CZ2005141A3 - Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou - Google Patents

Abstract

Lécivý prípravek na bázi amlodipinu se zvýsenou stabilitou, obsahující 3,472 % hmotn. amlodipin-besilátu, 65 az 91 % hmotn. mikrokrystalické celulózy; 3,5 az 15 % hmotn. hydrogenfosforecnanu vápenatého; 2,0 az 6,0 % hmotn. sodné soli karboxymethylskrobu a 0,25 az 5,0 % hmotn. stearanu sodného, a dále prípadne obsahuje 0,001 az 0,5 % hmotn. stearanu horecnatého, vztazeno na hmotnost celé tablety nebo tobolky.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká léčivého přípravku na bázi amlodipin-besilátu se zlepšenou stabilitou při skladování.

Stav techniky

Amlodipin je léčivý přípravek pro léčbu kardiovaskulárních chorob a spadá do skupiny blokátorů kalciového kanálu s dlouhodobým účinkem. Ve vodě je velmi málo rozpustný a vzhledem k požadavku dobré rozpustnosti amlodipinu při pH = 1 až 7, která má přímý vliv na biologickou dostupnost přípravku, bývá účinná složka dávkována ve formě solí nejedovatých anorganických nebo organických kyselin s přijatelným anionem, jako jsou např. hydrochloridy, sulfáty, fosfáty, maleáty, adipáty, apod. Amlodipin, který byl uveden na trh firmou Pfizer pod obchodním jménem Norvasc (US 4,879,303) je solí benzensulfonové kyseliny. Amlodipin připravený podle tohoto způsobu je chemicky

3-ethyl-5-methyl-(4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát-benzensulfonát, a je označován jako amlodipin-besilát. Existuje ve formě dvou enantiomerů. Přípravek se dodává v sílách odpovídajících 2,5; 5,0 a 10,0 mg báze amlodipinu v jedné dávce.

V léčivém přípravku není sůl amlodipinu obsažena v čisté formě, ale vždy ve směsi s pomocnými látkami více-méně inertní povahy, jako jsou např. mikrokrystalická celulóza a hydrogenfosforečnan vápenatý, kterými se dosahuje vhodné velikosti a hmotnosti tablety při požadované síle. Další součástí tablet je řada látek, které zlepšují chování směsí léčivého přípravku při tabletování nebo při skladování, látky urychlující rozpad tablety po požití, dále jsou to mazadla a případně sušidla, jako např. stearan hořečnatý, případně koloidní kysličník křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu, který usnadňuje rozpad tablety ve vodném prostředí, případně i další složky. Zkušenosti naznačují, že některé pomocné látky nejsou zcela inertní a mají negativní nebo i pozitivní vliv na stabilitu amlodipin besilátu.

Amlodipin je na světle a na vzduchu velmi nestálý a rozkládá se na několik rozkladných produktů. Byly popsány celkem čtyři rozkladné produkty amlodipinu označované A až

D, přičemž hlavní sledovanou nečistotu je nečistota D:

• · φ ♦ · φ

ΦΦ ···· • φ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φφ φφ φφ φφφ

Nečistota A : 3-ethyl-5-methyl(4RS)-4-(2-chlorofenyl)-2-{[2(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2/7isoindol-2-yl)ethoxy]methyl}-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

Nečistota B : 3-ethyl-5-methyl-(4RS)-4-(2-chlorofenyl)-2-[(2-{[2-(methylkarbamoyl)benzoyl]-amino}ethoxy]methyl]-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

Nečistota C : 3-ethyl-5-methyl-(4RS)-2,6-bis(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorofenyl)1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

Nečistota D: 3-ethyl-5-methyl-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorofenyl)-6methylpyridin-3,5-dikarboxylát

Degradační stabilita amlodipinu se stanoví tak, že se léková forma za nepřítomnosti světla uchovává po dobu 4 měsíců při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 % a metodou vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) se poté sleduje koncentrace rozkladných produktů v tabletě, případně v tobolce. Podle požadavku United States Pharmacopoeia 24 nemá koncentrace hlavního rozkladného produktu D za těchto podmínek překročit 0,5 % hmot. Požadavek je splňován s určitou rezervou, ale trvale se usiluje o vývoj nových přípravku na bázi amlodipinu s podstatně vyšší stabilitou.

Zrychlené hodnocení stability se provádí uchováváním tablet při teplotě 60 °C po dobu 4 dnů a koncentrace rozkladných produktů amlodipinu se hodnotí metodou HPLC.

V patentovém dokumentu WO 03051364 A1 se na experimentálních výsledcích dokazuje, že velmi nepříznivý vliv na stabilitu amlodipin besilátu má přítomnost fosforečnanu vápenatého v tabletě, obsah vody v přípravku a pH prostředí. Uvádí se, že nejvyšší stability přípravku bylo dosaženo náhradou běžně používaného fosforečnanu vápenatého mikrokrystalickou celulózou.

Podobně, i v patentovém dokumentu WO 2004075825 A2 je publikováno složení léčivého přípravku na bázi amlodipin besilátu, ze kterého byl odstraněn obvyklý hydrogenfosforečnan vápenatý, který byl plně nahrazen mikrokrystalickou celulózou. Léčivý přípravek obsahuje navíc 1 % hmot. koloidního kysličníku křemičitého, který snižuje obsah absorbované vody v tabletě. V patentovém dokumentu se uvádí, že pro stabilitu amlodipinu je nepříznivé prostředí s pH < 6 a konstatuje se, ze absence hydrogenfosforečnanu vápenatého podstatně přispělo k zvýšení stability amlodipinu, kdy po tříměsíční temperaci vzorku při teplotě 40 °C a vlhkosti 75 % relativních, byla koncentrace nečistoty D v přípravku, stanovená metodou HPLC, pod 0,2 % hmot.

φφ φφφφ • φ φ φ φ · •« φφ φφ φ φφφ φ φ φφ φ φφφφφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφφφφφ φ φφφφφφ φφ φφ φφ φφφ a celková koncentrace všech nečistot po čtyřech měsících byla nižší než 2 % hmot. Podařilo se také snížit hmotnost tablet o 30 % hmot. a tím i jejich velikost, což usnadňuje jejich polykání, zejména staršími osobami.

Podstata vynálezu

Experimentálně bylo nyní překvapivě prokázáno, že lze připravit stabilní tablety případně kapsle léčivého přípravku na bázi amlodipinu i v případě, obsahují-li až 20 % hmot. hydrogenfosforečnanu vápenatého, který je pokládaný za látku odpovědnou za nízkou stabilitu běžného přípravku. Bylo ověřeno, že optimální obsah pomocných látek léčivého přípravku na bázi amlodipinu leží v rozmezí 65 - 91 % hmot. mikrokrystalické celulózy: 3,5-15 % hmot. hydrogenfosforečnanu vápenatého; 2,0 - 6,0 % hmot. sodné soli karboxymethylškrobu; 0,25 - 5.0 % hmot. stearanu sodného vztaženo na hmotnost celé tablety nebo náplně tobolky. Přípravek může dále obsahovat 0,001 - 0,50 % hmot. stearanu hořečnatého.

Na zlepšení stability léčivého přípravku má pravděpodobně vliv přítomnost bazických solí kyseliny stearové, zejména stearanu sodného a případně stearanu hořečnatého, které ovlivňují bazicitu prostředí v tabletě, případně v tobolce.

Příklady provedení

Příklad 1

Směs odpovídající obsahu 5 mg amlodipin báze v 1 tabletě o hmotnosti 200 mg byla připravena navážením 6,944 g amlodipin-besilátu, 160 g mikrokrystalické celulózy, 28,556 g bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého se 4,0 g sodné soli karboxymethylškrobu. Směs byla smísena a zhomogenizována v laboratorním mísiči, a poté proseta přes síto s velikostí ok 1,0 mm. Ke zhomegenizované směsi zbavené aglomerátů nad 1 mm bylo přidáno 0,5 g stearanu sodného. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet o hmotnosti 200 mg. Připravené tablety byly rozděleny do dvou skupin, jedna část byla uložena v otevřené dóze, druhá část v uzavřené dóze. Tablety byly uchovávány po dobu 16 týdnů při teplotě 40 °C a 75 % relativní vlhkosti ve stabilitních boxech. Poté byl v obou vzorcích metodou HPLC stanoven obsah rozkladných produktů. Výsledky testů stability jsou uvedeny v tabulce:

• · to to to to to to ···«·· *· toto ·· · ··· to to ··· toto ··· • ···· ···· · • · ······ · ··· ·«· ·· ·· ·· ···

podmínky uložení 40 °C/75 % rel. T= 16 týdnů	rozkladné produkty celkem	rozkladný produkt D	nej vyšší neznámá nečistota	další neznámá nečistota
[%]	[%]	[%]	[%]
šarže otevřená	0.70	0.32	0.19	0.08
šarže uzavřená	0.15	0.07	0.04	0.04

Příklad 2

Byla připravena směs odpovídající obsahu 5 mg amlodipin báze v 1 tabletě o hmotnosti 200 mg navážením 6,944 g amlodipin-besilátu, 150 g mikrokrystalické celulózy, 38,056 g bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého se 4,0 g sodné soli karboxymethylškrobu. Směs byla promísena a zhomogenizována v laboratorním mísiči, a poté proseta přes síto s velikostí ok 1,0 mm. Ke zhomogenizované směsi zbavené aglomerátů nad 1 mm bylo přidáno 0,5 g stearanu horečnatého a 0,5 g stearanu sodného. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet o hmotnosti 200 mg. Připravené tablety byly rozděleny do dvou skupin, jedna část byla uložena v otevřené dóze, druhá část v uzavřené dóze. Tablety byly uchovávány po dobu 16 týdnů při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti ve stabilitních boxech. Poté byl v obou vzorcích metodou HPLC stanoven obsah rozkladných produktů (nečistot?). Výsledky testů stability jsou uvedeny v tabulce:

podmínky uložení 40 °C/75% rel. T = 16 týdnů	rozkladné produkty celkem	rozkladný produkt D	Nej vyšší neznámá nečistota	Další neznámá nečistota
[%]	[%]	[%]	[%]
šarže otevřená	0.61	0.30	0.14	0.10
šarže uzavřená	0.18	0.07	0.05	0.02

4444

4 4444 · 4 4 444

44 4 44444

4444 4444 4

4444 44 4 •44 44 44 44 444

Příklad 3

Byly připraveny směsi odpovídající obsahu 5 mg amlodipin báze v 1 tabletě o hmotnosti 200 mg navážením 6,944 g amlodipin-besilátu, 160 g mikrokrystalické celulózy, 27,056 g bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého se 4,0 g sodné soli karboxymethylškrobu. Směs byla promísena a zhomogenizována v laboratorním mísiči, a poté proseta přes síto s velikostí ok 1,0 mm. Ke zhomogenizované směsi zbavené aglomerátů nad 1 mm byl přidáno 2,0 g stearanu sodného. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet o hmotnosti 200 mg. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována do tablet. Připravené tablety byly rozděleny do dvou skupin, jedna část byla uložena v otevřené dóze, druhá část v uzavřené dóze. Tablety byly uchovávány po dobu 16 týdnů při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti ve stabilitních boxech. Poté byl v obou vzorcích metodou HPLC stanoven obsah rozkladných produktů. Výsledky testů stability jsou uvedeny v tabulce:

podmínky uložení 40 °C/75 % rel. T = 16 týdnů	rozkladné produkty celkem	rozkladný produkt D	nej vyšší neznámá nečistota	další neznámá nečistota
[%]	[%]	[%]	[%]
šarže otevřená	0.44	0.14	0.16	0.09
šarže uzavřená	0.20	0.04	0.07	0.04

Příklad 4

Byly připraveny směsi odpovídající obsahu 5 mg amlodipin báze v 1 tabletě o hmotnosti 200 mg navážením 6,944 g amlodipin-besilátu, 150g mikrokrystalické celulózy, 34,056 g bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého s 4,0 g sodné soli karboxymethylškrobu. Směs byla promísena a zhomogenizována v laboratorním mísiči, a poté proseta přes síto s velikostí ok 1,0 mm. Ke zhomogenizované směsi zbavené aglomerátů nad 1 mm byl přidáno 5,0 g stearanu sodného. Směs byla znovu zhomogenizována a následně lisována na tablety o hmotnosti 200 mg. Připravené tablety byly rozděleny do dvou skupin, jedna část byla uložena v otevřené dóze, druhá část v uzavřené dóze. Tablety byly uchovávány po dobu 16 týdnů při teplotě 40 °C a ·· ·»·* • · ·· ··· % relativní vlhkosti ve stabilitních boxech. Poté byl v obou vzorcích metodou HPLC stanoven obsah rozkladných produktů. Výsledky testů stability jsou uvedeny v tabulce:

podmínky uložení 40 °C/75 % rel. T= 16 týdnů	rozkladné produkty celkem	rozkladný produkt D	nejvyšší neznámá nečistota	další neznámá nečistota
[%]	[%]	[%]	[%]
šarže otevřená	0.58	0.18	0.18	0.11
šarže uzavřená	0.35	0.11	0.13	0.05

Průmyslová využitelnost

Vynález je využitelný k průmyslové výrobě léčivého přípravku obsahujícího amlodipinbesilát se zvýšenou stabilitou, ve formě tablet nebo tobolek.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Léčivý přípravek na bázi amlodipinu se zvýšenou stabilitou, obsahující amlodipinbesilát, mikrokrystalickou celulózu, hydrogenfosforečnan vápenatý, sodnou sůl karboxymethylškrobu, vyznačující se tí m, že obsahuje 3,472 % hmoť¹² amlodipin-besilátu, 65 až 91 % hmoť^mikrokrystalické celulózy: 3,5 až 15% hmotV hydrogenfosforečnanu vápenatého; 2,0 až 6,0 % hmot⁴^sodné soli karboxymethylškrobu a 0,25 až 5,0 % hmot^stearanu sodného, vztaženo na hmotnost celé tablety nebo náplně tobolky.
2. 2. Léčivý přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje 0,001 až 0,5 % hmoť^stearanu hořečnatého.