CZ2005141A3 - Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou - Google Patents
Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2005141A3 CZ2005141A3 CZ20050141A CZ2005141A CZ2005141A3 CZ 2005141 A3 CZ2005141 A3 CZ 2005141A3 CZ 20050141 A CZ20050141 A CZ 20050141A CZ 2005141 A CZ2005141 A CZ 2005141A CZ 2005141 A3 CZ2005141 A3 CZ 2005141A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amlodipine
- weight
- stability
- tablets
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 27
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 26
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 title 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims abstract description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 7
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 6
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 6
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 6
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-(2-methylpropanoyl)-n,3-diphenyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(C(=O)C(C)C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- -1 methylcarbamoyl Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- YQLPCBNEPNLCEP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid;benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCC1(C(O)=O)C(COCCN)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl YQLPCBNEPNLCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- APZSGEHAFPIYQZ-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methylpyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)N=C(C)C(C(=O)OC)=C1C1=CC=CC=C1Cl APZSGEHAFPIYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHPZGUFLGCZCF-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 4-(2-chlorophenyl)-2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethoxymethyl]-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl AHHPZGUFLGCZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Lécivý prípravek na bázi amlodipinu se zvýsenou stabilitou, obsahující 3,472 % hmotn. amlodipin-besilátu, 65 az 91 % hmotn. mikrokrystalické celulózy; 3,5 az 15 % hmotn. hydrogenfosforecnanu vápenatého; 2,0 az 6,0 % hmotn. sodné soli karboxymethylskrobu a 0,25 az 5,0 % hmotn. stearanu sodného, a dále prípadne obsahuje 0,001 az 0,5 % hmotn. stearanu horecnatého, vztazeno na hmotnost celé tablety nebo tobolky.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká léčivého přípravku na bázi amlodipin-besilátu se zlepšenou stabilitou při skladování.
Stav techniky
Amlodipin je léčivý přípravek pro léčbu kardiovaskulárních chorob a spadá do skupiny blokátorů kalciového kanálu s dlouhodobým účinkem. Ve vodě je velmi málo rozpustný a vzhledem k požadavku dobré rozpustnosti amlodipinu při pH = 1 až 7, která má přímý vliv na biologickou dostupnost přípravku, bývá účinná složka dávkována ve formě solí nejedovatých anorganických nebo organických kyselin s přijatelným anionem, jako jsou např. hydrochloridy, sulfáty, fosfáty, maleáty, adipáty, apod. Amlodipin, který byl uveden na trh firmou Pfizer pod obchodním jménem Norvasc (US 4,879,303) je solí benzensulfonové kyseliny. Amlodipin připravený podle tohoto způsobu je chemicky
3-ethyl-5-methyl-(4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát-benzensulfonát, a je označován jako amlodipin-besilát. Existuje ve formě dvou enantiomerů. Přípravek se dodává v sílách odpovídajících 2,5; 5,0 a 10,0 mg báze amlodipinu v jedné dávce.
V léčivém přípravku není sůl amlodipinu obsažena v čisté formě, ale vždy ve směsi s pomocnými látkami více-méně inertní povahy, jako jsou např. mikrokrystalická celulóza a hydrogenfosforečnan vápenatý, kterými se dosahuje vhodné velikosti a hmotnosti tablety při požadované síle. Další součástí tablet je řada látek, které zlepšují chování směsí léčivého přípravku při tabletování nebo při skladování, látky urychlující rozpad tablety po požití, dále jsou to mazadla a případně sušidla, jako např. stearan hořečnatý, případně koloidní kysličník křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu, který usnadňuje rozpad tablety ve vodném prostředí, případně i další složky. Zkušenosti naznačují, že některé pomocné látky nejsou zcela inertní a mají negativní nebo i pozitivní vliv na stabilitu amlodipin besilátu.
Amlodipin je na světle a na vzduchu velmi nestálý a rozkládá se na několik rozkladných produktů. Byly popsány celkem čtyři rozkladné produkty amlodipinu označované A až
D, přičemž hlavní sledovanou nečistotu je nečistota D:
• · φ ♦ · φ
ΦΦ ···· • φ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φφ φφ φφ φφφ
Nečistota A : 3-ethyl-5-methyl(4RS)-4-(2-chlorofenyl)-2-{[2(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2/7isoindol-2-yl)ethoxy]methyl}-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát
Nečistota B : 3-ethyl-5-methyl-(4RS)-4-(2-chlorofenyl)-2-[(2-{[2-(methylkarbamoyl)benzoyl]-amino}ethoxy]methyl]-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát
Nečistota C : 3-ethyl-5-methyl-(4RS)-2,6-bis(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorofenyl)1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát
Nečistota D: 3-ethyl-5-methyl-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorofenyl)-6methylpyridin-3,5-dikarboxylát
Degradační stabilita amlodipinu se stanoví tak, že se léková forma za nepřítomnosti světla uchovává po dobu 4 měsíců při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 % a metodou vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) se poté sleduje koncentrace rozkladných produktů v tabletě, případně v tobolce. Podle požadavku United States Pharmacopoeia 24 nemá koncentrace hlavního rozkladného produktu D za těchto podmínek překročit 0,5 % hmot. Požadavek je splňován s určitou rezervou, ale trvale se usiluje o vývoj nových přípravku na bázi amlodipinu s podstatně vyšší stabilitou.
Zrychlené hodnocení stability se provádí uchováváním tablet při teplotě 60 °C po dobu 4 dnů a koncentrace rozkladných produktů amlodipinu se hodnotí metodou HPLC.
V patentovém dokumentu WO 03051364 A1 se na experimentálních výsledcích dokazuje, že velmi nepříznivý vliv na stabilitu amlodipin besilátu má přítomnost fosforečnanu vápenatého v tabletě, obsah vody v přípravku a pH prostředí. Uvádí se, že nejvyšší stability přípravku bylo dosaženo náhradou běžně používaného fosforečnanu vápenatého mikrokrystalickou celulózou.
Podobně, i v patentovém dokumentu WO 2004075825 A2 je publikováno složení léčivého přípravku na bázi amlodipin besilátu, ze kterého byl odstraněn obvyklý hydrogenfosforečnan vápenatý, který byl plně nahrazen mikrokrystalickou celulózou. Léčivý přípravek obsahuje navíc 1 % hmot. koloidního kysličníku křemičitého, který snižuje obsah absorbované vody v tabletě. V patentovém dokumentu se uvádí, že pro stabilitu amlodipinu je nepříznivé prostředí s pH < 6 a konstatuje se, ze absence hydrogenfosforečnanu vápenatého podstatně přispělo k zvýšení stability amlodipinu, kdy po tříměsíční temperaci vzorku při teplotě 40 °C a vlhkosti 75 % relativních, byla koncentrace nečistoty D v přípravku, stanovená metodou HPLC, pod 0,2 % hmot.
φφ φφφφ • φ φ φ φ · •« φφ φφ φ φφφ φ φ φφ φ φφφφφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφφφφφ φ φφφφφφ φφ φφ φφ φφφ a celková koncentrace všech nečistot po čtyřech měsících byla nižší než 2 % hmot. Podařilo se také snížit hmotnost tablet o 30 % hmot. a tím i jejich velikost, což usnadňuje jejich polykání, zejména staršími osobami.
Podstata vynálezu
Experimentálně bylo nyní překvapivě prokázáno, že lze připravit stabilní tablety případně kapsle léčivého přípravku na bázi amlodipinu i v případě, obsahují-li až 20 % hmot. hydrogenfosforečnanu vápenatého, který je pokládaný za látku odpovědnou za nízkou stabilitu běžného přípravku. Bylo ověřeno, že optimální obsah pomocných látek léčivého přípravku na bázi amlodipinu leží v rozmezí 65 - 91 % hmot. mikrokrystalické celulózy: 3,5-15 % hmot. hydrogenfosforečnanu vápenatého; 2,0 - 6,0 % hmot. sodné soli karboxymethylškrobu; 0,25 - 5.0 % hmot. stearanu sodného vztaženo na hmotnost celé tablety nebo náplně tobolky. Přípravek může dále obsahovat 0,001 - 0,50 % hmot. stearanu hořečnatého.
Na zlepšení stability léčivého přípravku má pravděpodobně vliv přítomnost bazických solí kyseliny stearové, zejména stearanu sodného a případně stearanu hořečnatého, které ovlivňují bazicitu prostředí v tabletě, případně v tobolce.
Příklady provedení
Příklad 1
Směs odpovídající obsahu 5 mg amlodipin báze v 1 tabletě o hmotnosti 200 mg byla připravena navážením 6,944 g amlodipin-besilátu, 160 g mikrokrystalické celulózy, 28,556 g bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého se 4,0 g sodné soli karboxymethylškrobu. Směs byla smísena a zhomogenizována v laboratorním mísiči, a poté proseta přes síto s velikostí ok 1,0 mm. Ke zhomegenizované směsi zbavené aglomerátů nad 1 mm bylo přidáno 0,5 g stearanu sodného. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet o hmotnosti 200 mg. Připravené tablety byly rozděleny do dvou skupin, jedna část byla uložena v otevřené dóze, druhá část v uzavřené dóze. Tablety byly uchovávány po dobu 16 týdnů při teplotě 40 °C a 75 % relativní vlhkosti ve stabilitních boxech. Poté byl v obou vzorcích metodou HPLC stanoven obsah rozkladných produktů. Výsledky testů stability jsou uvedeny v tabulce:
• · to to to to to to ···«·· *· toto ·· · ··· to to ··· toto ··· • ···· ···· · • · ······ · ··· ·«· ·· ·· ·· ···
| podmínky uložení 40 °C/75 % rel. T= 16 týdnů | rozkladné produkty celkem | rozkladný produkt D | nej vyšší neznámá nečistota | další neznámá nečistota |
| [%] | [%] | [%] | [%] | |
| šarže otevřená | 0.70 | 0.32 | 0.19 | 0.08 |
| šarže uzavřená | 0.15 | 0.07 | 0.04 | 0.04 |
Příklad 2
Byla připravena směs odpovídající obsahu 5 mg amlodipin báze v 1 tabletě o hmotnosti 200 mg navážením 6,944 g amlodipin-besilátu, 150 g mikrokrystalické celulózy, 38,056 g bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého se 4,0 g sodné soli karboxymethylškrobu. Směs byla promísena a zhomogenizována v laboratorním mísiči, a poté proseta přes síto s velikostí ok 1,0 mm. Ke zhomogenizované směsi zbavené aglomerátů nad 1 mm bylo přidáno 0,5 g stearanu horečnatého a 0,5 g stearanu sodného. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet o hmotnosti 200 mg. Připravené tablety byly rozděleny do dvou skupin, jedna část byla uložena v otevřené dóze, druhá část v uzavřené dóze. Tablety byly uchovávány po dobu 16 týdnů při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti ve stabilitních boxech. Poté byl v obou vzorcích metodou HPLC stanoven obsah rozkladných produktů (nečistot?). Výsledky testů stability jsou uvedeny v tabulce:
| podmínky uložení 40 °C/75% rel. T = 16 týdnů | rozkladné produkty celkem | rozkladný produkt D | Nej vyšší neznámá nečistota | Další neznámá nečistota |
| [%] | [%] | [%] | [%] | |
| šarže otevřená | 0.61 | 0.30 | 0.14 | 0.10 |
| šarže uzavřená | 0.18 | 0.07 | 0.05 | 0.02 |
4444
4 4444 · 4 4 444
44 4 44444
4444 4444 4
4444 44 4 •44 44 44 44 444
Příklad 3
Byly připraveny směsi odpovídající obsahu 5 mg amlodipin báze v 1 tabletě o hmotnosti 200 mg navážením 6,944 g amlodipin-besilátu, 160 g mikrokrystalické celulózy, 27,056 g bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého se 4,0 g sodné soli karboxymethylškrobu. Směs byla promísena a zhomogenizována v laboratorním mísiči, a poté proseta přes síto s velikostí ok 1,0 mm. Ke zhomogenizované směsi zbavené aglomerátů nad 1 mm byl přidáno 2,0 g stearanu sodného. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet o hmotnosti 200 mg. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet. Připravené tablety byly rozděleny do dvou skupin, jedna část byla uložena v otevřené dóze, druhá část v uzavřené dóze. Tablety byly uchovávány po dobu 16 týdnů při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti ve stabilitních boxech. Poté byl v obou vzorcích metodou HPLC stanoven obsah rozkladných produktů. Výsledky testů stability jsou uvedeny v tabulce:
| podmínky uložení 40 °C/75 % rel. T = 16 týdnů | rozkladné produkty celkem | rozkladný produkt D | nej vyšší neznámá nečistota | další neznámá nečistota |
| [%] | [%] | [%] | [%] | |
| šarže otevřená | 0.44 | 0.14 | 0.16 | 0.09 |
| šarže uzavřená | 0.20 | 0.04 | 0.07 | 0.04 |
Příklad 4
Byly připraveny směsi odpovídající obsahu 5 mg amlodipin báze v 1 tabletě o hmotnosti 200 mg navážením 6,944 g amlodipin-besilátu, 150g mikrokrystalické celulózy, 34,056 g bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého s 4,0 g sodné soli karboxymethylškrobu. Směs byla promísena a zhomogenizována v laboratorním mísiči, a poté proseta přes síto s velikostí ok 1,0 mm. Ke zhomogenizované směsi zbavené aglomerátů nad 1 mm byl přidáno 5,0 g stearanu sodného. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována na tablety o hmotnosti 200 mg. Připravené tablety byly rozděleny do dvou skupin, jedna část byla uložena v otevřené dóze, druhá část v uzavřené dóze. Tablety byly uchovávány po dobu 16 týdnů při teplotě 40 °C a ·· ·»·* • · ·· ··· % relativní vlhkosti ve stabilitních boxech. Poté byl v obou vzorcích metodou HPLC stanoven obsah rozkladných produktů. Výsledky testů stability jsou uvedeny v tabulce:
