T3/da active
- 2009-09-30 SG SG2013073382A patent/SG194392A1/en unknown
- 2009-09-30 EE EEP201100029A patent/EE05723B1/et unknown
- 2009-09-30 PT PT09748467T patent/PT2344141T/pt unknown
- 2009-09-30 MY MYPI2011001388A patent/MY175270A/en unknown
- 2009-09-30 RS RSP20190990 patent/RS59201B1/sr unknown
- 2009-09-30 CZ CZ2017-33281U patent/CZ30825U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 RU RU2011112047/15A patent/RU2549437C2/ru active
- 2009-09-30 EP EP09748467.9A patent/EP2344141B1/en not_active Revoked
-
2011
- 2011-02-24 LT LT2011012A patent/LT5815B/lt unknown
- 2011-03-04 HR HRP20110162AA patent/HRP20110162B1/hr active IP Right Grant
- 2011-04-29 BG BG10110927A patent/BG66274B1/bg unknown
- 2011-10-03 HK HK11110411.7A patent/HK1155976A1/zh unknown
-
2019
- 2019-07-30 CY CY20191100810T patent/CY1122084T1/el unknown
- 2019-07-31 HR HRP20191373 patent/HRP20191373T1/hr unknown
-
2020
- 2020-04-08 HR HRP20200614TT patent/HRP20200614T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK7997Y1 (sk) | Stabilná kombinovaná farmaceutická kompozícia | |
| MX2011003510A (es) | Metodo para fabricar un laminado adhesivo de multiples capas. | |
| US20230190762A1 (en) | Stable varenicline dosage forms | |
| US20110135738A1 (en) | Single dosage pharmaceutical formulation comprising eprosartan mesylate | |
| AU2016203632A1 (en) | Pack of medicinal tablets | |
| SK288240B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie | |
| AU2012219925B2 (en) | Packaging of solid pharmaceutical preparations containing the active substance glyceryl trinitrate | |
| BR102021021126A2 (pt) | Composição farmacêutica de combinação estável compreendendo uma mistura homogeneizada de amlodipina e bisoprolol e processos de preparação | |
| TW201238589A (en) | Stable combination pharmaceutical composition | |
| KR20200121480A (ko) | 빌다글립틴 염산염 함유 복합 제제의 안정성 개선을 위한 포장재 | |
| PL231174B1 (pl) | Sposób zabezpieczenia stałych postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo) metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3- ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym |