CZ308237B6 - Stabilní kombinovaná farmaceutická kompozice - Google Patents
Stabilní kombinovaná farmaceutická kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ308237B6 CZ308237B6 CZ2011-252A CZ2011252A CZ308237B6 CZ 308237 B6 CZ308237 B6 CZ 308237B6 CZ 2011252 A CZ2011252 A CZ 2011252A CZ 308237 B6 CZ308237 B6 CZ 308237B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- pharmaceutical composition
- stable
- amlodipine
- blister
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 29
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 claims abstract description 8
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 77
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 50
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 45
- -1 polypropylene Polymers 0.000 claims description 44
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 32
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 claims description 32
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 30
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 30
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 27
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 22
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 21
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 18
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 18
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 18
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 12
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 12
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000003856 thermoforming Methods 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 58
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 34
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 34
- 239000010408 film Substances 0.000 description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 7
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 7
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 6
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 6
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminum chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 2
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000008543 heat sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013441 quality evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007281 self degradation Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Packages (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Stabilní pevná farmaceutická kompozice obsahující amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a bisoprolol nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jako i farmaceuticky přijatelné přísady, zabalená do obalu odolávajícího vlhkosti a dále obsahující méně než 0,5 % hmotn. sloučeniny vzorce (3) vztažených na hmotnost účinných přísad.
Description
Stabilní kombinovaná farmaceutická kompozice
Oblast techniky
Vynález se vztahuje na stabilní pevnou farmaceutickou kompozici obsahující amlodipin vzorce
a bisoprolol jako účinné látky.
Podrobněji se vynález vztahuje na kompozici uloženou v obalu odolném vůči vlhkosti obsahující amlodipin bázi nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně amlodipin-besylát, a bisoprololfůmarát vzorce
a dále plnivo, prostředek podporující rozpadavost, lubrikant a antiadhezivní prostředek, používané ve farmaceutickém průmyslu, a kde kromě toho, v kompozici podle vynálezu množství sloučeniny, N-(2-{ [4-(2-chlorfenyl)-3-(ethoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-6methyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]methoxy}ethyl)asparagové kyseliny, nepřevýší při přípravě a během skladování 0,5 % hmota.
(3)
Dosavadní stav techniky
Krevní tlak požadovaný pro snížení rizika kardiovaskulární morbidity a mortality je možné docílit léčivem obsahujícím jednu sloučeninu nebo optimální kombinaci dvou sloučenin podle zásad terapie založené na důkazech.
Kombinovaná terapie je účinnější, obecně je zapotřebí nižších množství každé ze sloučenin, než by to bylo v případě monoterapie, a vede tedy ke snížení vedlejších účinků a ke zvýšení kompliance pacientů.
Díky těmto výhodám úloha kombinované terapie léčivy v léčbě hypertense a jejích komplikací vzrůstá. Obvykle se používají kombinace beta-blokátorů, diuretik, inhibitorů ACE, ARB, respektive blokátorů kalciového kanálu.
V současné době se pro lepší komplianci pacienta a snížení ceny terapie s použitím těchto kombinací stále více a stále častěji používají takzvané fixně kombinované formy, které obsahují obě účinné složky v jedné dávkové formě.
Použití fixních kombinací je jednoznačně doporučované i v mezinárodních směrnicích.
V současné době je na trhu několik fixních kombinací obsahujících blokátory kalciového kanálu (antagonisty vápníku) a beta-blokátory, které se výhodně používají pro léčbu hypertense a angíny pectoris, jako jsou tablety obsahující felodipin a metoprolol nebo nifedipin a atenolol.
Fixní kombinace amlodipinu a bisoprololu dosud na trhu není, ale v literatuře je několik článků a patentových přihlášek zabývajících se touto kombinací. V mezinárodní patentové přihlášce č. WO 2005/099699 jsou uvedené kombinace S-amlodipinu s beta-blokátory, které zahrnují kombinaci s bisoprololem.
V uvedené přihlášce je popsáno několik farmaceutických řešení pro koformulaci těchto složek, ale přihláška se nezmiňuje o hlavním problému praktické aplikovatelnosti, totiž o chemické inkompatibilitě obou účinných složek.
Formulace amlodipin-besylátu a bisoprolol-fúmarátu do jednodávkové formy se zdá být prakticky proveditelná, protože jak bisoprolol-fúmarát tak amlodipin-besylát jsou vhodné pro přípravu stabilních lékových forem.
Podle Indické patentové přihlášky č. 845/MUM/2004 dochází mezi amlodipin-besylátem a bisoprolol-fumarátem k interakci. Na základě pokusů autorů vynálezu je jejím produktem N-(2
-2 CZ 308237 B6 {[4-(2-chlorfenyl)-3-(ethoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-6-methyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]methoxy}ethyl)asparagová kyselina vzorce (3). Tato sloučenina vzniká chemickou reakcí báze amlodipinu a kyseliny fumarové. Tvorba tohoto produktu je neočekávaná, protože v US patentové přihlášce č. 6518288 se uvádí, že sůl amlodipinu vzniklá s kyselinou filmařovou je stabilní a netransformuje se na sloučeninu vzorce (3).
Obvyklé požadavky mezinárodních farmaceutických autorit připouštějí pouze velmi nízké limity - několik desetin hmotnostního procenta - obsahu rozkladných produktů ve farmaceutických kompozicích.
Absorpční vlastnosti a farmakokinetické efekty výše zmíněných solí jsou dobře známé. Pacienti jsou zvyklí brát kompozice obsahující tyto sole a navykli si na jejich účinky.
Existuje tedy potřeba stabilní dávkové formy, která by obsahovala amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně amlodipin-besylát, a bisoprolol-fůmarát. Tato kompozice by měla být ve formě tablety nebo kapsle, ve které množství kontaminantu vznikajícího následkem inkompatibility obou účinných složek by bylo udržováno, i během skladování, na nízké koncentraci.
Podle Indické patentové přihlášky Č.845/MUM/2004 kombinovanou kompozici amlodipinbesylátu a bisoprolol-fumarátu je možné připravit jen tehdy, jsou-li účinné složky separované do různých granulí. Tyto granule se pak mísí s dalšími přísadami a plní se do kapslí nebo váčků, nebo se lisují do formy takzvaných dvoj vršte vných tablet. Základem řešení podle uvedeného indického vynálezu je vzájemná separace obou složek. Tímto způsobem se v podstatě zabraňuje fýzikálnímu kontaktu mezi účinnými složkami, který by pomáhal tvorbě reakčního produktu vzorce (3) během míšení granulí a zejména během procesu lisování tablet, kdy dochází k intenzivnímu kontaktu velkých povrchů.
Uvedený způsob podle indického patentu má několik nevýhod. Samostatná granulace a homogenizace jednotlivých účinných složek zvyšuje počet nutných technologických stupňů. Příprava dvoj vršte vných tablet vyžaduje komplikované a speciální zařízení.
Existuje tedy potřeba stabilní pevné dávkové formy obsahující amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně amlodipin-besylát, a bisoprolol-fůmarát. Touto kompozicí by měla být tableta nebo kapsle, ve které množství nečistoty vznikající následkem inkompatibility obou účinných složek by mělo nízkou koncentraci, a to i v průběhu skladování, a ani během výrobního procesu nebo v kompozici by nebylo nutné provádět nějakou separaci účinných složek.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu překvapivě zjistili, že vhodným výběrem balení a vhodných podmínek je možné připravit stabilní farmaceutickou kompozici která, je-li uspokojivým způsobem zabalená, splňuje přísné požadavky na bezpečnost léčiv a kde v uvedené kompozici množství N-(2-{[4-(2chlorfenyl)-3-(ethoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-6-methyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]methoxy}-ethyljasparagové kyseliny vzorce (3) nepřevýší ani během přípravy nebo během skladování až do nejméně dvouleté exspirace 0,5 % hmota.
Předložený vynález se vztahuje na stabilní pevnou farmaceutickou kompozici obsahující amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně amlodipin-besylát, bisoprololfůmarát, dále farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické plnivo, prostředek podporující rozpadavost, lubrikant, antiadhezivní prostředky, a kde kompozice je zabalená v obalu odolném vůči vlhkosti.
-3 CZ 308237 B6
Příklady uskutečnění vynálezu
Autoři vynálezu pokusně zjistili, že obě účinné látky interagují už v prosté práškové směsi a že reakční produkt vzniká ve významném množství. Tato inkompatibilita je zjevnější jsou-li obě složky zpracované do lékové formy s nízkou pórovitostí, např. do tablet, kde dochází k vzájemnému kontaktu krystalů obou složek za vysokého tlaku a ve velké ploše.
Tato interakce značně závisí na teplotě: obsah amlodipinu a bisoprololu ve směsi amlodipinbesylátu a bisoprolol-fůmarátu po jednom měsíci skladování za různých teplot se mění níže uvedeným způsobem:
Tabulka 1
| 25 °C/1 měsíc | 40 °C/1 měsíc | 70 °C/1 měsíc | |
| amlodipin | -100 % hmota. | 59 % hmota. | 25 % hmota. |
| bisoprolol | -100 % hmota. | 85 % hmota. | 71 % hmota. |
Pracovníkovi zkušenému v oboru farmaceutické technologie bude zřejmé, že v případě přípravy kompozice obsahující dvě inkompatibilní složky se musí tyto složky vhodným způsobem separovat. Pro tento účel může být dostatečné potažení jedné účinné látky polymemí přísadou. Potahová vrstva tvořená polymerem může sloužit jako vhodná izolační vrstva mezi povrchy krystalů obou účinných látek.
V této oblasti pokusy autorů vynálezu selhaly. Účinné látky jsou citlivé na teplo. Na jedné straně sensitivita účinných látek na teplo působí problémy nejen na potahování vodnými způsoby, ale rovněž na způsoby potahování s použitím organických rozpouštědel, protože odstranění rozpouštědla je provázené tepelným zatížením. Na druhé straně, během sušení zůstávají stopy vlhkosti v kompozici a přispívají k interakci účinných látek.
Autoři vynálezu s překvapením zjistili, že k prevenci inkompatibility mezi oběma účinnými látkami a samodegradacemi účinných látek teplem nestačí vyloučit způsoby s použitím vody nebo organických rozpouštědel provázených tepelnou zátěží.
Aby se zabránilo nežádoucím účinkům tepelného zatížení, kombinované tablety byly připravené způsobem přímého lisování. Jestliže byly tyto tablety skladované tři měsíce ve skleněné lahvičce uzavřené polyethylenovým uzávěrem při 30 °C a při relativní vlhkosti 65 %, obsah rozkladných produktů zůstával pod limitem detekce.
V případě stejných tablet uchovávaných tři měsíce v blistru vyrobeném teplem tvarovatelné fólie typu PVC/PVdC (polyvinylchlorid/polyvinylidenchlorid) uzavřeném hliníkovou fólií při 30 °C a při relativní vlhkosti 65 % bylo s překvapením zjištěné, že minimální vlhkost, která pronikla přes PVC/PVdC blistrovou fólii - o které je známé, že je více odolná proti vlhkosti než PVC - byla dostatečná k tvorbě nepřijatelně vysokého množství nečistoty.
Ukázalo se tedy, že nestačí chránit produkt před vlhkostí během výrobního procesu, ale že při skladování musí být rovněž udržované suché prostředí.
Tyto pokusy indikují, že pro zahájení interakce mezi složkami v pevné fázi je postačující přítomnost mimořádně malých množství vody absorbovaných na površích krystalů. V kompozici podle vynálezu tyto reakce, působící tvorbu nečistoty, neprobíhají vůbec nebo jen velmi omezeném rozsahu.
Předložený vynález tedy poskytuje zabalenou stabilní pevnou farmaceutickou kompozici amlodipinu a bisoprololu jako účinných léčivých látek, která obsahuje méně než 0,5 % hmota.,
-4 CZ 308237 B6 výhodně méně než 0,3 % hmoto., ještě výhodněji méně než 0,2 % hmota, sloučeniny vzorce (3), která je zabalená v obalu odolném vůči vlhkosti a která rovněž obsahuje amlodipin bázi nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně amlodipin-besylát, bisoprolol-fůmarát, dále farmaceuticky přijatelné plnivo, prostředek podporující rozpadavost, lubrikant, antiadhezivní prostředky, případně pojivá.
Podle poznatků autorů vynálezu reaguje amlodipin s kyselinou filmařovou. Během reakce vedoucí k tvorbě nečistoty další sůl tvořící složka (např. anion kyseliny benzensulfonové) nehraje žádnou roli. Proto je možné podle vynálezu použít amlodipin ve formě báze nebo ve formě soli (jako např. amlodipin-besylát).
Kompozice podle vynálezu má fundamentální význam z hlediska stability farmaceutické kompozice.
K přípravě tablet suchým způsobem se musí použít takové přísady, které mají kromě jejich hlavní funkce vhodné vlastnosti pro lisování a vhodnou sypkost.
Podle vynálezu se všechny složky kompozice s výjimkou účinných látek pokládají za přísady.
Výrazy přiřazené k přísadám jako je plnivo, prostředek podporující rozpadavost, lubrikant, antiadhezivum a pojivá se vztahují na kategorie přísad. Proto se také vztahují na směsi vhodných přísad a jejich kompozita kromě prostého použití přísad stejné kategorie ve stejné kompozici. Takovým příkladem např. je, jestliže jako plnivo se použije kompozice dvou různých plniv používaných ve farmaceutickém průmyslu, jako je laktóza a mikrokrystalická celulóza ve formě kompozitu.
Výrazy přiřazené k přísadám se vztahují i na případy, ve kterých kompozice obsahuje několik přísad různých kategorií. Tyto případy nastávají například tehdy, když plnivo se použije společně s prostředkem podporujícím rozpadavost, např. se použije laktóza ve formě kompozitu s povidonem a kopovidonem, nebo jestliže klouzadlo nebo antiadhezivní prostředek se použije společně s plnivem, např. použije-li se kompozitum mikrokrystalické celulózy s koloidním oxidem křemičitým.
Podle vynálezu je použití těchto kompozit ekvivalentní prostému použití různých složek, a proto tato technická řešení jsou rovněž součástí předloženého vynálezu.
Plniva použitá v kompozici podle vynálezu mohou zahrnovat plniva používaná ve farmaceutickém průmyslu nebo jejich směsi, výhodně se použijí plniva jako je mikrokrystalická celulóza, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, laktóza sušená rozprašováním, nebo mannitol nebo jejich směsi, nejvýhodněji mikrokrystalická celulóza o nízkém obsahu vlhkosti.
V průběhu pokusů autorů vynálezu s tabletováním bylo zjištěno, že nejnižší míra degradace byla nalezena v případě použití mikrokrystalické celulózy (výhodně byly používané typy mikrokrystalické celulózy o nízkém obsahu vlhkosti; viz tabulka 2).
Tabulka 2
Vliv plniv na degradaci a míru interakce po jednom měsíci skladování při 50 °C (směsi amlodipin-besylátu/bisoprolol-fůmarátu/plniva v poměru: 0,1:0,1:5) byl následující:
-5 CZ 308237 B6
| plniva | ||||
| mikro -krystalická celulóza (Vivapur) | bezvodý hydrogenfosforečnan draselný (Emcompress) | laktóza DC 11 (Tablettose) | DC mannitol (Perlitol) | |
| sloučenina vzorce (3) | 0,06 % hmota. | 0,46 % hmota. | 0,24 % hmota. | 0,09 % hmota. |
| Všechny nečistoty | 0,29 % hmota. | 0,77 % hmota. | 0,56 % hmota. | 0,31 % hmota. |
Podíly plniv vhodné pro způsob přímého lisování v tabletách podle vynálezu jsou v rozmezí 60 až 90 % hmoto., výhodně 70 až 90 % hmota., ještě výhodněji 80 až 90 % hmota.
V případě produktu ve formě kapslí není použití plniva nezbytné. Aby se však zajistilo, že účinné látky budou v jedné výrobní šarži rovnoměrně rozptýlené a tím bude každá kapsle během celého procesu zapouzdřování vždy naplněná požadovaným množstvím obou účinných látek, je výhodné použít vhodné množství plniva majícího vysokou specifickou povrchovou plochu, která zabraňuje segregaci složek během procesu.
Těmito plnivy majícími vysokou specifickou povrchovou plochu jsou např. prášková celulóza nebo mikrokrystalická celulóza. Mikrokrystalická celulóza je výhodná rovněž z hlediska, že díky jejím blokovacím vazbám je kompozice v kapsli udržovaná pohromadě relativně nízkým zahušťovacím tlakem, a tím chrání disperzi substancí v kompozici během procesu zapouzdřování.
Z výše uvedených důvodů tvoří optimální množství plniva v zapouzdřeném produktu 10 až 75 % hmota., výhodně 45 až 75 % hmota., nejvýhodněji 55 až 65 % hmoto, vztažených na hmotnost rozplněného množství kompozice.
Podle vynálezu je výhodnější použít typy plniva s nízkým obsahem vlhkosti.
Kromě hlavních funkčních vlastností přísad použitých pro přípravu kompozicí určených k přípravě tablet tabletováním za sucha by tyto přísady měly mít také vhodné vlastnosti vztahující se k lisovatelnosti a sypkosti.
Prostředek podporující rozpadavost se musí použít jak v případě kompozic určených k tabletování, tak k zapouzdřování, kdy zajišťuje rychlý rozpad tablety nebo kapsle působením žaludečních šťáv, a tím také rychlou a úplnou disoluci a absorpci účinných látek.
Jako prostředek podporující rozpadavost je možné použít každý prostředek podporující rozpadavost obecně používaný ve farmaceutickém průmyslu. Pracovníkovi v oboru je k dispozici velký výběr prostředků podporujících rozpadavost zvláště vhodných pro způsob přímého lisování tablet.
Kompozice podle vynálezu tedy může obsahovat jako prostředek podporující rozpadavost libovolný z prostředků podporujících rozpadavost obvykle používaných ve farmaceutickém průmyslu nebo jejich směsi, výhodně krospovidon, sodnou sůl glykolátu škrobu, kroskarmelózu, nízce substituovanou hydroxypropylcelulózu nebo jejich směsi, nejvýhodněji sodnou sůl glykolátu škrobu. Optimální množství prostředků podporujících rozpadavost v kompozicích podle vynálezu tvoří 1 až 10 % hmota., výhodně 4 až 6 % hmota., vztažených na hmotnost tablety nebo na hmotnost obsahu kompozice v kapsli.
Použití antiadheziv a klouzadel je nutné jak u kompozic určených pro tabletování, tak pro zapouzdřování, kde antiadheziva brání zvlhnutí plniv s hygroskopickými tendencemi a vzájemné adhezi jejich částic na základě jejich intenzivních hygroskopických vlastností.
-6 CZ 308237 B6
Jako antiadhezivum může kompozice podle vynálezu obsahovat libovolný typ z antiadheziv obecně používaných ve farmaceutickém průmyslu nebo jejich směs. Výhodně obsahuje siloidy nebo koloidní oxidy křemičité nebo jejich směsi. Nejvýhodněji obsahuje koloidní oxid křemičitý. Optimální množství antiadheziv v kompozicích podle vynálezu je 0,3 až 2 % hmota., výhodně 0,5 až 1 % hmota.
Použití takzvaných lubrikantů, které redukují lepivost a tření, je nutné jak při přípravě kompozic pro tabletování, tak pro zapouzdřování, aby se usnadnila extruze tablet nebo plnění kapslí z násypky (zařízení) a zabránilo se přilnutí složek na zařízení pro formování nebo plnění.
Jako lubrikant mohou kompozice podle vynálezu obsahovat libovolný z lubrikantů obecně používaných ve farmaceutickém průmyslu nebo jejich směs. Výhodně obsahují magnézium stearát, natrium-stearyl-fumarát, glyceryl-behenát nebo jejich směs. Nejvýhodněji obsahují magnezium-stearát. Podle vynálezu je optimální množství lubrikantů v kompozicích 0,5 až 0,3 % hmota., výhodně 1 až 2 % hmota.
Pevnou lékovou formou podle vynálezu je výhodně tableta nebo kapsle.
Neočekávaně se ukázalo, že ve výhodném případě přípravy tablet není nutné použít žádná pojivá používaná ve farmaceutickém průmyslu. Jestliže se tak stane potřebné díky změnám vlastností tablet, např. dojde ke zvýšení tvrdosti tablet, je možné použít jako pojivo libovolné pojivo např. póly viny Ipyrrolidon, škrob atd.
Je-li pevnou lékovou formou podle vynálezu tableta, tak podle výhodného provedení vynálezu tyto tablety zabalené v obalu odolném vůči vlhkosti obsahují 2 až 20 % hmota., výhodně 2 až 10 % hmota., nejvýhodněji 1 až 6 % hmota, amlodipinu báze nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, výhodně amlodipin-besylátu, 2 až 20 % hmota., výhodně 2 až 10 % hmota., nejvýhodněji 1 až 6 % hmota, bisoprolol-fůmarátu, dále 60 až 90 % hmota., výhodně 70 až 90 % hmota., nej výhodněji 80 až 90 % hmota, plniva, 1 až 10 % hmota., výhodně 4 až 6 % hmota, prostředku podporujícího rozpadavost, 0,5 až 3 % hmota., výhodně 1 až 2 % hmota, lubrikantů, 0,3 až 2 % hmota. , výhodně 0,5 až 1 % hmota, antiadheziva a je-li to nezbytné 0,1 až 10 % hmota., výhodně 1 až 5 % hmota, pojivá, vztažených na hmotnost tablet.
Je-li pevnou lékovou formou podle vynálezu kapsle, tak podle výhodného provedení vynálezu tyto kapsle zabalené v obalu odolném vůči vlhkosti obsahují 5 až 80 % hmota., výhodně 5 až 18 % hmota., nej výhodněji 10 až 15 % hmota, amlodipinu báze nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, výhodně amlodipin-besylátu, 5 - 80 % hmota., výhodně 5 až 15 % hmota., nejvýhodněji 1 až 10 % hmota, bisoprolol-fůmarátu, dále 1 až 10 % hmota., výhodně 4 až 6 % hmota, prostředku podporujícího rozpadavost, 0,5 až 3 % hmota., výhodně 1 až 2 % hmota, lubrikantů, 0,3 až 2 % hmota., výhodně 0,5 až 1 % hmota, antiadheziva a je-li to nezbytné 10 až 75 % hmota., výhodně 45 až 75 % hmota., ještě výhodněji 55 až 65 % hmota, plniva, vztažených na hmotnost obsahu kapslí.
V zabalených dávkových formách podle vynálezu jsou farmaceutické kompozice obsahující účinné složky, jako jsou např. tablety nebo kapsle, umístěné v obalu, který tyto dávkové formy izoluje od okolního prostředí a tím chrání tyto dávkové formy před vlivem okolního prostředí až do doby kdy budou podávané.
Příklady různých obalových materiálů jsou i se zkratkami jejich názvů uvedené níže:
CFF - fólie tvarovaná za studená
OPA/AL/PVC fólie (orientovaný polyamid/aluminium/polyvinylchloridová fólie) PVC/PE/PVdC fólie (polyvinylchlorid/polyethylen/polyvinylidenchloridová fólie) PVC/PCTFE fólie (polyvinylchlorid/polychlortrifluorethylenová fólie)
PVdC (polyvinylidenchloridová) vrstva/fólie
-7 CZ 308237 B6
PVC (polyvinylchloridová) fólie
Obal pevné dávkové formy odolný vůči vlhkosti podle vynálezu je hermeticky uzavřená nádobka nebo vůči vlhkosti odolný takzvaný studený blistr (CFF) nebo blistr tvarovaný teplem.
Podle jednoho provedení vynálezu, obalovou jednotkou odolnou vůči vlhkosti může být nádobka mající uzavírací komponentu (např. lahvička, krabička z plastu, skleněná nádobka mající vzduchotěsný polyethylenový nebo polypropylenový uzávěr, polypropylenový kelímek atd.) do které je umístěná jedna nebo více tablet nebo kapslí.
Nádobky obsahující tablety nebo kapsle mohou obsahovat kromě kapslí a tablet také pomocné prostředky, které jsou schopné vázat vlhkost obsaženou ve vnitřní atmosféře nádobky, je-li to potřebné, kde uvedené sloučeniny pro vázání vlhkosti jsou např. zeolity nebo silikagel. Pomocné prostředky pro vázání vlhkosti mohou být umístěné přímo mezi kapslemi nebo tabletami, ale mohou být rovněž v oddělené nádobce nebo váčku, propustných pro vzduch a umístěných mezi dávkovými formami. Takovéto nádobky, ve kterých dávkové formy a sloučenina vázající vlhkost jsou ve dvou oddělených částech a kde je zajištěná výměna vzduchu, jsou rovněž vhodné pro balení pevných dávkových forem podle předloženého vynálezu.
V atmosféře obalu může být vzduch, inertní plyny, nebo je-li to vhodné, vakuum.
Podle jednoho provedení předloženého vynálezu je obalem odolným vůči vlhkosti takzvaný studený blistr.
Studený blistr je druh obalu, kde blistr se formuje za studená z kompozitní fólie a překryje se aluminiovou krycí fólií. Takovouto kompozitní fólií může být OPA/AL/PVC (orientovaný polyamid/aluminium/polyvinylchloridová fólie). Podle jednoho provedení předloženého vynálezu se dávkové formy obsahující účinné složky, např. tablety nebo kapsle, balí do takzvaného studeného blistru.
Podle dalšího provedení předloženého vynálezu je obalem odolným vůči vlhkosti např. blistr vyrobený z kompozitní fólie odolné vůči vlhkosti tvarovatelné teplem, překrytý aluminiovou krycí fólií.
Podle dalšího provedení předloženého vynálezu se dávková forma obsahující účinné složky, např. tablety nebo kapsle zabalí do blistru vyrobeného teplem tvarovatelného kompozitu odolného vůči vlhkosti, který je překrytý aluminiovou krycí fólií. Takovou kompozitní fólií odolné vůči vlhkosti může být např. PVC/PE/PVdC, takzvaná fólie triplex nebo PVC/PCTFE fólie.
Podle nej výhodnějšího provedení předloženého vynálezu je dávkovou formou tableta zabalená do blistru tvarovaného za studená vyrobeného z kompozitní fólie OPA/AL/PVC překrytého aluminiovou krycí fólií (takzvaný studený blistr/CFF/), nebo do blistru vyrobeného teplem tvarovatelné, vlhkosti odolné kompozitní fólie (např. PVC/PE/PVdC fólie triplex, nebo PVC/PCTFE fólie) překrytého aluminiovou krycí fólií, nebo do skleněné nebo polypropylenové nádobky mající vzduchotěsný polyethylenový nebo polypropylenový uzávěr nádobky, kde uvedená tableta obsahuje 1 až 6 % hmota, amlodipin-besyláta, 1 až 6 % hmota, bisoprololfůmarátu, 80 až 90 % hmota, mikrokrystalické celulózy, 4 až 6 % hmota, sodné soli glykolátu škrobu, 1 až 2 % hmota, magnezium-stearátu, 0,5 až 1 % hmota, koloidního oxidu křemičitého, vzhledem k celkové hmotnosti tablety.
Podle dalšího velmi výhodného provedení předloženého vynálezu vynález poskytuje kapsli zabalenou do blistru formovaného za studená z OPA/AL/PVC kompozitní fólie překrytého aluminiovou krycí fólií (takzvaný studený blistr /CFF/), nebo do blistru vyrobeného teplem tvarovatelné, vlhkosti odolné kompozitní fólie (např. PVC/PE/PVdC fólie triplex, nebo PVC/PCTFE fólie) překrytého aluminiovou krycí fólií, nebo skleněné nebo polypropylenové nádobky mající vzduchotěsný polyethylenový nebo polypropylenový uzávěr nádobky, kde
-8 CZ 308237 B6 uvedená kapsle obsahuje 10 až 15 % hmota, amlodipin-besylátu, 10 až 15 % hmota, bisoprololfumarátu, 55 až 65 % hmota, mikrokrystalické celulózy, 4 až 6 % hmota, sodné soli glykolátu škrobu, 1 až 2 % hmota, magnezium-stearátu, 0,5 až 1 % hmota, koloidního oxidu křemičitého vzhledem k celkové hmotnosti obsahu kapsle.
Kompozice podle předloženého vynálezu obsahuje méně než 0,5 % hmota., výhodně obsahuje množství v rozmezí 0,01 až 0,5 % hmota. N-(2-{[4-(2-chlorfenyl)-3-(ethoxykarbonyl)-5(methoxykarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]methoxy}ethyljasparagové kyseliny. Podle výhodného provedení vynálezu je množství derivátu kyseliny asparagové menší než 0,3 % hmota., výhodněji je toto množství mezi 0,01 až 0,3 % hmota. Podle výhodnějšího provedení předloženého vynálezu je množství derivátu kyseliny asparagové menší než 0,2 % hmota., výhodněji je mezi 0,01 až 0,2 % hmota. Pracovník zkušený v oboru je schopný připravit s použitím základních rysů vynálezu produkt, který obsahuje sloučeninu vzorce (3) v nedetekovatelném množství. Z tohoto důvodu rozsah ochrany předloženého vynálezu zahrnuje produkty, ve kterých byly použité základní rysy předloženého vynálezu, a kde tyto produkty obsahují nedetekovatelné množství sloučeniny vzorce (3).
V průběhu přípravy kompozic podle vynálezu se známým způsobem provede homogenizace složek zahrnujících amlodipin bázi nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, výhodně amlodipinbesylát, bisoprolol-fumarát, dále organické nebo anorganické plnivo, prostředek podporující rozpadavost, lubrikant a případně pojivo, používaných ve farmaceutickém průmyslu, a pak se přidá adhezivum a opět se provede homogenizace,
A. ) získaný homogenizát se lisuje známým způsobem do tablet, nebo
B. ) plní do tvrdých želatinových kapslí známým způsobem, načež se získané tablety nebo kapsle zabalí do obalu odolného vůči vlhkosti známým způsobem.
Je-li to nezbytné, homogenizaci může předcházet prosévání, aby se docílila jednotná velikost částic použitých složek.
Pro prosévání lze výhodně použít síto 250 pm. Homogenizaci je možné provést v každém zařízení vhodném k homogenizaci, výhodně v bubnovém mísiči. Tablety je možné lisovat známým způsobem v libovolném zařízení určeném k přímému lisování tablet. Kapsle je možné připravit známým způsobem v každém vhodném zařízení pro zapouzdřování.
Tablety nebo kapsle se balí do vhodných blistrů nebo nádobek známým způsobem. Tablety se připraví s použitím 2 až 20 % hmota., výhodně 2 až 10 % hmota., nejvýhodněji 1 až 6 % hmota, amlodipinu báze nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, výhodně amlodipin-besylátu, 2 až 20 % hmota., výhodně 2 až 10 % hmota., nejvýhodněji 1 až 6 % hmota, bisoprolol-fumarátu, dále 60 až 90 % hmota., výhodně 70 až 90 % hmota., nejvýhodněji 80 až 90 % hmota, plniva, 1 až 10 % hmota., výhodně 4 až 6 % hmota, prostředku podporujícího rozpadavost, 0,5 až 3 % hmota., výhodně 1 až 2 % hmota, lubrikantu, 0,3 až 2 % hmota., výhodně 0,5 až 1 % hmota, antiadheziva a 0,1 až 10 % hmota., výhodně 1 až 5 % hmota, pojivá.
Kapsle se připraví s použitím 5 až 80 % hmota., výhodně 5 až 18 % hmota., nejvýhodněji 10 až 15 % hmota, amlodipinu báze nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, výhodně amlodipinbesylátu, 5 až 80 % hmota., výhodně 5 až 15 % hmota., nejvýhodněji 10 až 15 % hmota, bisoprolol-fumarátu, dále 1 až 10 % hmota., výhodně 4 až 6 % hmota, prostředku podporujícího rozpadavost, 0,5 až 3 % hmota., výhodně 1 až 2 % hmota, lubrikantu, 0,3 až 2 % hmota., výhodně 0,5 až 1 % hmota, antiadheziva a je-li to nezbytné 10 až 90 % hmota., výhodně 45 až 75 % hmota., ještě výhodněji 55 až 65 % hmota, plniva, vztažených na hmotnost obsahu kapslí.
Pro přípravu tablet a kapslí podle vynálezu je možné jako plnivo použít mikrokrystalickou celulózu, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, laktózu nebo mannitol sušenou rozprašováním, výhodně mikrokrystalickou celulózu nebo její směs, ještě výhodněji
-9 CZ 308237 B6 mikrokrystalickou o nízkém obsahu vlhkosti, jako prostředek podporující rozpadavost krospovidon, sodnou sůl glykolátu škrobu, kroskarmelózu, nízko substituovanou hydroxypropylcelulózu nebo jejich směs, výhodně sodnou sůl glykolátu škrobu, jako lubrikant magnezium-stearát, natrium-stearyl-fumarát, glyceryl-behenát, nebo jejich směs, výhodně magnezium-stearát. Jako antiadhezivní prostředky je možné použít siloidy nebo koloidní oxid křemičitý nebo jejich směs, výhodně koloidní oxid křemičitý, a je-li to potřebné, tak jako pojivo je možné použít póly viny Ipyrrolidon nebo škrob.
Tablety nebo kapsle se balí výhodně do blistru tvarovaného za studená z kompozitní fólie OPA/AL/PVC o tloušťce 130 pm, která se překryje aluminiovou krycí fólií o tloušťce 20 pm (takzvaný studený blistr /CFF/), nebo do blistru vyrobeného teplem tvarovatelné, vlhkosti odolné, kompozitní fólie, překryté krycí aluminiovou fólií o tloušťce 20 pm, nebo do nádobek opatřených vzduchotěsným uzávěrem nádobky vyrobeným z polyethylenu nebo z polypropylenu. Nej výhodněji se kompozice balí do takzvaného studeného blistru (CFF).
Dalším provedením balení odolného vůči vlhkosti je, jak již bylo uvedeno výše, způsob spočívající v zabalení tablet nebo kapslí společně se sušidly, která váží vlhkost. Tyto formy obalů a pomocných prostředků jsou podrobněji popsané výše.
Podle nej výhodnějšího způsobu přípravy tablet jako pevné lékové formy se zhomogenizuje 1 až 6 % hmota, amlodipin-besylátu, 1 až 6 % hmota, bisoprolol-fůmarátu, 80 až 90 % hmota, mikrokrystalické celulózy, 4 až 6 % hmota, sodné soli glykolátu škrobu, 1 až 2 % hmota, magnezium-stearátu, pak se přidá 0,5 až 1 % hmota, koloidního oxidu křemičitého a opět se provede homogenizace, potom se homogenizát slisuje do tablet známým způsobem přímého lisování a získané tablety se zabalí do blistru tvarovaného za studené z kompozitní fólie OPA/AL/PVC, který se uzavře aluminiovou krycí fólií (takzvaný studený blistr /CFF/), nebo se zabalí do blistru vyrobeného teplem tvarovatelné, vlhkosti odolné kompozitní fólie, např. PVC/PE/PVdC fólie triplex, nebo PVC/PCTFE fólie, který se uzavře aluminiovou krycí fólií, nebo se zabalí do skleněné nebo polypropylenové nádobky opatřené vzduchotěsným uzávěrem z polyethylenu nebo z polypropylenu, výhodně se tablety zabalí do blistru tvarovaného za studená z kompozitní fólie OPA/AL/PVC, uzavřeného aluminiovou krycí fólií (takzvaný studený blistr/CFF/).
Podle nej výhodnějšího způsobu přípravy kapslí jako pevné lékové formy se zhomogenizuje 10 až 15 % hmota, amlodipin-besylátu, 10 až 15 % hmota, bisoprolol-fůmarátu, 55 až 65 % hmota, mikrokrystalické celulózy, 4 až 6 % hmota, sodné soli glykolátu škrobu, 1 až 2 % hmota, magnezium-stearátu, kde uvedená množství jsou vztažená na celkovou hmotnost obsahu kapsle, pak se přidá 0,5 až 1 % hmota, koloidního oxidu křemičitého a opět se provede homogenizace, potom se homogenizát známým způsobem zapouzdří do tvrdých želatinových kapslí a kapsle se zabalí do blistru tvarovaného za studené z kompozitní fólie OPA/AL/PVC, který se uzavře aluminiovou krycí fólií (takzvaný studený blistr /CFF/), nebo se zabalí do blistru vyrobeného teplem tvarovatelné, vlhkosti odolné kompozitní fólie, např. PVC/PE/PVdC fólie triplex, nebo PVC/PCTFE fólie, který se uzavře aluminiovou krycí fólií, nebo se zabalí do skleněné nebo polypropylenové nádobky opatřené vzduchotěsným uzávěrem z polyethylenu nebo z polypropylenu, výhodně se kapsle zabalí do blistru tvarovaného za studená z kompozitní fólie OPA/AL/PVC, uzavřeného aluminiovou krycí fólií (takzvaný studený blistr /CFF/).
Výhoda předloženého vynálezu spočívá v tom, že umožňuje použití jednoduchého a levného způsobu přímého lisování, a to i v případě kompozice podle vynálezu obsahující inkompatibilní účinné látky. Obsah sloučeniny (3) v kompozici podle vynálezu nepřevyšuje po dobu nejméně dvou let 0,5 % hmota.
V případě použití kombinované kompozice je kompliance pacienta lepší, a proto jsou tyto kompozice výhodnější než kompozice používané v monoterapii.
- 10CZ 308237 B6
Předložený vynález je znázorněný níže uvedenými příklady, aniž by byl rozsah ochrany omezený jen na tyto příklady.
Příklad 1
Složení pro 1000 tablet amlodipin-besylát 13,9 g bisoprolol-fumarát 10,0 g mikrokrystalická celulóza 265,1 g sodná sůl glykolátu škrobu 10,0 g magnezium-stearát 4,0 g koloidní oxid křemičitý 2,0 g
Způsob výroby
Obě účinné látky se prosejí sítem velikosti ok 250 pm a pak se deset minut homogenizují s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí glykolátu škrobu a koloidním oxidem křemičitým v bubnovém mísiči. Pak se ke směsi přidá magnezium-stearát a získaná směs se homogenizuje další dvě minuty.
Homogenizát se pak slisuje na tablety o hmotnosti 305 mg v tabletovacím lisu. Tablety se pak zabalí do blistru vyrobeného z kompozitní fólie OPA/AL/PVC o tloušťce 130 pm tvarováním za studená, který se pokryje aluminiovou krycí fólií o tloušťce 20 pm.
Výsledky hodnocení tablet připravených podle příkladu 1 na obsah nečistoty ihned po výrobě a po 3 měsících skladování při 40 °C/75% relativní vlhkosti jsou následující:
| nečistota | Po výrobě | po 3 měsících (40 °C / 75% relativní vlhkost) | po 6 měsících (40 °C / 75% relativní vlhkost) |
| N-(2- {[4 -(2-chlor-fenyl) -3 (ethoxy-karbonyl) -5 -(methoxy karbonyl)-6-methyl-1,4dihydro-2-pyridinyl]methoxy } ethyljasparagové kyselina | <0,02 % hmotn. | 0,15 % hmotn. | 0,26 % hmotn. |
Další výsledky hodnocení kvality produktu podle příkladu 1 jsou následující:
| po výrobě | po 3 měsících (40 °C/75% relativní vlhkost) | |
| zkouška rozpadavosti | 1' | 1' |
| zkouška disoluce účinné látky (15 min) | ||
| amlodipin-besylát: | 103,1 % hmotn. | 97,9 % hmotn. |
| bisoprolol-fumarát: | 102,6 % hmotn. | 98,9 % hmotn. |
| pevnost tablet | 104 N | 113N |
| oděr | 0 % hmotn. | 0 % hmotn. |
| vlhkost (Karl-Fisher) | 3,3 % hmotn. | 3,5 % hmotn. |
- 11 CZ 308237 B6
Příklad 2
Složení pro 1000 kapslí amlodipin-besylát 6,95 g bisoprolol-fůmarát5,0 g mikrokrystalická celulóza 30,05 g sodná sůl glykolátu škrobu 2,0 g magnezium-stearát2,0 g koloidní oxid křemičitý1,0 g
Způsob výroby
Obě účinné látky se prosejí sítem velikosti ok 250 pm a pak se deset minut homogenizují s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí glykolátu škrobu a koloidním oxidem křemičitým v bubnovém mísiči. Pak se k práškové směsi přidá magnezium-stearát a získaná směs se homogenizuje další dvě minuty.
Homogenizát se pak plní do kapslí na obsah kapsle 47 mg s použitím tabletovacího lisu.
Kapsle se pak zabalí do blistru vyrobeného z kompozitní fólie OPA/AL/PVC o tloušťce 130 pm tvarováním za studená, který se pokryje aluminiovou krycí fólií o tloušťce 20 pm.
Výsledky hodnocení kapslí připravených a zabalených podle příkladu 2 na obsah nečistoty ihned po výrobě a po 3 měsících skladování při 40 °C/75% relativní vlhkosti jsou následující:
| nečistota | po výrobě | po 3 měsících (40 °C/75% relativní vlhkost) | po 6 měsících (40 °C/75% relativní vlhkost) |
| N-(2- {[4 -(2-chlor-fenyl) -3 (ethoxy-karbonyl) -5 -(methoxy karbonyl)-6-methyl-1,4-dihydro-2pyridinyl]methoxy } -ethyljasparagové kyselina | <0,02 % hmota. | 0,11 % hmota. | 0,23 % hmota. |
Referenční příklad
Složení pro 1000 tablet amlodipin-besylát bisoprolol-fůmarát hydrogenfosforečnan draselný x 2H2O (Emcompress) kukuřičný škrob (STA RX-1500) povidon K-25 krospovidon magnezium-stearát koloidní oxid křemičitý
13,9 g
10,0 g
189,0 g
40,1 g
14,0 g
10,0 g
2,0 g
1,0 g
- 12CZ 308237 B6
Způsob výroby
Obě účinné látky se prosejí sítem velikosti ok 250 pm a pak se deset minut homogenizují s Emcompressem, kukuřičným škrobem, povidonem, krospovidonem a koloidním oxidem křemičitým v bubnovém mísiči. Pak se k práškové směsi přidá magnezium-stearát a získaná směs se homogenizuje další dvě minuty.
Homogenizát se pak slisuje na tablety o hmotnosti 280 mg s použitím tabletovacího lisu.
Tablety se pak zabalí do blistru vyrobeného teplem tvarovatelné PVC fólie o tloušťce 250 pm která se opatří potahovou vrstvou PVdC 60 g/m2, a blistr se pokryje aluminiovou krycí fólií o tloušťce 20 pm.
Výsledky hodnocení kapslí připravených a zabalených podle referenčního příkladu na obsah nečistoty ihned po výrobě a po 3 měsících skladování při 40 °C/75% relativní vlhkosti jsou následující:
| nečistota | po výrobě | po 3 měsících (40 °C/75% relativní vlhkost) |
| N-(2- {[4 -(2-chlor-fenyl) -3 -(ethoxykarbonyl)-5-(methoxy-karbonyl)-6methyl-1,4-dihydro-2pyridinyl]methoxy}-ethyl)asparagové kyselina | <0,02 % hmota. | 0,47 % hmota. |
Kontaminace tablet podle referenčního příkladu je po třech měsících skladování významně vyšší, a to částečně následkem chemických vlastností použitých přísad (vlhkost a chemická inkompatibilita), částečně vlivem nedostatečných vlastností obalového systému z hlediska odolnosti vůči vlhkosti.
Claims (14)
1. Stabilní, pevná farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje homogenní práškovou směs báze amlodipinu nebo její farmaceuticky přijatelné soli a bisoprolol fumarátu a farmaceuticky přijatelné přísady, která je zabalená do obalu odolávajícího vlhkosti a dále obsahuje méně než 0,5 % hmota, sloučeniny vzorce III
2. Stabilní, pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kompozice obsahuje z farmaceuticky přijatelných solí amlodipinu amlodipin-besylát.
3. Stabilní, pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kompozice obsahuje méně než 0,3 % hmota, sloučeniny vzorce III vztažených na hmotnost účinných složek.
4. Stabilní, pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kompozice obsahuje méně než 0,2 % hmota, sloučeniny vzorce III vztažených na hmotnost účinných složek.
5. Stabilní, pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kompozice je zabalena do blistru tvarovaného za studená, takzvaného studeného blistru CFF na bázi kompozitní fólie OPA/AL/PVC, který je pokrytý hliníkovou krycí fólií.
6. Stabilní, pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že tato kompozice je zabalená do blistru vyrobeného tvarováním za tepla z vlhkosti odolné kompozitní fólie, a pokrytého hliníkovou krycí fólií.
7. Stabilní, pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že tato kompozice je zabalená do skleněné nebo polypropylenové nádobky opatřené vzduchotěsným uzávěrem nádobky z polyethylenu nebo z polypropylenu.
8. Stabilní, pevná farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, která je ve formě tablety nebo kapsle.
9. Stabilní, pevná farmaceutická kompozice podle nároku 8 ve formě tablety zabalené do obalu odolného vůči vlhkosti, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 20 % hmota., výhodně 2 až 10 % hmota., výhodněji 1 až 6 % hmota, amlodipin-besylátu, 2 až 20 % hmota., výhodně 2 až 10 % hmota., výhodněji 1 až 6 % hmota, bisoprolol-fumaráta, a která dále obsahuje 60 až 90 % hmota., výhodně 70 až 90 % hmota., výhodněji 80 až 90 % hmota, plniva, 1 až 10 % hmota., výhodně 4 až 6 % hmota, prostředku podporujícího rozpadavost, 0,5 až 3 % hmota., výhodně 1 až 2 % hmota, lubrikanta, 0,3 až 2 % hmota., výhodně 0,5 až 1 % hmota, antiadheziva a 0,1 až 10 % hmota., výhodně 1 až 5 % hmota, pojivá, vztažených na hmotnost tablety.
10. Stabilní, pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1 ve formě tablety zabalené do blistru tvarovaného za studená, takzvaného studeného blistru /CFF/ na bázi kompozitní fólie OPA/AL/PVC, pokrytého hliníkovou krycí fólií, nebo do blistru z tepelně tvarovatelné, vlhkosti odolné kompozitní fólie, pokrytého hliníkovou krycí fólií, nebo do skleněné nebo polypropylenové nádobky opatřené vzduchotěsným uzávěrem nádobky z polyethylenu nebo z polypropylenu, kde uvedená kompozice obsahuje 1 až 6 % hmota, amlodipin-besylátu, 1 až 6 % hmota, bisoprolol-fumaráta, 80 až 90 % hmota, mikrokrystalické celulózy, 4 až 6 % hmota, sodné soli glykolátu škrobu, 1 až 2 % hmota, magnezium-stearátu, 0,5 až 1 % hmota, koloidního oxidu křemičitého vztažených na hmotnost tablety.
11. Stabilní, pevná farmaceutická kompozice podle nároku 1 ve formě kapsle zabalené do blistru tvarovaného za studená, takzvaného studeného blistru /CFF/ z kompozitní fólie OPA/AL/PVC pokrytého hliníkovou krycí fólií, nebo do blistru vyrobeného teplem tvarovatelné, vlhkosti odolné kompozitní fólie, pokrytého hliníkovou krycí fólií, nebo do skleněné nebo polypropylenové nádobky opatřené vzduchotěsným uzávěrem nádobky z polyethylenu nebo z polypropylenu, kde uvedená kompozice obsahuje 10 až 15 % hmota, amlodipin-besylátu, 10 až 15 % hmota, bisoprolol-fumaráta, dále 55 až 65 % hmota, mikrokrystalické celulózy, 4 až 6 % hmota, sodné soli glykolátu škrobu, 1 až 2 % hmota, magnezium-stearátu, 0,5 až 1 % hmota, koloidního oxidu křemičitého vztažených na hmotnost náplně kapsle.
- 14CZ 308237 B6
12. Způsob přípravy stabilní, pevné farmaceutické kompozice obsahující bázi amlodipinu a bisoprolol definované v nárocích 1 až 11, vyznačující se tím, že báze amlodipinu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, bisoprolol-fůmarát, prostředek podporující rozpadavost, lubrikant a popřípadě další přísady používané ve farmaceutickém průmyslu se zhomogenizují, pak se přidá antiadhezivum a pokračuje se v homogenizaci, potom se
a) homogenizát slisuje způsobem přímého lisování do tablet nebo
b) se plní do tvrdých želatinových tobolek, a poté se získané tablety nebo kapsle zabalí do obalů odolných vůči vlhkosti.
