CH702345B1

CH702345B1 - Stabiles pharmazeutisches Kombinationspräparat.

Info

Publication number: CH702345B1
Application number: CH00567/11A
Authority: CH
Inventors: László Wagner; Zsolt Zsigmond; György Ujfalussy; Magdolna Leventiszné Huszár; Péter Tonka-Nagy; Erzsébet Bárczay; Lászlóné Góra; Edit Szeleczki; Ágnes Fülöp
Original assignee: Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködö Részvéntytársaság
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-30
Publication date: 2014-05-15
Also published as: PL2359815T3; LT2359815T; RO127490B1; CZ308237B6; BG66274B1; WO2010038091A2; WO2010038091A9; EP2344141B1; EP2344141A2; EA026238B9; CN102164585A; AT14769U1; RU2014139476A; HU0800591D0; EA201691869A1; RU2549437C2; HRP20110162A8; LT2344141T; AT510866A2; EP2359815A1

Abstract

Stabile, feste pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Amlodipin oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und Bisoprolol oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon sowie pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, verpackt in einer feuchtigkeitsbeständigen Verpackung, und die weiters weniger als 0,5% der Verbindung gemäss Formel (3), bezogen auf das Gewicht der Wirkstoffe, umfasst.

Description

Gebiet der Erfindung

[0001] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine stabile feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Amlodipin der Formel

[0002]

[0003] und Bisoprolol als Wirkstoffe umfasst.

[0004] Besonders bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Zusammensetzung, die in eine feuchtigkeitsbeständige Verpackung gepackt ist, die Amlodipinbase oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, und Bisoprololfumarat der Formel

[0005]

[0006] weiters einen Füllstoff, ein Sprengmittel, ein Schmiermittel und ein Antihaftmittel, die in der Pharmaindustrie benutzt werden, umfasst, wobei weiters die Menge der Verbindung N-(2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-5-methoxycarbonyl)-6-methyl-1, 4-dihydro-2-pyridinyl]-methoxy}-ethyl)-asparaginsäure der Formel

[0007]

[0008] 0,5 % während der Herstellung und Lagerung der Zusammensetzung nicht übersteigt.

Hintergrund der Erfindung

[0009] Der erforderliche Blutdruckwert für das Reduzieren des Risikos von kardiovaskulärer Morbidität und Sterblichkeit kann durch eine Medizin erreicht werden, die aus einer einzelnen Verbindung oder der optimalen Kombination von zwei Verbindungen besteht, entsprechend der Praxis der «evidenzbasierten» Therapie.

[0010] Eine Kombinationstherapie ist wirkungsvoller, allgemein sind niedrigere Mengen von jeder Verbindung erforderlich als im Falle einer Monotherapie, deshalb nehmen die Nebenwirkungen ab und die Compliance der Patienten nimmt zu.

[0011] Durch diese Vorteile wächst die Rolle der Kombinationstherapie von Pharmaka bei der Behandlung von Hypertonie und Komplikationen davon. Kombinationen von Betablockern, harntreibenden Mitteln, ACE-Inhibitoren, ARB-s beziehungsweise Kalziumkanalblockern werden normalerweise verwendet.

[0012] Neulich werden diese Kombinationen für bessere «Patientencompliance» und Senkung der Kosten der Therapie mehr und mehr als so genannte «Fixkombinationen» vermarktet, die beide Wirkstoffe in einer einzelnen Darreichungsform umfassen.

[0013] Die Verwendung von Fixkombinationen wird unzweideutig von internationalen Richtlinien empfohlen.

[0014] Mehrere Fixkombinationen, die Kalziumkanalblocker («Kalziumantagonisten») und Betablocker umfassen und vorzugsweise zur Behandlung von Hypertonie und Angina pectoris verwendet werden, sind seit kurzem auf dem Markt, wie Tabletten, die Felodipin und Metoprolol oder Nifedipin und Atenolol enthalten.

[0015] Die Fixkombination von Amlodipin und Bisoprolol ist noch nicht vermarktet worden, aber mehrere Artikel und Patentanmeldungen handeln von deren Kombination. Die internationale Patentanmeldung Nr. WO 2005/099 699 offenbart die Kombinationen von S-Amlodipin und Betablockern einschliesslich der Kombination mit Bisoprolol.

[0016] Die Anmeldung erwähnt mehrere pharmazeutische Lösungen für die Co-Formulierung von diesen Inhaltsstoffen, sagt aber nichts über das Hauptproblem der praktischen Anwendbarkeit, nämlich die chemische Unverträglichkeit der beiden Wirkstoffe.

[0017] In den so genannten «Monozusammensetzungen», die nur einen Wirkstoff enthalten, liegt Amlodipin in der Form des Besilatsalzes vor, und Bisoprolol wird als Fumaratsalz verwendet.

[0018] Die Formulierung von Amlodipinbesilat und Bisoprololfumarat in einer einzelnen Darreichungsform scheint praktikabel zu sein, weil sowohl Bisoprololfumat als auch Amlodipinbesilat für die Herstellung von stabilen pharmazeutischen Darreichungsformen geeignet sind.

[0019] Laut der indischen Patentanmeldung Nr. 845/MUM/2004 interagieren Amlodipinbesilat und Bisoprololfumarat. Gemäss unserer Versuche ist das Produkt die Verbindung N-(2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1, 4-dihydro-2-pyridinyl]-methoxy}-ethyl)-asparaginsäure der Formel (3). Diese Verbindung wird durch die chemische Reaktion von Amlodipinbase und Fumarsäure gebildet. Die Bildung dieses Produkts ist unerwartet, weil die US-Patentanmeldung Nr. 6 518 288 angibt, dass das von Amlodipin mit Fumarsäure gebildete Salz stabil ist und sich nicht in die Verbindung der Formel (3) umwandelt.

[0020] Die aktuellen Erfordernisse der internationalen Pharmabehörden akzeptieren nur sehr niedrige – einige Zehntel Gewichtsprozent – Grenzen der Abbauprodukte von pharmazeutischen Zusammensetzungen.

[0021] Die Absorptionseigenschaften und pharmakokinetischen Auswirkungen der oben erwähnten Salze sind gut bekannt. Die Patienten sind auf die Anwendung der Zusammensetzungen, die diese Salze enthalten, eingewöhnt, und sie haben sich an die Wirkungen gewöhnt.

[0022] Es gibt einen Bedarf an einer stabilen festen Darreichungsform, die Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, und Bisoprololfumarat umfasst. Die Zusammensetzung sollte eine Tablette oder eine Kapsel sein, worin das Mass am verunreinigenden Stoff, der sich aus der Unverträglichkeit beider Wirkstoffe ergibt, auch während der Lagerung auf einem tiefen Wert gehalten wird.

[0023] Laut der indischen Patentanmeldung Nr. 845/MUM/2004 kann eine Kombinationszusammensetzung von Amlodipinbesilat und Bisoprololfumarat nur hergestellt werden, wenn die Wirkstoffe in verschiedene Granulen getrennt werden. Die Granulen sind mit weiteren Bindemitteln vermischt und in Kapseln oder Beutel gefüllt, oder in so genannte zweilagige Tabletten verpresst. Der Kernpunkt der Lösung der indischen Erfindung ist die Trennung beider Inhaltsstoffe voneinander. Dadurch wird der körperliche Kontakt zwischen den Wirkstoffen im Wesentlichen verhindert, welcher der Bildung des Reaktionsprodukts der Formel (3) während des Mischens der Granulen und speziell während des Tablettierens mit dem intensiven Kontakt grosser Oberflächen helfen könnte.

[0024] Das Verfahren gemäss der indischen Patentanmeldung hat mehrere Nachteile. Das einzelne Granulieren und Homogenisieren der Wirkstoffe steigert die Anzahl der erforderlichen technologischen Schritte. Die Herstellung von zweilagigen Tabletten erfordert schwierige und spezielle Vorrichtungen.

[0025] Es gibt einen Bedarf an einer stabilen festen Darreichungsform, die Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, und Bisoprololfumarat umfasst. Die Zusammensetzung sollte eine Tablette oder eine Kapsel sein, in der auch während der Lagerung die Menge am verunreinigenden Stoff, der sich aus der Unverträglichkeit beider Wirkstoffe ergibt, auf einem niedrigen Wert gehalten wird und keine getrennte Behandlung der Wirkstoffe entweder während des Herstellungsverfahrens oder in der Zusammensetzung erfordern.

Zusammenfassung der Erfindung

[0026] Wir stellten überraschenderweise fest, dass im Falle einer entsprechenden Auswahl der Packung und der Umstände eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt werden kann, welche, wenn zufriedenstellend verpackt, die Erfordernisse der strengen Sicherheitsregeln betreffend Pharmazeutika erfüllt, und die Menge an N-(2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]-methoxy}-ethyl)-asparaginsäure der Formel (3) 0,5% in der Zusammensetzung nicht überschreitet, und zwar während der Herstellung und auch während der Lagerung bis zum Verfallsdatum der pharmazeutischen Zusammensetzung, mindestens zwei Jahre.

[0027] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine stabile feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, Bisoprololfumarat, weiters einen pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Füllstoff, Sprengmittel, Schmiermittel, Antihaftmittel umfasst und in eine feuchtigkeitsbeständige Packung gepackt ist.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

[0028] Während unserer Versuche stellten wir fest, dass beide Wirkstoffe sogar in einer einfachen Pulvermischung interagieren und das Reaktionsprodukt in einer erheblichen Menge gebildet wird. Die Unverträglichkeit ist deutlicher, wenn beide Inhaltsstoffe in eine niedrigporöse Darreichungsform gebracht werden, z.B. in eine Tablette, worin sich ihre Kristalle aneinander unter hohem Druck über einen grossen Bereich berühren.

[0029] Die Interaktion hängt stark von der Temperatur ab: der Amlodipin- und Bisoprolol-Gehalt in einer Mischung aus Amlodipinbesilat und Bisoprololfumarat variiert nach einer einmonatigen Lagerung bei verschiedenen Temperaturen wie folgt:

Tabelle 1

[0030]

[0031] Für die Fachleute auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technik ist es offensichtlich, dass im Falle der Herstellung einer Zusammensetzung, die zwei nicht kompatible Inhaltsstoffe enthält, diese Inhaltsstoffe mit einem geeigneten Verfahren getrennt werden müssen. Für diesen Zweck kann die Beschichtung des einen Wirkstoffs mit einem Polymerhilfsstoff ausreichend sein. Die Polymerschicht des Überzugs kann eine geeignete Isolierschicht zwischen den Kristallflächen beider Wirkstoffe bilden.

[0032] Unsere Formulierungsversuche sind fehlgeschlagen. Die Wirkstoffe sind hitzeempfindlich. Auf der einen Seite verursacht die Hitzeempfindlichkeit der Wirkstoffe Probleme nicht nur für den wässrigen Beschichtungsprozess, sondern auch für die Beschichtungsprozesse, die organische Lösungsmittel verwenden, weil die Elimination des Lösungsmittels eine thermische Belastung mit sich bringt. Auf der anderen Seite bleiben Spuren von Luftfeuchtigkeit während des Trocknungsprozesses in der Zusammensetzung, was auch der Interaktion der Wirkstoffe hilft.

[0033] Wir stellten überraschenderweise fest, dass das Verhindern der Unverträglichkeit zwischen beiden Wirkstoffen und des Selbstzerfalls der Wirkstoffe unter Hitze nicht ausreicht, um Verfahren auszuschliessen, die Wasser oder organische Lösungsmittel verwenden, begleitet von Wärmebelastung.

[0034] Unter Vermeidung negativer Effekte von Wärmebelastung wurden Kombinationstabletten durch ein Direktpressverfahren hergestellt. Wenn Tabletten in einem von einem Polyethylenverschluss geschlossenen Glasbehälter drei Monate bei 30°C und 65% relativer Luftfeuchtigkeit gelagert wurden, blieben die Zerfallsprodukte unter der Nachweisgrenze.

[0035] Falls dieselben Tabletten in einer thermisch formbaren Blisterfolie des PVC/PVdC-Typs (Polyvinylchlorid/Polyvinylydenchlorid-Typs), die mit einer Alufolie verschlossen war, drei Monate bei 30 °C und 65% relativer Luftfeuchtigkeit gelagert wurden, fanden wir überraschenderweise, dass die minimale Luftfeuchtigkeit, die in die Blisterfolie vom PVC/PVdC – die als feuchtigkeitsbeständiger als PVC bekannt ist – drang, ausreichend zur Bildung eines unannehmbar hohen Masses an Verunreinigung war.

[0036] Es stellte sich heraus, dass es nicht ausreichend ist, das Produkt vor Luftfeuchtigkeit während des Herstellungsverfahrens zu schützen, sondern dass auch während der Lagerung die Umgebung trocken gehalten werden muss.

[0037] Diese Versuche deuten an, dass für den Beginn der Interaktion zwischen den Inhaltsstoffen in einer festen Phase die Gegenwart einer äusserst kleinen Wassermenge, die auf Oberflächen von Kristallen absorbiert ist, ausreicht. In der Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung finden die Reaktionen, die die Bildung des verunreinigenden Stoffs verursachen, überhaupt nicht oder nur in einem sehr beschränkten Ausmass statt.

[0038] Gemäss der vorliegenden Erfindung wird eine stabile, feste, verpackte pharmazeutische Zusammensetzung von Amlodipin und Bisoprolol als pharmazeutischen Wirkstoffen geschaffen, die weniger als 0,5%, vorzugsweise weniger als 0,3%, noch bevorzugter weniger als 0,2% der Verbindung der Formel (3) umfasst, die in eine feuchtigkeitsdichte Packung gepackt ist; sie umfasst auch Amlodipinbase oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, Bisoprololfumarat, weiters einen pharmazeutisch annehmbaren Füllstoff, Sprengmittel, Schmiermittel, Antihaftstoffe, gegebenenfalls Bindemittel.

[0039] Entsprechend unserer Erkenntnis reagiert Amlodipin mit Fumarsäure. Während der Reaktion, die zur Bildung des verunreinigenden Stoffs führt, spielt die andere Salzbildungskomponente (z.B. Anion von der Benzolsulfonsäure) keine Rolle. Deshalb kann gemäss der vorliegenden Erfindung Amlodipin als Base oder in Form eines Salzes (z.B. Amlodipinbesilat) verwendet werden.

[0040] Die Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung ist vom Standpunkt der Stabilität der pharmazeutischen Zusammensetzung von grundlegender Bedeutung.

[0041] Für die Formulierung der Tabletten mit Trockenverfahren müssen solche Hilfsstoffe verwendet werden, welche entsprechende Verpresseigenschaften und Freiflussmerkmale zusätzlich zu ihrer Hauptfunktion haben.

[0042] Gemäss der vorliegenden Erfindung sind alle Verbindungen der Zusammensetzung ausser den Wirkstoffen Hilfsstoffe.

[0043] Ausdrücke, die sich auf einen Hilfsstoff beziehen, wie Füllstoff, Sprengmittel, Schmiermittel, Antihaftmittel und Bindemittel, beziehen sich auf die Kategorien der Hilfsstoffe. Deshalb beziehen sie sich auch auf Mischungen der entsprechenden Hilfsstoffe und auf Zusammensetzungen davon, ausserdem auf die gemeinsame Verwendung von Hilfsstoffen derselben Kategorie in derselben Zusammensetzung. Solch ein Fall liegt z.B. vor, wenn als Füllstoff zwei verschiedene Füllstoffe, die in der Pharmaindustrie verwendbar sind, in der Zusammensetzung verwendet werden, wie Laktose und mikrokristalline Cellulose als Gemisch.

[0044] Die Ausdrücke, die sich auf die Hilfsmittel oben beziehen, beziehen sich auch auf Fälle, in welchen eine Zusammensetzung mehrere Hilfsstoffe von verschiedenen Kategorien umfasst. Diese Fälle liegen zum Beispiel vor, wenn ein Füllstoff neben dem Sprengmittel verwendet wird, z.B. Laktose als Teil einer Zusammensetzung mit Povidon und Copovidon, oder wenn ein Gleitmittel oder Antihaftmittel zusammen mit dem Füllstoff benutzt wird, z.B. als eine Zusammensetzung von mikrokristalliner Cellulose mit kolloidalem Siliziumdioxid.

[0045] Gemäss der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von solchen Zusammensetzungen äquivalent mit der gemeinsamen Verwendung von verschiedenen Komponenten, deshalb bilden diese technischen Lösungen auch einen Teil der vorliegenden Erfindung.

[0046] Als Füllstoffe kann die Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung in der Pharmaindustrie benutzte Füllstoffe oder Mischungen davon enthalten, vorzugsweise mikrokristalline Cellulose, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, sprühgetrocknete Laktose oder Mannitol oder eine Mischung davon, am meisten bevorzugt mikrokristalline Cellulose niedriger Feuchtigkeit.

[0047] Im Verlauf unserer Tablettierversuche stellten wir fest, dass die niedrigste Abbaugeschwindigkeit im Falle der Verwendung von mikrokristalliner Cellulose festgestellt worden ist (mikrokristalline Cellulose niedrigen Feuchtigkeitsgrads wurde vorzugsweise verwendet; siehe Tabelle 2.)

Tabelle 2

[0048] Die Wirkungen von Füllstoffen auf den Abbau und die Geschwindigkeit der Interaktion nach einer einmonatigen Lagerung bei 50 °C (Mischungen aus Amlodipinbesilat/Bisoprololfumarat/Füllstoffe in einem Anteil: 0,1:0,1:5) sind wie folgt:

[0049]

[0050] Für ein Direktkompressionsverfahren geeignete Anteile an Füllstoffen in den Tabletten gemäss der vorliegenden Erfindung sind 60%–90%, vorzugsweise 70%–90%, stärker bevorzugt 80–90%.

[0051] Die Verwendung eines Füllstoffs ist im Falle von Kapselprodukten nicht notwendig. Um sicherzustellen, dass die Wirkstoffe gleichmässig in einer Fertigungscharge verteilt werden und dadurch immer die erforderliche Menge an beiden Wirkstoffen in jede Kapsel während des gesamten Kapselungsprozesses gefüllt wird, ist bevorzugt, eine entsprechende Menge an Füllstoff zu benutzen, der eine hohe spezifische Oberfläche hat, der die Trennung der Inhaltsstoffe während des Verfahrens verhindert.

[0052] Solche Füllstoffe, die eine hohe spezifische Oberfläche haben, sind z.B. pulverisierte Cellulose oder mikrokristalline Cellulose. Mikrokristalline Cellulose ist bevorzugt, auch vom Standpunkt, dass die in die Kapsel gefüllte Zusammensetzung durch einen relativ niedrigen Druck des Verdickers auf Grund seiner mechanisch verriegelnden Bindung zusammengehalten wird, und dementsprechend die Trennung der Substanzen der Zusammensetzung während des Kapselungsprozesses verhindert.

[0053] Aus diesen oben erwähnten Gründen ist die optimale Menge an Füllstoff in einem gekapselten Produkt 10–75%, vorzugsweise 45%–75%, stärker bevorzugt 55%–65%, bezogen auf das Gewicht der eingefüllten Substanz der Zusammensetzung.

[0054] Die Verwendung von Füllstoffen niedrigen Feuchtigkeitsgrads ist gemäss der vorliegenden Erfindung stärker bevorzugt.

[0055] Zusätzlich zu ihren funktionellen Hauptmerkmalen sollten die für die Herstellung der tablettierten Zusammensetzungen durch ein Trockenverfahren verwendeten Hilfsstoffe auch akzeptable Presseigenschaften und Freiflusseigenschaften haben.

[0056] Ein Sprengmittel muss sowohl im Falle von tablettierten als auch von gekapselten Zusammensetzungen verwendet werden, was auf Grund der Wirkungen der Verdauungssäfte den schnellen Zerfall der Tablette oder der Kapsel sicherstellt; dadurch finden die Auflösung und die Absorption der Wirkstoffe schnell und vollständig statt. Jedes im Allgemeinen in der Pharmaindustrie verwendete Sprengmittel kann als Sprengmittel verwendet werden. Eine grosse Auswahl an Sprengmitteln, die für ein Direktpress-Tablettierverfahren besonders geeignet sind, steht dem Fachmann zur Verfügung.

[0057] Auf diese Weise kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Sprengmittel jedes Sprengmittel umfassen, das im Allgemeinen in der Pharmaindustrie verwendet wird, oder eine Mischung davon, vorzugsweise Crosspovidon, Natriumstärkeglykolat, Croscaramellose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose oder eine Mischung davon, am stärksten bevorzugt Natriumstärkeglykolat. Gemäss der vorliegenden Erfindung ist die optimale Menge an Sprengmitteln in den Zusammensetzungen 1%–10%, vorzugsweise 4%–6%, bezogen auf das Gewicht der Tablette oder des Füllstoffs der Kapsel.

[0058] Die Verwendung von Antihaftmitteln und Gleitmitteln ist sowohl in den tablettierten als auch in den gekapselten Zusammensetzungen notwendig, in denen die Antihaftmittel das unbeabsichtigte Anfeuchten von Füllstoffen verhindern, die hygroskopisch sein können, und das Kleben von deren Partikeln aneinander wegen ihrer stark hygroskopischen Eigenschaften verhindern.

[0059] Daher kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Antihaftmittel alle Arten von Antihaftmitteln umfassen, die allgemein in der Pharmaindustrie verwendet werden, oder eine Mischung davon. Vorzugsweise umfasst sie Siloide oder kolloidale Siliziumdioxide oder deren Mischung. Am stärksten bevorzugt umfasst sie kolloidales Siliziumdioxid. Die optimale Menge an Antihaftmitteln in den Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung ist 0,3%–2%, vorzugsweise 0,5%–1%.

[0060] Die Verwendung von so genannten Schmiermitteln, die die Merkmale des Zusammenbackens und die Reibung reduzieren, ist im Falle der Herstellung sowohl tablettierter als auch gekapselter Zusammensetzungen notwendig, um das Herausdrücken der Tabletten oder des Füllstoffs der Kapseln aus der Form (Werkzeug) zu erleichtern und um das Anbacken der Komponenten an den Form- oder Füllwerkzeugen zu verhindern.

[0061] Als Schmiermittel können die Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung alle Arten von in der Pharmaindustrie verwendeten Schmiermitteln oder eine Mischung davon umfassen. Vorzugsweise umfassen sie Magnesiumstearat, Natriumstearoylfumarat, Glycerylbehenat oder eine Mischung davon. Am stärksten bevorzugt umfassen sie Magnesiumstearat. Gemäss der vorliegenden Erfindung ist die optimale Menge an Schmiermitteln in den Zusammensetzungen 0,5%–3%, vorzugsweise 1%–2%.

[0062] Die feste Darreichungsform gemäss der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise eine Tablette oder eine Kapsel.

[0063] Unerwartet sind in einem bevorzugten Fall keine in der Pharmaindustrie verwendeten Bindemittel für die Formulierung von den Tabletten notwendig. Wenn dies auf Grund einer Änderung in den Eigenschaften der Tabletten notwendig wird, z.B. weil deren Härte zugenommen hat, kann jedes Bindemittel, z.B. Polyvinylpyrrolidon, Stärke usw. als Bindemittel verwendet werden.

[0064] Falls die feste Darreichungsform der vorliegenden Erfindung eine Tablette ist, umfassen gemäss der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die in einer feuchtigkeitsbeständigen schützenden Packung verpackten Tabletten 2%–20%, vorzugsweise 2%–10%, am stärksten bevorzugt 1%–6% Amlodipinbase oder ein pharmazeutisches Salz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, 2%–20%, vorzugsweise 2%–10%, am stärksten bevorzugt 1%–6% Bisoprololfumarat, weiters 60%–90%, vorzugsweise 70%–90%, noch stärker bevorzugt 80%–90% Füllstoff, 1%–10%, vorzugsweise 4%–6% Sprengmittel, 0,5%–3%, vorzugsweise 1%–2% Schmiermittel, 0,3%–2%, vorzugsweise 0,5%–1% Antihaftmittel und wenn notwendig 1%–10%, vorzugsweise 0,1%–5% Bindemittel, berechnet auf Basis des Gewichts der Tabletten.

[0065] Falls die feste Darreichungsform der vorliegenden Erfindung eine Kapsel ist, umfassen die in einer feuchtigkeitsbeständigen schützenden Packung verpackten Kapseln gemäss der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung 5%–80%, vorzugsweise 5%–18%, am stärksten bevorzugt 10%–15% Amlodipinbase oder ein pharmazeutisches Salz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, 5%–80%, vorzugsweise 5%–15%, am stärksten bevorzugt 1%–10% Bisoprololfumarat, weiters 1%–10%, vorzugsweise 4%–6% Sprengmittel, 0,5%–3%, vorzugsweise 1%–2% Schmiermittel, 0,3%–2%, vorzugsweise 0,5%–1% Antihaftmittel und wenn notwendig 10%–75%, vorzugsweise 45%–75%, stärker bevorzugt 55%–65% Füllstoff, berechnet auf Basis des Gewichts der Füllsubstanz der Kapseln.

[0066] In den verpackten Darreichungsformen gemäss der vorliegenden Erfindung ist die pharmazeutische Zusammensetzung, die die Wirkstoffe enthält, z.B. Tabletten oder Kapseln, in einer Packung, die die Darreichungsformen von der Umgebung isoliert, sodass die Darreichungsformen auf diese Art vor den Auswirkungen der Umwelt geschützt sind, bis sie verabreicht werden.

[0067] Als Beispiele sind verschiedene Verpackungsmaterialien mit den folgenden Abkürzungen erwähnt: CFF Kaltformfolie OPA/AL/PVC-Folie (orientierte Polyamid/Aluminium/Polyvinylchlorid-Folie.) PVC/PE/PVdC-Folie (Polyvinylchlorid/Polyethylen/Polyvinylydenchlorid-Folie.) PVC/PCTFE-Folie (Polyvinylchlorid/Polychlortrifluorethylen-Folie.) PVdC (Polyvinylydenchlorid)-Schicht/Folie PVC (Polyvinylchlorid)-Folie

[0068] Die feuchtigkeitsbeständige Packung der festen Darreichungsform der vorliegenden Erfindung ist ein hermetisch geschlossener Behälter oder ein feuchtigkeitsbeständiger, so genannter Kaltblister (CFF) oder thermogeformter Blister.

[0069] Gemäss einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die feuchtigkeitsbeständige Packungseinheit ein Behälter sein, der eine Verschlusskomponente hat (z.B. Fläschchen, Kunststoffschachtel, ein Glasbehälter mit einem luftdichten Polyethylen- oder Polypropylenverschluss, Polypropylensalbentiegel usw.), in welchem eine oder mehrere Tabletten oder Kapseln platziert werden.

[0070] Behälter, die Tabletten oder Kapseln enthalten, können, wenn notwendig, ausser Kapseln und Tabletten solche Hilfsmittel enthalten, die fähig sind, Luftfeuchtigkeit der Innenatmosphäre des Behälters zu binden; solche Verbindungen zum Binden der Luftfeuchtigkeit sind z.B. Zeolithe oder Silicagel. Hilfsmittel für das Binden der Luftfeuchtigkeit können direkt mitten unter die Kapseln oder Tabletten platziert werden, aber sie können auch in einem getrennten Behälter oder in einer Schutzhülle platziert werden, welche luftdurchlässig sind und mitten unter die Darreichungsformen platziert werden. Solche Behälter sind auch für das Verpacken der festen Darreichungsformen gemäss der vorliegenden Erfindung geeignet, in der sich die Darreichungsform und die Verbindung zum Binden von Luftfeuchtigkeit in zwei getrennten Teilen befinden und Luftaustausch sichergestellt ist.

[0071] In der Atmosphäre der Verpackung kann Luft, Edelgase oder, wenn geeignet, Vakuum sein.

[0072] Gemäss einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das feuchtigkeitsbeständige schützende Paket ein so genannter Kaltblister. Der Kaltblister ist eine Packungsform, bei der der Blister aus einer Verbundfolie kaltgeformt und mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckt wird. Solch eine Verbundfolie kann das OPA/AL/PVC (orientierte Polyamid/Aluminium/Polyvinylchlorid-Folie) sein. Gemäss einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Darreichungsformen, die die Wirkstoffe enthalten, z.B. Tabletten oder Kapseln, in einem so genannten Kaltblister verpackt.

[0073] Gemäss einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die feuchtigkeitsbeständige Verpackung z.B. ein aus einer thermoformbaren, feuchtigkeitsbeständigen Verbundfolie hergestellter, mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckter Blister.

[0074] Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Darreichungsform, die die Wirkstoffe enthält, z.B. Tabletten oder Kapseln, in einen aus einer thermoformbaren, feuchtigkeitsbeständigen Zusammensetzung hergestellten Blister verpackt, der mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckt ist. Solch eine feuchtigkeitsbeständige Verbundfolie kann z.B. PVC/PE/PVdC, eine so genannte «Triplex-Folie» oder PVC/PCTFE-Folie sein.

[0075] Gemäss der am stärksten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Darreichungsform eine Tablette, die in einem kaltgeformten Blister einer OPA/AL/PVC-Verbundfolie verpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckt ist (so genannter Kaltblister /CFF/) oder in einem Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie (z.B PVC/ PE/PVdC-Triplexfolie oder PVC/PCTFE-Folie), abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, oder in einem Glas- oder Polypropylenbehälter, der einen luftdichten Behälterverschluss aus Polyethylen oder Polypropylen hat, verpackt ist, welche Tablette 1%–6% Amlodipinbesilat, 1%–6% Bisoprololfumarat, 80%–90% mikrokristalliner Cellulose, 4%–6% Natriumstärkeglykolat, 1%–2% Magnesiumstearat, 0,5%–1% kolloidares Silica, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, umfasst.

[0076] Gemäss einer anderen sehr bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Kapsel hergestellt, die in einem kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie verpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckt ist (so genannter Kaltblister /CFF/) oder in einem Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie (z.B PVC/PE/PVdC-Triplexfolie oder PVC/PCTFE-Folie), abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, oder in einem Glas- oder Polypropylenbehälter mit einem luftdichten Verschluss aus Polyethylen oder Polypropylen verpackt ist, welche Kapsel 10%–15% Amlodipinbesilat, 10%–15% Bisoprololfumarat, 55%–65% mikrokristalline Cellulose, 4%–6% Natriumstärkeglykolat, 1%–2% Magnesiumstearat, 0,5%–1% kolloidales Silica, bezogen auf das Gesamtgewicht der Füllsubstanz der Kapsel, umfasst.

[0077] Die Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung enthält weniger als 0,5%, vorzugsweise eine Menge zwischen 0,01% und 0,5% an N-(2-{[4-(2- chlorphenyl)-3-(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]-methoxy}-ethyl)-asparaginsäure. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt die Menge der Asparaginsäurederivat-Verbindung weniger als 0,3%, stärker bevorzugt ist eine Menge zwischen 0,01% und 0,3%. Gemäss einer stärker bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt die Menge der Asparaginsäurederivat-Verbindung weniger als 0,2%, stärker bevorzugt 0,01%–0,2%. Ein Fachmann kann mit Hilfe der wesentlichen Merkmale der vorliegenden Erfindung ein Produkt herstellen, das die Verbindung der Formel (3) nur in einer nicht nachweisbaren Menge enthält. Deshalb umfasst der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung die Produkte, in welchen die wesentlichen Merkmale der vorliegenden Erfindungen verwirklicht sind und das Produkt eine nicht nachweisbare Menge der Verbindung der Formel (3) enthält.

[0078] Im Verlauf der Herstellung der Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung werden Amlodipinbase oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, Bisoprololfumarat, weiters organische oder anorganische Füllmittel, Sprengmittel, Schmiermittel und gegebenenfalls Bindemittel, die in der Pharmaindustrie verwendet werden, auf eine bekannte Art homogenisiert, dann wird ein Haftmittel hinzugefügt und homogenisiert A.) das erhaltene Homogenisat wird auf eine bekannte Art in Tabletten gepresst, oder B.) auf eine bekannte Art in Hartgelatinekapseln gefüllt, dann werden die erhaltenen Tabletten oder Kapseln in eine feuchtigkeitsbeständige Packung auf eine bekannte Art verpackt.

[0079] Wenn notwendig, kann vor dem Homogenisieren gesiebt werden, um eine einheitliche Korngrösse der Komponenten zu erreichen. Für das Sieben kann vorzugsweise ein 250-µm-Sieb benutzt werden. Das Homogenisieren kann in jedem zum Homogenisieren geeigneten Gerät ausgeführt werden, vorzugsweise in einem Trommelmischer. Tabletten können mit Hilfe jeder Art Gerät für die Herstellung von direktgepressten Tabletten auf bekannte Weise gepresst werden. Kapseln können auf bekannte Art mit Hilfe jedes geeigneten Geräts für den Kapselungsprozess hergestellt werden.

[0080] Tabletten oder Kapseln werden in geeignete Blister oder Behälter auf bekannte Art verpackt.

[0081] Tabletten werden durch Verwenden von 2%–20%, vorzugsweise 2%–10%, am stärksten bevorzugt 1%–6% Amlodipinbase oder einem pharmazeutisch akzeptablem Salz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, 2%–20%, vorzugsweise 2%–10%, am stärksten bevorzugt 1%–6% Bisoprololfumarat, weiters 60%–90%, vorzugsweise 70%–90%, am stärksten bevorzugt 80%–90% Füllstoff, 1%–10%, vorzugsweise 4%–6% Sprengmittel, 0,5–3%, vorzugsweise 1%–2% Schmiermittel, 0,3–2%, vorzugsweise 0,5%–1% Antihaftmittel und wenn notwendig 1%–10%, vorzugsweise 0,1–5% Bindemittel, hergestellt.

[0082] Kapseln werden durch Verwenden von 5%–80%, vorzugsweise 5%–18%, am stärksten bevorzugt 10%–15% Amlodipinbase oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, 5%–80%, vorzugsweise 5%–15%, am stärksten bevorzugt 10%–15% Bisoprololfumarat, weiters 1%–10%, vorzugsweise 4%–6% Sprengmittel, 0,5–3%, vorzugsweise 1%–2% Schmiermittel, 0,3–2%, vorzugsweise 0,5%–1% Antihaftmittel und wenn notwendig 10%–90%, vorzugsweise 45%–75%, am stärksten bevorzugt 55%–65% Füllstoff, bezogen auf das Gewicht der Füllsubstanz der Kapseln, hergestellt.

[0083] Mikrokristalline Cellulose, wasserfreies Kalziumhydrogenphosphat, sprühgetrocknete Laktose oder Mannitol, vorzugsweise mikrokristalline Cellulose oder eine Mischung davon, stärker bevorzugt mikrokristalline Cellulose niedriger Feuchtigkeit kann als Füllstoff verwendet werden, Crosspovidon, Natriumstärkeglykolat, Croscaramellose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose oder eine Mischung davon, vorzugsweise Natriumstärkeglykolat, kann als Sprengmittel verwendet werden, Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Glycerylbehanat oder eine Mischung davon, vorzugsweise Magnesiumstearat, kann als Schmiermittel verwendet werden für die Herstellung von Tabletten oder Kapseln gemäss der vorliegenden Erfindung. Siloide oder kolloidales Silica oder eine Mischung davon, vorzugsweise kolloidales Silica wird als Antihaftmittel verwendet und, wenn notwendig, wird Polyvinylpyrrolidon oder Stärke als Bindemittel verwendet.

[0084] Tabletten oder Kapseln werden vorzugsweise in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie mit 130 µm Dicke verpackt, der mit einer Aluminiumdeckfolie von 20 µm Dicke abgedeckt ist (so genannter Kaltblister /CFF/), oder in einen aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie, abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie von 20 µm Dicke, hergestellten Blister, oder in Behälter, die mit einem luftdichten Behälterverschluss aus Polyethylen oder Polypropylen bestückt sind, verpackt. Am stärksten bevorzugt wird die Zusammensetzung in einen so genannten Kaltblister (CFF) verpackt.

[0085] Eine andere Ausführungsform von feuchtigkeitsbeständiger Packung ist, wie oben erwähnt, die Tabletten oder Kapseln zusammen mit Trocknungsverbindungen zu verpacken, die die Luftfeuchtigkeit binden. Diese Verpackungsformen und Hilfsmittel sind oben in Einzelheiten beschrieben.

[0086] Gemäss dem am stärksten bevorzugten Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Darreichungsform von Tabletten werden 1%–6% Amlodipinbesilat, 1%–6% Bisoprololfumarat, 80%–90% mikrokristalline Cellulose, 4%–6% Natriumstärkeglykolat, 1%–2% Magnesiumstearat homogenisiert, dann wird 0,5%–1% kolloidales Silica hinzugefügt und homogenisiert, dann wird das Homogenisat mittels eines Direktpressverfahrens auf bekannte Art in Tabletten gepresst, die erhaltenen Tabletten werden in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie verpackt und mit Aluminiumdeckfolie abgedeckt (so genannter Kaltblister /CFF/), oder in einen Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie, z.B. PVC/PE/PVdC-Triplexfolie oder PVC/PCTFE-Folie, abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, verpackt oder in einen Glas- oder Polypropylen-Behälter, der einen luftdichten Verschluss aus Polyethylen oder Polypropylen hat, verpackt, wobei die Tabletten vorzugsweise in einen kalt geformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie, abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie (so genannter Kaltblister /CFF/) verpackt werden.

[0087] Gemäss dem am meisten bevorzugten Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Darreichungsform von Kapseln werden 10%–15% Amlodipinbesilat, 10%–15% Bisoprololfumarat, 55%–65% mikrokristalline Cellulose, 4%–6% Natriumstärkeglykolat, 1%–2% Magnesiumstearat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Fülllsubstanz, homogenisiert, dann wird 0,5%–1% kolloidales Silica hinzugefügt und homogenisiert, dann wird das Homogenisat in Hartgelatinekapsel auf eine bekannte Art verkapselt und in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie verpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckt (so genannter Kaltblister /CFF/), oder in einen Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie, z.B PVC/PE/PVdC-Triplexfolie oder PVC/PCTFE-Folie, die mit Aluminiumdeckfolie abgedeckt ist, verpackt oder in einen Glas- oder Polypropylenbehälter, der einen luftdichten Behälterverschluss aus Polyethylen oder Polypropylen hat, verpackt, vorzugsweise werden die Tabletten (richtig: Kapseln, A.d.Ü.) in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie, abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, verpackt (so genannter Kaltblister /CFF/).

[0088] Der Vorzug der vorliegenden Erfindung ist, dass sie die Verwendung des einfachen und billigen Direkttablettierverfahrens möglich macht, auch im Falle, dass die Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung nicht kompatible Wirkstoffe enthält. Der Gehalt der Verbindung (3) in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung überschreitet für mindestens 2 Jahre 0,5% nicht.

[0089] Im Falle von der Verwendung der Kombinationszusammensetzung ist die «Patientencompliance» besser, deshalb sind diese Zusammensetzungen vorteilhafter als Zusammensetzungen, die als Monotherapie verwendet werden.

[0090] Die vorliegende Erfindung ist in den Beispielen unten demonstriert, ohne Beschränkung des Schutzbereichs auf die Beispiele.

Beispiel 1

[0091] Zusammensetzung für 1000 Tabletten: Amlodipinbesilat 13,9 g Bisoprololfumarat 10,0 g Mikrokristalline Cellulose 265,1 g Natriumstärkeglykolat 10,0 g Magnesiumstearat 4,0 g Kolloidales Silica 2,0 g

Verfahren:

[0092] Beide Wirkstoffe werden mit Hilfe eines Siebs von 250 µm Maschenweite gesiebt, dann zehn Minuten mit mikrokristalliner Cellulose, Natriumstärkeglykolat und kolloidalem Silica in einem Trommelmischer homogenisiert. Dann wird das Magnesiumstearat der Mischung hinzugefügt, und die erhaltene Mischung wird weitere zwei Minuten homogenisiert.

[0093] Das Homogenisat wird mit einer Tablettiermaschine in Tabletten gepresst, die 305 mg Gewicht haben.

[0094] Die Tabletten werden in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie von 130 µm Dicke verpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie von 20 µm Dicke abgedeckt.

[0095] Die Ergebnisse der Prüfung der entsprechend dem Beispiel 1 hergestellten Tabletten auf Verunreinigungen beim Herstellungsdatum und nach 3 Monaten Lagerung bei 40 °C/75% relativer Luftfeuchtigkeit sind wie folgt:

[0096]

[0097] Weitere Qualitätsdaten des Produkts des Beispiels 1 sind wie folgt:

[0098]

Beispiel 2

[0099] Zusammensetzung von 1000 Kapseln: Amlodipinbesilat 6,95 g Bisoprololfumarat 5,0 g Mikrokristalline Cellulose 30,05 g Natriumstärkeglykolat 2,0 g Magnesiumstearat 2,0 g Kolloidales Slicon 1,0 g

Verfahren:

[0100] Beide Wirkstoffe werden mit Hilfe eines Siebs von 250 µm Maschenweite gesiebt, dann zehn Minuten mit mikrokristalliner Cellulose, Natriumstärkeglykolat und kolloidalem Silica in einem Trommelmischer homogenisiert. Dann wird das Magnesiumstearat der Pulvermischung hinzugefügt, und die erhaltene Mischung wird weitere zwei Minuten homogenisiert.

[0101] Das Homogenisat wird mit Hilfe einer Tablettiermaschine in Kapseln gefüllt, die 47 mg Füllstoff haben.

[0102] Die Kapseln werden in einen kaltgeformten Blister aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie mit 130 µm Dicke verpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie von 20 µm Dicke abgedeckt.

[0103] Die Ergebnisse der Prüfung der Kapseln, die entsprechend dem Beispiel 2 hergestellt und verpackt wurden, auf Verunreinigungen am Herstellungsdatum und nach 3 Monaten Lagerung bei 40 °C/75% relativer Luftfeuchtigkeit sind wie folgt:

[0104]

Vergleichsbeispiel:

[0105] Zusammensetzung für 1000 Tabletten: Amlodipinbesilat 13,9 g Bisoprololfumarat 10,0 g Kaliumhydrogenphosphat x 2 H2O (Emcompress ) 189,0 g Maisstärke (STA RX-1500) 40,1 g Povidon K-25 14,0 g Crosspovidon 10,0 g Magnesiumstearat 2,0 g Kolloidales Silica 1,0 g

Verfahren:

[0106] Beide Wirkstoffe werden mit Hilfe eines Siebs von 250 µm Maschenweite gesiebt, dann mit Emcompress, Maisstärke, Povidon, Crospovidon und kolloidalem Silica zehn Minuten in einem Trommelmischer homogenisiert. Dann wird das Magnesiumstearat der Pulvermischung hinzugefügt, und die erhaltene Mischung wird weitere zwei Minuten homogenisiert.

[0107] Das Homogenisat wird mit einer Tablettiermaschine in Tabletten gepresst, die 280 mg Gewicht haben.

[0108] Die Tabletten werden in einen thermogeformten Blister aus einer PVC-Folie mit 250 µm Dicke und einer Überzugsschicht aus 60 g/m<2>PVdC verpackt, und der Blister wird mit einer Aluminiumdeckfolie von 20 µm Dicke abgedeckt.

[0109] Die Ergebnisse der Prüfung auf Verunreinigungen der entsprechend dem Vergleichsbeispiel hergestellten und verpackten Tabletten am Herstellungsdatum und nach 3 Monaten Lagerung bei 40 °C/75% relativer Luftfeuchtigkeit sind wie folgt:

[0110]

[0111] Verunreinigungen der Tabletten entsprechend dem Vergleichsbeispiel sind nach 3 Monaten Lagerung beträchtlich höher, was sich teils aus den chemischen Merkmalen der verwendeten Hilfsstoffe (Feuchtigkeit und chemische Unverträglichkeit), teils aus den Merkmalen der unzulänglichen Feuchtigkeitsbeständigkeit des Verpackungssystems ergibt.

Claims

1. Stabile, feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Amlodipin oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und Bisoprolol oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, verpackt in einer feuchtigkeitsbeständigen Verpackung, enthält und weiters weniger als 0,5% der Verbindung der Formel

umfasst, bezogen auf das Gewicht der Wirkstoffe.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung Amlodipinbesilat als pharmazeutisch annehmbare Amlodipinsalze enthält.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung Bisoprololfumarat als pharmazeutisch annehmbare Bisoprololsalze enthält.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung weniger als 0,3% der Verbindung der Formel (3) enthält.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung weniger als 0,2% der Verbindung der Formel (3) enthält.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die verpackte Zusammensetzung in einem kaltgeformten Blister, so genanntem Kaltblister /CFF/ aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie, abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, verpackt ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die verpackte Zusammensetzung in einem Blister aus thermogeformter feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie verpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckt ist.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die verpackte Zusammensetzung in einem Glas- oder Polypropylenbehälter verpackt ist, der mit einem luftdichten Behälterverschluss aus Polyethylen oder Polypropylen versehen ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–8 als eine Darreichungsfrom in Form einer Tablette oder einer Kapsel.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, die eine in einer feuchtigkeitsbeständigen Verpackung verpackte Tablette ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2%–20%, vorzugsweise 2%–10% Amlodipinbase oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, 2%–20%, vorzugsweise 2%–10% Bisoprololfumarat umfasst, dass sie weiters 60%–90%, vorzugsweise 70%–90%, stärker bevorzugt 80%–90% Füllstoff, 1%–10%, vorzugsweise 4%–6% Sprengmittel, 0,5%–3%, vorzugsweise 1%–2% Schmiermittel, 0,3%–2%, vorzugsweise 0,5–1% Antihaftmittel, wenn notwendig 1–10% Bindemittel, bezogen auf das Gewicht der Tablette, umfasst.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche eine Tablette ist, die in einem kaltgeformten Blister, so genanntem Kaltblister /CFF/ aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie, abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, verpackt ist oder in einem Blister aus thermoformbarer feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie verpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckt ist oder in einem Glas- oder Polypropylenbehälter mit einem luftdichten Behälterverschluss aus Polyethylen oder Polypropylen verpackt ist, umfassend 1%–6% Amlodipinbesilat, 1%–6% Bisoprololfumarat, 80%–90% mikrokristalline Cellulose, 4%–6% Natriumstärkeglykolat, 1%–2% Magnesiumstearat, 0,5%–1% kolloidales Silica, bezogen auf das Gewicht der Tablette.

12. Pharmazeutische Zusammenfassung nach Anspruch 1, welche eine Kapsel ist, die in einem kaltgeformten Blister, so genanntem Kaltblister /CFF/ aus OPA/AL/PVC-Verbundfolie, abgedeckt mit einer Aluminiumdeckfolie, verpackt ist oder in einem Blister aus thermoformbarer, feuchtigkeitsbeständiger Verbundfolie verpackt und mit einer Aluminiumdeckfolie abgedeckt ist, oder in einem Glas- oder Polypropylenbehälter mit einem luftdichten Behälterverschluss aus Polyethylen oder Polypropylen verpackt ist, umfassend 10%–15% Amlodipinbesilat, 10%–15% Bisoprololfumarat, weiters 55%–65% mikrokristalline Cellulose, 4%–6% Natriumstärkeglykolat, 1%–2% Magnesiumstearat, 0,5%–1% kolloidales Silica, bezogen auf das Gewicht der Füllsubstanz der Kapsel.

13. Verfahren zur Herstellung einer stabilen festen verpackten Zusammensetzung enthaltend Amlodipin und Bisoprolol, nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Amlodipinbase oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, die Bisoprololbase oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, ein Sprengmittel, ein Schmiermittel und, wenn notwendig, weitere in der Pharmaindustrie verwendete Hilfsstoffe homogenisiert werden, dann ein Antihaftmittel hinzugefügt wird, das Homogenisieren fortgesetzt wird, dann a.) das Homogenisat in Tabletten gepresst wird unter Verwendung eines Direktpressverfahrens oder b) auf eine bekannte Art in Hartgelatinekapseln gefüllt wird, dann die erhaltenen Tabletten oder Kapseln in feuchtigkeitsbeständige schützende Verpackungen auf eine bekannte Art verpackt werden.

14. Verfahren zur Herstellung von Tabletten nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass 2%–20%, vorzugsweise 2%–10% Amlodipinbase oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, 2%–20%, vorzugsweise 2%–10% Bisoprololfumarat, weiters 60%–90%, vorzugsweise 70%–90%, stärker bevorzugt 80%–90% Füllstoff, 1%–10%, vorzugsweise 4%–6% Sprengmittel, 0,5%–3%, vorzugsweise 1%–2% Schmiermittel, 0,3%–2%, vorzugsweise 0,5–1% Antihaftmittel, wenn notwendig 1%–10% Bindemittel, bezogen auf das Gewicht der Tablette, verwendet werden.

15. Verfahren zur Herstellung von Kapseln nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass 5%–80%, vorzugsweise 5%–18%, stärker bevorzugt 10–15% Amlodipinbase oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, vorzugsweise Amlodipinbesilat, 5%–80%, vorzugsweise 5%–15%, stärker bevorzugt 10%–15% Bisoprololfumarat, weiters 1%–10%, vorzugsweise 4%–6% Sprengmittel, 0,5%–3%, vorzugsweise 1%–2% Schmiermittel, 0,3%–2%, vorzugsweise 0,5%–1% Antihaftmittel und wenn notwendig 10%–75%, vorzugsweise 45%–75%, stärker bevorzugt 55%–65% Füllstoff, bezogen auf das Gewicht der Füllsubstanz der Kapsel, verwendet werden.