CN117957213A - 包括经二取代的1,2,4-三嗪化合物的盐的可溶性药物组合物 - Google Patents
包括经二取代的1,2,4-三嗪化合物的盐的可溶性药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
公开了药物组合物,其包括具有式(I)的化合物的盐:式(I),以及一种或多种赋形剂,其中所述药物组合物避免诱导所述化合物的所述盐的歧化。
Description
本申请要求于2021年7月20日提交的美国临时专利申请第63/223,711号的优先权,所述美国临时专利申请的全部内容通过引用特此并入本文。
在整个本申请中,引用了各种公开案,包含括号中引用的公开案。本申请中所提及的所有公开案的公开内容通过引用以其整体特此并入本申请中,以便提供对本发明所涉及的领域和可与本发明一起使用的领域中的特征的另外的描述。
技术领域
本发明除其它以外还涉及药物组合物和用于产生此类药物组合物的方法。
背景技术
美国专利第10,029,993号和美国专利第10,329,263号,所述专利的公开内容通过引用以其整体并入本文,描述了CYP11β2β羟化酶抑制剂。为了便于将此类抑制剂施用于人受试者,需要具有良好口服吸收特性的制剂。
发明内容
本文提供了药物组合物,其包括具有下式的化合物的盐:
3-[4-[[反式-4-(乙酰氨基)环已基]氨基甲酰甲基]哌嗪-1-基]-5-(对甲苯基)-1,2,4-三嗪
以及一种或多种赋形剂,其中所述药物组合物避免诱导所述化合物的所述盐的歧化。
本文提供了药物组合物,其包括具有下式的化合物的盐:
3-[4-[[反式-4-(乙酰氨基)环己基]氨基甲酰甲基]哌嗪-1-基]-5-(对甲苯基)-1,2,4-三嗪,
以及一种或多种赋形剂,其中所述药物组合物具有溶出曲线,使得在37℃下在水的溶出介质中以50rpm在使用USP设备2桨法的所述药物组合物的体外溶出测试中在15分钟内溶出大于70%的所述化合物。
本文详细提供了这些和其它实施例以及本公开的各方面。
附图说明
图1:用金属盐(交联羧甲基纤维素Na)储存3天后从MLS-101检测到的粉末X射线衍射峰(储存条件:60℃/75% RH)。
图2:API的溶出测试(左)和API的X射线衍射(右)。
图3:在各种条件下的10% API胶囊的溶出测试的结果。
图4:在25℃下在密闭容器中、40℃/75% RH下在敞开和密闭容器中储存后的片剂制剂的溶出测试的结果。
图5:DC批次1的最终共混物和未包衣片剂的XRPD衍射图。
图6:DC批次4的最终共混物和未包衣片剂的XRPD衍射图。
图7:DC批次5的最终共混物和未包衣片剂的XRPD衍射图。
图8:在批次6的HSWG制备过程的各个步骤处的XRPD衍射图。
图9:批次11最终共混物、未包衣片剂和薄膜包衣片剂的XRPD衍射图。
图10:批次13最终共混物、未包衣片剂和薄膜包衣片剂的XRPD衍射图。
图11:批次15最终共混物、未包衣片剂和薄膜包衣片剂的XRPD衍射图。
图12:批次17最终共混物、未包衣片剂(试验编号1和编号2)和薄膜包衣片剂(试验编号2)的XRPD衍射图。
图13:批次18最终共混物、未包衣片剂(试验编号1/编号2和编号3)和薄膜包衣片剂(试验编号2)的XRPD衍射图。
图14:原型制剂的分析数据的概要。
图15:0.1HCl中的12.5mg、25mg和100mg片剂原型的溶出曲线。
图16:原型制剂的分析数据的概要。
图17:水中的12.5mg片剂原型的溶出曲线。
图18:0.1N HCl中的12.5mg片剂原型的溶出曲线。
具体实施方式
药物组合物
本文提供了药物组合物,其包括具有下式的化合物的盐:
3-[4-[[反式-4-(乙酰氨基)环已基]氨基甲酰甲基]哌嗪-1-基]-5-(对甲苯基)-1,2,4-三嗪,
以及一种或多种赋形剂,其中所述药物组合物避免诱导所述化合物的所述盐的歧化。
本文还提供了药物组合物,其包括具有下式的化合物的盐:
3-[4-[[反式-4-(乙酰氨基)环己基]氨基甲酰甲基]哌嗪-1-基]-5-(对甲苯基)-1,2,4-三嗪,
以及一种或多种赋形剂,其中所述药物组合物具有溶出曲线,使得在37℃下在水的溶出介质中以50rpm在使用USP设备2桨法的所述药物组合物的体外溶出测试中在15分钟内溶出大于70%、大于75%、大于80%或大于85%的所述化合物。在实施例中,所述药物组合物具有溶出曲线,使得在37℃下在水的溶出介质中以50rpm在使用USP设备2桨法的所述药物组合物的体外溶出测试中在30分钟内溶出大于70%、大于75%、大于80%、大于85%、大于90%或大于95%的所述化合物。
在实施例中,所述盐是阴离子盐。在实施例中,所述盐是卤素阴离子盐。在实施例中,所述盐是HBr盐。在实施例中,所述盐是除了HBr盐之外的盐。在实施例中,所述盐是除了HBr盐之外的卤素阴离子盐。
在实施例中,所述药物组合物不包括交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的任一种。在实施例中,所述药物组合物不包括磷酸二钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的任一种。在实施例中,所述药物组合物不包括磷酸二钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羧甲基纤维素钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙和无水磷酸氢二钙中的任一种。在实施例中,所述药物组合物不包括镁盐或钠盐。在实施例中,所述药物组合物不包括钙盐、镁盐或钠盐。在实施例中,所述药物组合物不包括镁或钠。在实施例中,所述药物组合物不包括钙、镁或钠。在实施例中,所述药物组合物不包括金属盐。
在其中所述盐是HBr盐的实施例中,所述药物组合物不包括交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的任一种。在其中所述盐是HBr盐的实施例中,所述药物组合物不包括磷酸二钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的任一种。在其中所述盐是HBr盐的实施例中,所述药物组合物不包括磷酸二钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羧甲基纤维素钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙和无水磷酸氢二钙中的任一种。在其中所述盐是HBr盐的实施例中,所述药物组合物不包括镁盐或钠盐。在其中所述盐是HBr盐的实施例中,所述药物组合物不包括钙盐、镁盐或钠盐。在其中所述盐是HBr盐的实施例中,所述药物组合物不包括镁或钠。在其中所述盐是HBr盐的实施例中,所述药物组合物不包括钙、镁或钠。在其中所述盐是HBr盐的实施例中,所述药物组合物不包括金属盐。
在其中所述盐是除了HBr盐之外的盐的实施例中,所述药物组合物可以包括金属盐,可以包括钙、镁或钠,可以包括钙盐、镁盐或钠盐,并且可以包括磷酸二钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁、羧甲基纤维素钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙和无水磷酸氢二钙。在其中所述盐是除了HBr盐之外的可替代的实施例中,所述药物组合物不包括磷酸二钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁、羧甲基纤维素钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙和无水磷酸氢二钙中的任一种,不包括钙盐、镁盐或钠盐,不包括钙、镁或钠或不包括金属盐。
在实施例中,所述化合物的所述盐呈固体形式。在实施例中,所述化合物的所述盐呈结晶形式。在实施例中,所述化合物的所述盐呈无定形形式。在实施例中,所述药物组合物包括呈结晶和无定形形式的所述化合物的所述盐的混合物。
在实施例中,所述药物组合物包括一种或多种选自由以下组成的组的药学上可接受的赋形剂:微晶纤维素、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、预胶化淀粉、经低取代的羟丙基纤维素、滑石粉、甘油二山嵛酸酯和硬脂酸。
在实施例中,所述药物组合物包括微晶纤维素102、甘露醇400DC、预胶化淀粉和甘油二山嵛酸酯。
在实施例中,所述组合物包括约0.5毫克至约500毫克的所述化合物。在实施例中,所述药物组合物包括约5毫克至约150毫克的所述化合物。在实施例中,所述组合物包括约12.5毫克至约100毫克的所述化合物。在实施例中,所述药物组合物包括12.5毫克、约25毫克、约50毫克或约100毫克的所述化合物。
在实施例中,所述药物组合物包括:
a)约30wt%至约60wt%的乳糖、甘露醇或其组合;
b)约25wt%至约50wt%的微晶纤维素;
c)约1wt%至约10wt%的聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉或其组合;以及
d)约1wt%至约10wt%的滑石粉、甘油二山嵛酸酯、胶体二氧化硅或其中两种或更多种的组合。
在所述药物组合物的实施例中,所述化合物比在包括钙盐、钠盐或镁盐的等效药物组合物中的相同化合物更易溶于水。在所述药物组合物的实施例中,所述化合物比在包括钠盐或镁盐的等效药物组合物中的相同化合物更易溶于水。
在所述药物组合物的实施例中,所述药物组合物具有溶出曲线,使得在37℃下在水的溶出介质中以50rpm在使用USP设备2桨法的所述药物组合物的体外溶出测试中在15分钟内溶出大于70%、大于75%、大于80%或大于70%的所述化合物。在实施例中,所述药物组合物具有溶出曲线,使得在37℃下在水的溶出介质中以50rpm在使用USP设备2桨法的所述药物组合物的体外溶出测试中在30分钟内溶出大于70%、大于75%、大于80%、大于85%、大于90%或大于95%的所述化合物。
在实施例中,所述药物组合物避免所述盐的歧化超过1%:
a)当在25℃+/-2℃和60%相对湿度(RH)+/-5% RH下储存持续6或12个月时;
b)当在30℃+/-2℃和65% RH+/-5% RH下储存持续6或12个月时;
c)当在30℃+/-2℃和75% RH+/-5% RH下储存持续6或12个月时;和/或
d)当在40℃+/-2℃和75% RH+/-5% RH下储存持续6个月时。
在实施例中,所述药物组合物避免所述盐的歧化超过5%:
a)当在25℃+/-2℃和60%相对湿度(RH)+/-5% RH下储存持续6或12个月时;
b)当在30℃+/-2℃和65% RH+/-5% RH下储存持续6或12个月时;
c)当在30℃+/-2℃和75% RH+/-5% RH下储存持续6或12个月时;和/或
d)当在40℃+/-2℃和75% RH+/-5% RH下储存持续6个月时。
在实施例中,所述药物组合物避免所述盐的歧化超过10%:
a)当在25℃+/-2℃和60%相对湿度(RH)+/-5% RH下储存持续6或12个月时;
b)当在30℃+/-2℃和65% RH+/-5% RH下储存持续6或12个月时;
c)当在30℃+/-2℃和75% RH+/-5% RH下储存持续6或12个月时;和/或
d)当在40℃+/-2℃和75% RH+/-5% RH下储存持续6个月时。
在实施例中,上述储存条件是在密闭容器中。在实施例中,上述储存条件是在敞开容器中。
在实施例中,在上述条件中的任一者下储存后,所述药物组合物具有溶出曲线,使得在37℃下在水的溶出介质中以50rpm在使用USP设备2桨法的所述药物组合物的体外溶出测试中在15分钟内溶出大于70%、大于75%、大于80%或大于85%的所述化合物。在实施例中,在上述条件中的任一者下储存后,所述药物组合物具有溶出曲线,使得在37℃下在水的溶出介质中以50rpm在使用USP设备2桨法的所述药物组合物的体外溶出测试中在30分钟内溶出大于70%、大于75%、大于80%、大于85%、大于90%或大于95%的所述化合物。
在实施例中,所述药物组合物包括约5毫克至约20毫克的所述化合物,优选地约10毫克至约15毫克的所述化合物,或更优选地约12.5毫克的所述化合物。在实施例中,所述药物组合物包括:
a)约1wt%至约8wt%的所述化合物;
b)约50wt%至约60wt%的乳糖、甘露醇或其组合;
c)约25wt%至约40wt%的微晶纤维素;
d)约1wt%至约10wt%的聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉或其组合;以及
e)约1wt%至约10wt%的滑石粉、甘油二山嵛酸酯、胶体二氧化硅或其中两种或更多种的组合。
在实施例中,所述药物组合物包括约15毫克至约35毫克的所述化合物,优选地约20毫克至约30毫克的所述化合物,或更优选地约25毫克的所述化合物。在实施例中,所述药物组合物包括:
a)约5wt%至约15wt%的所述化合物;
b)约30wt%至约50wt%的甘露醇;
c)约30wt%至约50wt%的微晶纤维素;
d)约1wt%至约10wt%的预胶化淀粉;以及
e)约1wt%至约5wt%的甘油二山嵛酸酯、胶体二氧化硅或其组合。
在实施例中,所述药物组合物包括约80毫克至约120克的所述化合物,优选地约95毫克至约105毫克的所述化合物,或更优选地约100毫克的所述化合物。在实施例中,所述药物组合物包括:
a)约30wt%至约40wt%的所述化合物;
b)约20wt%至约30wt%的甘露醇;
c)约20wt%至约40wt%的微晶纤维素;
d)约1wt%至约10wt%的预胶化淀粉;
e)约1wt%至约5wt%的甘油二山嵛酸酯、胶体二氧化硅或其组合。
在以上药物组合物中的任一种的实施例中,所述药物组合物包括3wt%至8wt%的硬脂酸,优选地约5wt%硬脂酸。
片剂
在实施例中,所述药物组合物是片剂。在实施例中,所述片剂包括包衣。在实施例中,所述包衣包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇或其组合。
用于产生药物组合物的方法
本文提供了一种用于制备药物组合物的方法,所述药物组合物包括具有下式的化合物的盐:
3-[4-[[反式-4-(乙酰氨基)环已基]氨基甲酰甲基]哌嗪-1-基]-5-(对甲苯基)-1,2,4-三嗪
以及一种或多种赋形剂,其中所述药物组合物避免诱导所述化合物的所述盐的歧化,和/或所述药物组合物具有溶出曲线,使得在37℃下在水的溶出介质中以50rpm在使用USP设备2桨法的所述药物组合物的体外溶出测试中在15分钟内溶出大于70%、大于75%、大于80%或大于85%的所述化合物,所述方法包括:
a)获得具有下式的化合物的盐:
3-[4-[[反式-4-(乙酰氨基)环己基]氨基甲酰甲基]哌嗪-1-基]-5-(对甲苯基)-1,2,4-三嗪
b)将所述盐与一种或多种赋形剂混合以由此产生所述药物组合物。
在实施例中,所述药物组合物具有溶出曲线,使得在37℃下在水的溶出介质中以50rpm在使用USP设备2桨法的所述药物组合物的体外溶出测试中在30分钟内溶出大于70%、大于75%、大于80%或大于85%的所述化合物。
在实施例中,所述盐是阴离子盐。在实施例中,所述盐是卤素阴离子盐。在实施例中,所述盐是HBr盐。
在以上方法的实施例中,步骤b)包括:
i)将所述盐与一种或多种赋形剂共混;以及
ii)对步骤i)的产物进行辊压;以及
iii)研磨步骤ii)的产物。
在实施例中,步骤i)的一种或多种赋形剂包括硬脂酸,更优选地约5wt%硬脂酸。在实施例中,步骤b)进一步包括将步骤iii)的产物与一种或多种另外的赋形剂共混的步骤,优选地其中所述一种或多种另外的赋形剂包括硬脂酸。
在实施例中,所述方法进一步包括将所述药物组合物制片以产生片芯。在实施例中,所述方法进一步包括对所述片芯进行薄膜包衣。
在所述方法的实施例中,所述一种或多种赋形剂不包括交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的任一种。在所述方法的实施例中,所述一种或多种赋形剂不包括磷酸二钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的任一种。在所述方法的实施例中,所述一种或多种赋形剂不包括磷酸二钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羧甲基纤维素钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙和无水磷酸氢二钙中的任一种。在所述方法的实施例中,所述一种或多种赋形剂不包括镁盐或钠盐。在所述方法的实施例中,所述一种或多种赋形剂不包括钙盐、镁盐或钠盐。在所述方法的实施例中,所述一种或多种赋形剂不包括镁或钠。在所述方法的实施例中,所述一种或多种赋形剂不包括钙、镁或钠。在所述方法的实施例中,所述一种或多种赋形剂不包括金属盐。
在所述方法的实施例中,所述化合物的所述盐呈固体形式。在实施例中,所述化合物的所述盐呈结晶形式。在实施例中,所述化合物的所述盐呈无定形形式。在所述方法的实施例中,所述药物组合物包括呈结晶和无定形形式的所述化合物的所述盐的混合物。
在所述方法的实施例中,所述一种或多种赋形剂选自由以下组成的组:微晶纤维素、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、预胶化淀粉、经低取代的羟丙基纤维素、滑石粉、甘油二山嵛酸酯和硬脂酸。
在所述方法的实施例中,所述一种或多种赋形剂包括微晶纤维素102、甘露醇400DC、预胶化淀粉和甘油二山嵛酸酯。
在所述方法的实施例中,所述药物组合物包括:
a)约30wt%至约60wt%的乳糖、甘露醇或其组合;
b)约25wt%至约50wt%的微晶纤维素;
c)约1wt%至约10wt%的聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉或其组合;
d)约1wt%至约10wt%的滑石粉、甘油二山嵛酸酯、胶体二氧化硅或其中两种或更多种的组合。
在所述方法的实施例中,所述药物组合物包括以下特征中的一种或多种或全部:
a)20wt%至30wt%的微晶纤维素;
b)20wt%至30wt%的D-甘露醇;以及
c)3wt%至8wt%的硬脂酸。
方法和供使用的组合物
本文还提供了一种治疗高血压受试者的高血压和/或降低高血压受试者的血压的方法,所述方法包括向所述高血压受试者施用本文所述的组合物中的任一种。
本文还提供了一种抑制受试者体内的CYP11β2β羟化酶的方法,所述方法包括向所述受试者施用本文所述的组合物中的任一种的组合物。
本文还提供了本文所述的组合物中的任一种组合物,其用于治疗高血压受试者的高血压和/或降低高血压受试者的血压。
本文还提供了本文所述的组合物中的任一种组合物,其用于抑制受试者体内的CYP11β2β羟化酶。
定义
除非另外定义,否则本文中使用的所有技术术语和/或科学术语的含义与本发明涉及的领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文所述的方法和材料类似或同等的材料和方法可以用于本发明的实施例的实践或测试,但下文描述了示例性方法和/或材料。在有冲突的情况下,以包含定义的专利说明书为准。另外,材料、方法和实例仅是说明性的并且不意在是必然限制性的。
在论述中,除非另有说明,否则如“基本上”和“约”等修饰本发明的实施例的一个或多个特征的条件或关系特性的形容词被理解为意指所述条件或特性被限定在所述实施例针对其预期应用的操作可接受的公差范围内。除非另有说明,否则说明书和权利要求中的词语“或”被认为是包含性的“或”而不是排他性的“或”,并且表示其结合的条目中的至少一个和任何组合。
应当理解的是,如本文上述和本文其它地方所使用的术语“一个(a)”和“一种(an)”是指所列举的组分中的“一个或多个/一种或多种”。本领域的普通技术人员将清楚,除非另有特别说明,否则单数的使用包含复数。因此,术语“一个(a)”、“一种(an)”或“至少一个/种(at least one)”在本申请中可互换使用。
为了更好地理解本教导,并且决不限制本教导的范围,除非另有说明,否则本说明书和权利要求中使用的表示数量、百分比或比例的所有数字以及其它数值应理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此,除非相反指出,否则以下说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值,所述近似值可以根据寻求获得的期望性质而改变。至少,每个数值参数至少应该根据所报告的有效数字的数量并通过应用常规的舍入技术来解释。
在本申请的描述和权利要求中,动词“包括”、“包含”和“具有”及其同源词中的每一个用于指示动词的一个或多个宾语不一定是动词的一个或多个主语的组分、要素或部分的完整列表。如本文所使用的其它术语旨在由其在本领域中已知的含义来定义。
如本文所使用的,“ALDSI”和“MLS-101”是指由式(A)表示的经二取代的1,2,4-三嗪化合物的氢溴酸(HBr)盐:
3-[4-[[反式-4-(乙酰氨基)环己基]氨基甲酰甲基]哌嗪-1-基]-5-(对甲苯基)-1,2,4-三嗪(A)。
本发明的“ALDSI”、“MLS-101”和“化合物”的重量和/或强度是指HBr盐中游离碱的重量,而不是HBr盐的重量。
式(A)的化合物及其药学上可接受的盐可以通过例如美国专利第10,029,993号和欧洲公开号3549935中描述的方法制成,所述专利的公开内容通过引用以其整体并入本文。
本发明涉及MLS-101当与含有金属盐,具体地钙盐、镁盐和钠盐的药物赋形剂组合时发生歧化的惊人发现。因此,本发明的每种药物组合物“不包括”含有金属盐(并且具体地“不包括”钙盐、镁盐或钠盐)的赋形剂,以避免MLS-101的歧化并保持其水溶性。本领域技术人员将理解,当药物组合物含有痕量的此类金属盐时,如果这种痕量不会导致歧化超过可接受的阈值限度,则所述药物组合物将在本发明的范围内。因此,术语“不包括”的使用涵盖足够低以致于不会导致歧化超过可接受的阈值限度的金属盐的量。如本文所使用的,10%歧化是歧化可接受的阈值限度。在一些实施例中,歧化的较低的阈值限度可以是优选的。例如,在本发明的实施例中,所述组合物避免歧化超过9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。
本发明的药物组合物可以包含“治疗有效量”或“预防有效量”的本发明的化合物。“治疗有效量”是指以剂量计并且持续所需的时间段以实现期望的治疗结果的有效量。化合物的治疗有效量可以根据如个体的疾病状态、年龄、性别和体重等因素而变化。治疗有效量还是化合物的治疗有利作用超过任何毒性或有害作用的量。“预防有效量”是指以剂量计并且持续所需的时段以实现期望的预防结果的有效量。通常,因为预防剂量是在疾病之前或疾病早期用于受试者的,所以预防有效量将小于治疗有效量。
总述
对于前述实施例来说,本文中所公开的每个实施例预期适用于其它所公开的实施例中的每一个。
如本文所使用的,所有标题仅用于组织,且并不意图以任何方式限制本公开。任何个别章节的内容可同等地适用于所有章节。本文所公开的各种要素的所有组合都在本发明的范围内。
在研究以下旨在是非限制性的实例后,本发明的另外的目的、优点和新颖特征对于本领域技术人员而言将是显而易见的。另外,如上文所描绘并且如以下权利要求书部分中所要求的本发明的各种实施例和方面中的每一者在以下实例中找到实验支持。
应当理解,为了清楚起见,在单独实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中以组合的方式提供。相反地,为简便起见,在单个实施例的上下文中描述的本发明的各个特征也可以单独地或以任何合适的子组合或在适当情况下提供在本发明的任何其它描述的实施例中。在各个实施例的上下文中描述的某些特征不应被认为是那些实施例的必要特征,除非实施例在没有那些要素的情况下是无效的。
下面提供了实例,以促进更全面地理解本发明。以下实例展示了制备和实践本发明的示例性模式。然而,本发明的范围不限于这些实例中公开的具体实施例,所述实施例仅用于说明的目的。
实例
实例1
盐歧化的风险评估
在将ALDSI与金属盐(交联羧甲基纤维素Na)储存3天后,检测到ALDSI衍生的峰。(储存条件:60℃/75% RH)
如图1中所示,在存在金属盐的情况下,ALDSI具有很高的歧化倾向。
盐歧化研究及降低歧化风险的策略
在发现在存在金属盐的情况下ALDSI的盐歧化后,寻求了降低歧化风险的策略。
结果总结:
通过适当选择赋形剂可以降低盐歧化的风险。
测试可能因素对盐歧化的影响
温度与湿度
样品:API(ALDSI)
储存条件:25℃/60% RH、40℃/75% RH和60℃/75% RH(相对湿度)在敞开容器中
采样时间点:3天和1周
ALDSI的溶出测试
测试方法:JP设备桨法(设备2)
转数:50rpm持续0-30分钟,以及250rpm持续30分钟。
溶出介质:用于溶出测试的JP第二流体(磷酸盐缓冲溶液(pH 6.8)和水(1:1)的混合物,如日本药典(Japanese Pharmacopoeia)中所描述的)。
结果
ALDSI在XRPD上未示出溶出延迟或出现新峰(参见图2)。
结论
在不存在赋形剂的情况下,由于温度和湿度导致盐歧化的风险极小。
制药方法
压缩的影响
将单独的API在300、600和900千克的力(即,分别为约2942、5884和8826牛顿)下压缩以评价溶出。
a)样品之间的溶出没有差异。
b)当将样品在60℃/75% RH下储存(持续3天或1周)时,溶出没有随时间变化。
结论:压缩对盐歧化的风险的影响极小。
湿法制粒的影响
将单独的API与大量、中量和少量的水捏合以评价溶出。
a)样品之间的溶出没有差异。
结论:湿法制粒条件对盐歧化的风险的影响极小。
研磨条件的影响
将单独的API研磨持续1、3、20和30分钟以评价溶出。
a)样品之间的溶出没有差异。
b)当将样品在60℃/75% RH下储存(持续3天或1周)时,溶出没有随时间变化。
结论:研磨可能对盐歧化的风险的影响极小。
由于常用赋形剂导致的歧化
调配条件
以1:1(w/w)的比率的API和赋形剂
在研钵中混合(在不施加力的情况下持续约10分钟)
储存条件
60℃/75% RH在敞开容器中持续1周
测试
X射线衍射(XRD)
溶出测试后的残留物:
a)没有残留物的样品被认为没有发生歧化,因为盐歧化后水溶性显著降低。黄色残留物被认为代表盐歧化,因为ALDSI游离碱呈黄色。白色残留物被认为是不溶性赋形剂,并且没有盐歧化作为ALDSI游离碱。
结果
示出了由于与金属盐的相互作用而导致的盐歧化的潜在风险。
表1:赋形剂及其对盐歧化的影响
10%API胶囊的稳定性测试I
10%API胶囊的制剂
选择无金属盐的赋形剂。
调配方法
将D-甘露醇和滑石粉混合并过筛。将API添加到过筛的混合物中,共混,过筛,并且填充到HPMC胶囊中。
表2:10%API胶囊中的成分
10%API胶囊的稳定性测试II
图3示出了在各种条件下的10%API胶囊的溶出测试的结果。
表3:纯度测试结果
结论
在测试的三种制剂中不存在延迟溶出或相关物质增加的风险。用被认为不会引起歧化的赋形剂调配的10%API胶囊可以是盐歧化的风险较低的药物制剂。
片剂(制剂)的研究I
制剂
为了设计可以避免盐歧化风险的制剂,选择了经低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)和3种润滑剂,这两者基于上文所呈现的研究结果被认为不具有盐歧化(“由于常用赋形剂导致的歧化”)的风险。
调配方法
将API颗粒、崩解剂和润滑剂在聚乙烯袋中混合。确认压力依赖性后,使混合物经受连续制片(900千克的力,即约8826牛顿)。
表4:制剂
片剂的研究II(稳定性测试结果)
溶出测试结果
在25℃下在密闭容器中、40℃/75% RH下在敞开和密闭容器中储存持续1个月后的溶出:任何制剂中的初始值都没有变化。
在60℃下储存后溶出减少的原因:由于片剂在接近单个润滑剂的熔点的温度下进行储存,片剂中的润滑剂熔化。
图4示出了溶出测试结果。
纯度测试结果
所有制剂在所测试的所有储存条件下均未示出相对于初始值的变化。
实例2
简介
本实例记录了具有速释特性的12.5、25和100mg MLS-101薄膜包衣片剂剂型的制剂开发。
之前评价了MLS-101的物理化学性质,并且没有发现重大问题,因此建议可以通过直接压缩或制粒(干和湿)工艺来调配所述化合物。
由制剂开发活动和所评价的不同制剂的实验室分析提供的信息将确定更有希望的方法来识别可开发其制备过程的药品。
目标
使用以下不同方法开发MLS-101的速释口服固体剂型(OSD):
a)直接压缩(DC),
b)辊压(RC),
c)高剪切湿法制粒(HSWG),
评价所开发的剂型的稳定性。
材料
使用表6中所列的材料进行此研究。所有材料储存在室温(RT)下。
表6:材料
方法
晶态评估
X射线粉末衍射-USP<941>:在适用的情况下,使用布鲁克(Bruker)X射线衍射仪D2型相位器(德国的卡尔斯鲁厄(Karlsruhe,Germany))以及在3–56°2θ、0.6mm发散狭缝、1.0mm散射板和3.0mm接收窗口的范围内在0.01°2θ的增量和0.2秒步长时间(扫描速率为3°2θ/分钟)下的Cu Kα辐射通过X射线粉末衍射(XRPD)研究在不同制备步骤下样品的晶态。使用低容量样品架分析样品,同时在分析期间将样品保持在15rpm的恒定旋转下。
制剂开发方法
表7呈现了直接压缩(DC)制剂批次1、2A、2C、3A-5;辊压(RC)批次2B;以及高剪切湿法制粒(HSWG)批次6的组成。表8呈现了安慰剂共混物批次7-10(对应于活性批次1、4-6)。表8还包含不具有含有金属离子批次11、13和15以及其相应的安慰剂批次12、14和16和另外的批次17至19的赋形剂的“新”(解释如下)DC制剂原型的组成。
MLS-101被发现在存在含有金属盐的赋形剂的情况下易于盐歧化。因此,提议了不具有如磷酸二钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁等赋形剂的另外的“新”DC批次11、13、15、17、18和19(表8)以降低盐歧化风险。
按照批次18制备100mg FB片剂批次19,其中MCC被SMCC替代并且润滑剂增加3%。
使用GlobePharma MaxiBlend 4qt V型混合器模型MB-I进行批次1-5、11、13、15和17-19的共混。
使用Patterson-Kelly BlendMaster 0.5L V-共混机处理安慰剂。所有安慰剂赋形剂(包含欧巴代)均通过600μm筛去结块并共混3分钟。将通过同一筛进行筛选的润滑剂添加到V-共混机中,并混合另外2分钟。
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分析测试
通过分析测试评估药品的质量属性,包含外观、含量均匀性、测定、相关物质、水含量和溶出曲线。
稳定性规划
对12.5mg MLS-101FCT批次1、25mg FCT批次4和100mg FCT批次5和6进行第一R&D稳定性研究。
对12.5mg MLS-101FCT批次11、13和15进行第二R&D稳定性研究。
分别对25mg和100mg MLS-101FCT批次17和18进行第三R&D稳定性研究。
将片剂包装在泡罩中,每个泡罩具有10FCT。泡罩材料Pentapharm AclarPA 160/02(254/15,透明,160mm宽,颜色编号:71/9400,/>批次0075966400),并且箔片是25μm铝盖推件(康斯坦西亚公司(Constancia)AL109CSM)。
一小部分片剂也被包装在没有盖子(所谓“敞开”)的60cc圆形白色不透明高密度聚乙烯(HDPE)瓶(药物塑料玻璃公司(Drug Plastics&Glass Co.))中以引起最坏的稳定条件。
安慰剂共混物被包装在带有感应密封儿童保护性聚丙烯盖(贝瑞公司(Berry))的60cc圆形白色不透明HDPE瓶(药物塑料玻璃公司)中。
在ICH推荐的中间(30℃/65%RH)、长期(25℃/60%RH)和加速(40℃/75%RH)稳定性条件下温育稳定性原型。将额外的样品在5,下温育以供参考。根据表9、表10和表11中所呈现的稳定性方案,将泡罩和敞开瓶放置在24/7监测室中。
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制剂开发
晶态评估结果
DC批次1、4和5(分别为图5、图6、图7)以及HSWG批次6(图8)(用含有赋形剂的金属盐制备)(由于每种制剂中使用的不同赋形剂而)各自示出最终共混物的不同的XRP衍射图并呈现出如所预期的结晶特征峰。与各自的最终共混物相比,所有批次的未包衣片剂XRPD示出较低的强度,但没有任何其它明显变化。对于批次6,来自不同制造步骤的样品呈现出与最终共混物的图案类似的XRPD图案。
对于不具有含有金属盐的赋形剂进行制备的新DC批次11、13和15(分别为图9、图10和图11),XRPD图案也彼此不同。与之前的批次相反,未包衣的片剂示出比其各自最终共混物更高强度的结晶峰。与对应未包衣片剂相比,薄膜包衣片剂的XRPD图案没有观察到重大变化。
对于用与批次13相同的赋形剂进行制备但载药量分别为约9%和36%的DC批次17和18(分别为图12和图13),XRPD图案总体上与关于直到未包衣片剂试验编号2样品的最终共混物的批次13的图案类似(中或高压缩力)。然而,批次18(在高载药量下制备)的XRPD图案显示,来自在最大压缩力下压缩的试验编号3的片剂的结晶峰的强度明显降低。再次,与对应未包衣片剂相比,薄膜包衣片剂的XRPD图案没有观察到重大变化。
分析测试
FCT批次1和4-6的外观、测定、降解产物和溶出的初始分析结果可见于图14和图15。药品表现出包括97-100%之间并且无杂质≥0.05%的测定。然而,注意到在前30分钟内批次1、4、5和6在水中的溶出度较低,分别释放了55%、72%、73%和86%。相比之下,相同批次在相同30分钟内在0.1N HCl中的溶出曲线示出分别释放了96%、94%、90%和93%。
然后使用瑞典橙色胶囊尺寸‘0’批次1A(仅填充有API的胶囊)和1B(来自批次1的最终未压缩共混物)进行进一步研究。结果显示,当再次与胶囊批次1B(最终共混物批次1)在30分钟内约33%的低回收率相比时,胶囊批次1A(仅含API)在15分钟内在水中快速溶出并且释放104%。据推测,所评价的原型中使用的含有金属离子的赋形剂(即磷酸二钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁)可能会诱导盐歧化,从而产生难溶于水的API游离碱。这一假设被揭示为潜在风险,这导致如前所解释的第二轮原型设计。
FCT批次11、13和15(均为12.5mg MLS-101游离碱)的不含金属离子赋形剂的新制剂的外观、测定、降解产物、溶出和含量均匀性的结果可见于图16、图17和图18。所有药品均表现出无杂质≥0.05%。批次11和批次13表现出类似的测定结果。注意到批次13较快溶出,在15分钟内分别在水中和0.1N HCl中释放出98%和96%,而批次11在15分钟内在两种介质中释放约87%。批次11和批次13分别获得了98%和96% LC的含量均匀性结果。另一方面,用甘露醇制备的批次15含有88.5%的量的API,因此,批次15表现出88.5%的低测定,溶出曲线较低,在15分钟内在水和0.1N HCl中分别释放92%和89%以及89.6% LC的低含量均匀性。
结论
以高载药量(36.28%)以及微晶纤维素和磷酸二钙制备的DC制剂批次5的最终润滑的共混物表现出0.38g/cm3的最低体积密度并且显示出“合格”的流动。以低载药量(4.54%)以及甘露醇400DC制备的DC批次15获得了0.64g/cm3的最高体积密度并且显示出“良好”的流动。所有其它DC制剂(不考虑载药量)批次1、4、11和13以及HSWG批次6表现出范围为0.41-0.58g/cm3的体积密度并且显示出“一般”的流动。
大多数制剂生产满足目标重量的片剂,并且RSD<1.8%(除了批次3A,RSD为3.7%),并且脆度<0.5%。一般而言,除了批次11(用滑石粉制备且不含胶体二氧化硅)之外,在高压缩力或中等力下压缩的DC制剂片剂没有表现出顶盖、层压、刮痕或粘连。在低压缩力下压缩的片剂显露出粉末薄膜粘附在冲头上或者甚至在使用镀铬冲头时出现轻微的刮痕。
DC制剂的崩解时间(DT)小于2分钟,而HSWG批次6的崩解时间(DT)小于7分钟。DT完全处于速释口服固体剂型所普遍接受的≤15分钟的目标内。
批次1、4-6的初始分析结果揭示了关于盐歧化的潜在问题。据推测,所评价的原型中使用的含有金属离子的赋形剂(即磷酸二钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁)可能会诱导盐歧化,从而产生难溶于水的API游离碱。这一假设被确认为潜在风险,这导致第二轮原型设计。
因此,用微晶纤维素和/或甘露醇作为填充剂;用交聚维酮XL、预胶化淀粉和经低取代的羟丙基纤维素作为崩解剂;并用滑石粉、甘油二山嵛酸酯和硬脂酸作为润滑剂进行调配的较新的批次11、13和15在测定、降解产物、溶出(在水和0.1N HCL中)上提供了令人鼓舞的数据。批次11和批次13也提供了在含量均匀性上令人鼓舞的数据。具体而言,如制剂的溶出曲线和XRPD所展示的,制剂展示出<10%的歧化。
结果表明DC制剂批次13似乎是有希望的。因此,用包括微晶纤维素102、甘露醇400DC、预胶化淀粉和甘油二山嵛酸酯的赋形剂制备25mg和100mg包衣片剂。
Claims (50)
1.一种药物组合物,其包括具有下式的化合物的盐:
3-[4-[[反式-4-(乙酰氨基)环已基]氨基甲酰甲基]哌嗪-1-基]-5-(对甲苯基)-1,2,4-三嗪,
以及一种或多种赋形剂,其中所述药物组合物避免诱导所述化合物的所述盐的歧化。
2.一种药物组合物,其包括具有下式的化合物的盐:
3-[4-[[反式-4-(乙酰氨基)环己基]氨基甲酰甲基]哌嗪-1-基]-5-(对甲苯基)-1,2,4-三嗪,
以及一种或多种赋形剂,其中所述药物组合物具有溶出曲线,使得在37℃下在水的溶出介质中以50rpm在使用USP设备2桨法的所述药物组合物的体外溶出测试中在15分钟内溶出大于70%的所述化合物。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其中所述盐是阴离子盐,或优选地卤素阴离子盐,或更优选地HBr盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物不包括磷酸二钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁、羧甲基纤维素钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙和无水磷酸氢二钙中的任一种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物不包括钙盐、镁盐或钠盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物不包括钙、镁或钠。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物不包括金属盐。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物,其中所述化合物的所述盐呈结晶形式。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物,其中所述化合物的所述盐呈无定形形式。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包括一种或多种选自由以下组成的组的药学上可接受的赋形剂:微晶纤维素、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、预胶化淀粉、经低取代的羟丙基纤维素、滑石粉、甘油二山嵛酸酯和硬脂酸。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包括微晶纤维素102、甘露醇400DC、预胶化淀粉和甘油二山嵛酸酯。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物,其包括约0.5毫克至约500毫克的所述化合物,或优选地约5毫克至约150毫克的所述化合物。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包括:
a)约30wt%至约60或99wt%的乳糖、甘露醇或其组合;
b)约25wt%至约50或99wt%的微晶纤维素;
c)约1wt%至约10wt%的聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉或其组合;以及
d)约1wt%至约10wt%的滑石粉、甘油二山嵛酸酯、胶体二氧化硅或其中两种或更多种的组合。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物,其中所述化合物比在包括钙盐、钠盐或镁盐的等效药物组合物中的相同化合物更易溶于水。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物具有溶出曲线,使得在37℃下在水的溶出介质中以50rpm在使用USP设备2桨法的所述药物组合物的体外溶出测试中在15分钟内溶出大于70%的所述化合物。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物,其中当在25℃和60%相对湿度下在密闭容器中储存持续6个月时,所述药物组合物避免歧化超过10%,优选地其中当在25℃和60%相对湿度下在密闭容器中储存持续6个月时,所述药物组合物避免歧化超过5%,或更优选地其中当在25℃和60%相对湿度下在密闭容器中储存持续6个月时当在25℃和60%相对湿度下在密闭容器中储存持续6个月时,所述药物组合物避免盐的歧化超过1%。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物,其中当在25℃和60%相对湿度下在密闭容器中储存持续6个月后,所述药物组合物具有溶出曲线,使得在37℃下在水的溶出介质中以50rpm在使用USP设备2桨法的所述药物组合物的体外溶出测试中在15分钟内溶出大于70%的所述化合物。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包括约5毫克至约20毫克的所述化合物,优选地约10毫克至约15毫克的所述化合物,或更优选地约12.5毫克的所述化合物。
19.根据权利要求18所述的药物组合物,其中所述药物组合物包括:
a)约1wt%至约8wt%的所述化合物;
b)约50wt%至约60wt%的乳糖、甘露醇或其组合;
c)约25wt%至约40wt%的微晶纤维素;
d)约1wt%至约10wt%的聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉或其组合;以及
e)约1wt%至约10wt%的滑石粉、甘油二山嵛酸酯、胶体二氧化硅或其中两种或更多种的组合。
20.根据权利要求19所述的药物组合物,其中所述药物组合物包括3wt%至8wt%的硬脂酸,优选地约5wt%硬脂酸。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包括约15毫克至约35毫克的所述化合物,优选地约20毫克至约30毫克的所述化合物,或更优选地约25毫克的所述化合物。
22.根据权利要求21所述的药物组合物,其中所述药物组合物包括:
a)约5wt%至约15wt%的所述化合物;
b)约30wt%至约50wt%的甘露醇;
c)约30wt%至约50wt%的微晶纤维素;
d)约1wt%至约10wt%的预胶化淀粉;以及
e)约1wt%至约5wt%的甘油二山嵛酸酯、胶体二氧化硅或其组合。
23.根据权利要求22所述的药物组合物,其中所述药物组合物包括3wt%至8wt%的硬脂酸,优选地约5wt%硬脂酸。
24.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物包括约80毫克至约120克的所述化合物,优选地约95毫克至约105毫克的所述化合物,或更优选地约100毫克的所述化合物。
25.根据权利要求24所述的药物组合物,其中所述药物组合物包括:
a)约30wt%至约40wt%的所述化合物;
b)约20wt%至约30wt%的甘露醇;
c)约20wt%至约40wt%的微晶纤维素;
d)约1wt%至约10wt%的预胶化淀粉;
e)约1wt%至约5wt%的甘油二山嵛酸酯、胶体二氧化硅或其组合。
26.根据权利要求25所述的药物组合物,其中所述药物组合物包括3wt%至8wt%的硬脂酸,优选地约5wt%硬脂酸。
27.根据权利要求1至2625中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物是片剂。
28.根据权利要求27所述的药物组合物,其中所述片剂包括包衣。
29.根据权利要求28所述的药物组合物,其中所述包衣包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇或其组合。
30.一种用于制备药物组合物的方法,所述药物组合物包括具有下式的化合物的盐:
3-[4-[[反式-4-(乙酰氨基)环已基]氨基甲酰甲基]哌嗪-1-基]-5-(对甲苯基)-1,2,4-三嗪,
以及一种或多种赋形剂,其中所述药物组合物避免诱导所述化合物的所述盐的歧化,和/或所述药物组合物具有溶出曲线,使得在37℃下在水的溶出介质中以50rpm在使用USP设备2桨法的所述药物组合物的体外溶出测试中在15分钟内溶出大于70%的所述化合物,所述方法包括:
a)获得具有下式的化合物的盐:
3-[4-[[反式-4-(乙酰氨基)环已基]氨基甲酰甲基]哌嗪-1-基]-5-(对甲苯基)-1,2,4-三嗪;
b)将所述盐与一种或多种赋形剂混合以由此产生所述药物组合物。
31.根据权利要求30所述的方法,其中所述盐是阴离子盐,或优选地卤素阴离子盐,或更优选地HBr盐。
32.根据权利要求30或31所述的方法,其中步骤b)包括:
i)将所述盐与一种或多种赋形剂共混;以及
ii)对步骤i)的产物进行辊压;以及
iii)研磨步骤ii)的产物。
33.根据权利要求32所述的方法,其中步骤i)的所述一种或多种赋形剂包括硬脂酸,更优选地约5wt%硬脂酸。
34.根据权利要求32或33所述的方法,其中步骤b)进一步包括将步骤iii)的产物与一种或多种另外的赋形剂共混的步骤,优选地其中所述一种或多种另外的赋形剂包括硬脂酸。
35.根据权利要求30至34中任一项所述的方法,其进一步包括将所述药物组合物制片以产生片芯。
36.根据权利要求35所述的方法,其进一步包括对所述片芯进行薄膜包衣。
37.根据权利要求30至36中任一项所述的方法,其中所述一种或多种赋形剂不包括磷酸二钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁、羧甲基纤维素钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙和无水磷酸氢二钙中的任一种。
38.根据权利要求30至37中任一项所述的方法,其中所述一种或多种赋形剂不包括钙盐、镁盐或钠盐。
39.根据权利要求30至38中任一项所述的方法,其中所述一种或多种赋形剂不包括钙、镁或钠。
40.根据权利要求30至39中任一项所述的方法,其中所述一种或多种赋形剂不包括金属盐。
41.根据权利要求30至40中任一项所述的方法,其中所述化合物的所述盐呈结晶形式。
42.根据权利要求30至40中任一项所述的方法,其中所述化合物的所述盐呈无定形形式。
43.根据权利要求30至42中任一项所述的方法,其中所述一种或多种赋形剂选自由以下组成的组:微晶纤维素、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、预胶化淀粉、经低取代的羟丙基纤维素、滑石粉、甘油二山嵛酸酯和硬脂酸。
44.根据权利要求30至43中任一项所述的方法,其中所述一种或多种赋形剂包括微晶纤维素102、甘露醇400DC、预胶化淀粉和甘油二山嵛酸酯。
45.根据权利要求30至44中任一项所述的方法,其中所述药物组合物包括:
a)约30wt%至约60wt%的乳糖、甘露醇或其组合;
b)约25wt%至约50wt%的微晶纤维素;
c)约1wt%至约10wt%的聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉或其组合;
d)约1wt%至约10wt%的滑石粉、甘油二山嵛酸酯、胶体二氧化硅或其中两种或更多种的组合。
46.根据权利要求30至44中任一项所述的方法,其中所述药物组合物包括以下特征中的一种或多种或全部:
a)20wt%至30wt%的微晶纤维素;
b)20wt%至30wt%的D-甘露醇;以及
c)3wt%至8wt%的硬脂酸,优选地约5wt%硬脂酸。
47.一种治疗高血压受试者的高血压和/或降低高血压受试者的血压的方法,所述方法包括向所述高血压受试者施用根据权利要求1至29中任一项所述的组合物。
48.一种抑制受试者体内的CYP11β2β羟化酶的方法,所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至29中任一项所述的组合物。
49.根据权利要求1至29中任一项所述的组合物,其用于治疗高血压受试者的高血压和/或降低高血压受试者的血压。
50.根据权利要求1至29中任一项所述的组合物,其用于抑制受试者体内的CYP11β2β羟化酶。
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