| podmínky uložení 40 °C/75 % rel. T= 16 týdnů | rozkladné produkty celkem | rozkladný produkt D | nejvyšší neznámá nečistota | další neznámá nečistota |
| [%] | [%] | [%] | [%] | |
| šarže otevřená | 0.58 | 0.18 | 0.18 | 0.11 |
| šarže uzavřená | 0.35 | 0.11 | 0.13 | 0.05 |
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný k průmyslové výrobě léčivého přípravku obsahujícího amlodipinbesilát se zvýšenou stabilitou, ve formě tablet nebo tobolek.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Léčivý přípravek na bázi amlodipinu se zvýšenou stabilitou, obsahující amlodipinbesilát, mikrokrystalickou celulózu, hydrogenfosforečnan vápenatý, sodnou sůl karboxymethylškrobu, vyznačující se tí m, že obsahuje 3,472 % hmoť12 amlodipin-besilátu, 65 až 91 % hmoť^mikrokrystalické celulózy: 3,5 až 15% hmotV hydrogenfosforečnanu vápenatého; 2,0 až 6,0 % hmot4^sodné soli karboxymethylškrobu a 0,25 až 5,0 % hmot^stearanu sodného, vztaženo na hmotnost celé tablety nebo náplně tobolky.
- 2. Léčivý přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje 0,001 až 0,5 % hmoť^stearanu hořečnatého.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050141A CZ2005141A3 (cs) | 2005-03-07 | 2005-03-07 | Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050141A CZ2005141A3 (cs) | 2005-03-07 | 2005-03-07 | Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005141A3 true CZ2005141A3 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=36972588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050141A CZ2005141A3 (cs) | 2005-03-07 | 2005-03-07 | Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2005141A3 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT14769U1 (de) * | 2008-09-30 | 2016-05-15 | Egis Gyogyszergyar Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | Stabiles pharmazeutisches Kombinationspräparat |
-
2005
- 2005-03-07 CZ CZ20050141A patent/CZ2005141A3/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT14769U1 (de) * | 2008-09-30 | 2016-05-15 | Egis Gyogyszergyar Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | Stabiles pharmazeutisches Kombinationspräparat |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU643920B2 (en) | Stabilized solid chemical compositions | |
| CA2601955A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an omega-carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer | |
| US5441747A (en) | Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer | |
| US6100274A (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions | |
| US20050220865A1 (en) | Compressed composition comprising magnesium salt | |
| JP2015527321A (ja) | アルカリ化剤を含まないラキニモド製剤 | |
| US7955621B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising levothyroxine sodium | |
| EP2440191A2 (en) | A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
| PL236001B1 (pl) | Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję | |
| DK159590B (da) | Fremgangsmaade til forhindring af nedbrydning af thieno-pyridinderivater | |
| US20080038332A1 (en) | Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| KR100420641B1 (ko) | 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5에이치-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-비]피리딘 경구용 조성물 | |
| NZ552998A (en) | Anti-histaminic composition | |
| CZ2005141A3 (cs) | Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou | |
| EP2117534B1 (en) | A pharmaceutical composition with atorvastatin active ingredient | |
| EP2303233B1 (en) | Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof | |
| CZ20031899A3 (en) | Pharmaceutical tablet comprising paroxetine mesylate | |
| BRPI0621867A2 (pt) | formulação estável que consiste na combinação de uma droga sensìvel à umidade e uma segunda droga, e processo para a sua fabricação | |
| MXPA00011159A (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11- (4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions | |
| CZ12025U1 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát a jejich použití | |
| HK1030361B (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5h-benzo (5,6) cyclohepta(1,2-b)pyridine oral compositions | |
| BG65912B1 (bg) | Лекарствена форма на комбиниран препарат и метод за нейното получаване |