13. Způsob přípravy farmaceutické kompozice ve formě tablet podle nároku 12, vyznačující se tím, že se použije, vztaženo na hmotnost tablet, 2 až 20 % hmoto., výhodně 2 až 10 % hmota., výhodněji 1 až 6 % hmota, báze amlodipinu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, výhodně amlodipin-besylátu, 2 až 20 % hmota., výhodně 2 až 10 % hmota., výhodněji 1 až 6 % hmota, bisoprolol-fůmarátu, dále 60 až 90 % hmota., výhodně 70 až 90 % hmota., výhodněji 80 až 90 % hmota, plniva, 1 až 10 % hmota., výhodně 4 až 6 % hmota, prostředku podporujícího rozpadavost, 0,5 až 3 % hmota., výhodně 1 až 2 % hmota, lubrikantu, 0,3 až 2 % hmota., výhodně 0,5 až 1 % hmota, antiadheziva, 0,1 až 10 % hmota., výhodně 1 až 5 % hmota, pojivá.
- 13 CZ 308237 B6 vztažených na hmotnost účinných složek, přičemž báze amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl a bisoprolol-fumarát nejsou v kompozici odděleny.
14. Způsob přípravy farmaceutické kompozice ve formě kapslí podle nároku 12, vyznačující se tím, že se použije vztaženo na hmotnost obsahu naplněné kapsle 5 až 80 % hmota., výhodně 5 až 18 % hmota., výhodněji 10 až 15 % hmota, báze amlodipinu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, výhodně amlodipin-besylátu, 5 až 80 % hmota., výhodně 5 až 15 % hmota., výhodněji 10 až 15 % hmota, bisoprolol-fůmarátu, dále 1 až 10 % hmota., výhodně 4 až 6 % hmota, prostředku podporujícího rozpadavost, 0,5 - 3 % hmota., výhodně 1 až 2 % hmota, lubrikantu, 0,3 až 2 % hmota., výhodně 0,5 až 1 % hmota, antiadheziva a 10 až 75 % hmota., výhodně 45 až 75 % hmota., výhodněji 55 až 65 % hmota, plniva.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0800591A HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2008-09-30 | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011252A3 CZ2011252A3 (cs) | 2011-07-07 |
| CZ308237B6 true CZ308237B6 (cs) | 2020-03-18 |
Family
ID=89988527
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2011-252A CZ308237B6 (cs) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Stabilní kombinovaná farmaceutická kompozice |
| CZ2017-33281U CZ30825U1 (cs) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Stabilní kombinovaná farmaceutická kompozice |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-33281U CZ30825U1 (cs) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Stabilní kombinovaná farmaceutická kompozice |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2359815B1 (cs) |
| KR (1) | KR101772619B1 (cs) |
| CN (1) | CN102164585B (cs) |
| AT (2) | AT510866A3 (cs) |
| BG (1) | BG66274B1 (cs) |
| CH (1) | CH702345B1 (cs) |
| CY (1) | CY1122084T1 (cs) |
| CZ (2) | CZ308237B6 (cs) |
| DE (1) | DE202009019152U1 (cs) |
| DK (1) | DK2344141T3 (cs) |
| EA (2) | EA026238B9 (cs) |
| EE (1) | EE05723B1 (cs) |
| ES (2) | ES2739900T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20135859B (cs) |
| HK (1) | HK1155976A1 (cs) |
| HR (3) | HRP20110162B1 (cs) |
| HU (3) | HU230877B1 (cs) |
| LT (3) | LT2359815T (cs) |
| ME (1) | ME03774B (cs) |
| MX (1) | MX2011003407A (cs) |
| MY (1) | MY175270A (cs) |
| PL (3) | PL2359815T3 (cs) |
| PT (3) | PT2010038091Y (cs) |
| RO (1) | RO127490B1 (cs) |
| RS (3) | RS60784B1 (cs) |
| RU (2) | RU2687282C2 (cs) |
| SG (1) | SG194392A1 (cs) |
| SI (2) | SI2344141T1 (cs) |
| SK (2) | SK7997Y1 (cs) |
| UA (1) | UA101407C2 (cs) |
| WO (1) | WO2010038091A2 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| CN101766611B (zh) * | 2010-02-09 | 2011-10-12 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 一种左旋氨氯地平或其可药用盐和β受体阻滞剂的药物组合物及其应用 |
| WO2013121233A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működö Részvénytársaság | Pharmaceutical formulation having improved stability |
| NZ753904A (en) * | 2013-06-13 | 2020-07-31 | Akebia Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating anemia |
| HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2015-03-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| FR3027803B1 (fr) * | 2014-11-05 | 2018-02-09 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
| WO2024052498A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Kinast Lasse | An immediate-release oral pharmaceutical form of amlodipine with increased api content |
| CN116687926B (zh) * | 2023-07-27 | 2023-12-12 | 石家庄四药有限公司 | 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ239698A3 (cs) * | 1997-08-12 | 1999-02-17 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Způsob přípravy dihydropyridinových derivátů |
| DE20116428U1 (de) * | 2000-12-29 | 2002-01-10 | Bioorg Bv | Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Amlodipinmaleat |
| WO2005099699A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Sepracor Inc. | Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension |
| GB2444904A (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-25 | Michael Hilary Burke | A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet |
| IN224215B (cs) * | 2004-08-05 | 2009-02-06 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| EP1309556B1 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-24 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
| AU2001100431A4 (en) * | 2001-10-03 | 2001-11-01 | Pfizer Limited | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate |
| WO2003032954A1 (en) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
| WO2004075825A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation |
| WO2005051350A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-06-09 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Water dispersible tablet |
| WO2006059217A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation |
| CZ2005141A3 (cs) * | 2005-03-07 | 2006-04-12 | Lunaria, Spol. S. R. O. | Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou |
| HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
-
2008
- 2008-09-30 HU HU0800591A patent/HU230877B1/hu unknown
-
2009
- 2009-09-30 WO PCT/HU2009/000085 patent/WO2010038091A2/en active Application Filing
- 2009-09-30 CN CN200980138060.7A patent/CN102164585B/zh active Active
- 2009-09-30 LT LTEP11003486.5T patent/LT2359815T/lt unknown
- 2009-09-30 SI SI200931990T patent/SI2344141T1/sl unknown
- 2009-09-30 PL PL11003486T patent/PL2359815T3/pl unknown
- 2009-09-30 RS RS20200397A patent/RS60784B1/sr unknown
- 2009-09-30 SI SI200932053T patent/SI2359815T1/sl unknown
- 2009-09-30 CH CH00567/11A patent/CH702345B1/de unknown
- 2009-09-30 ES ES09748467T patent/ES2739900T3/es active Active
- 2009-09-30 ME MEP-2020-76A patent/ME03774B/me unknown
- 2009-09-30 HU HUE09748467A patent/HUE045326T2/hu unknown
- 2009-09-30 MX MX2011003407A patent/MX2011003407A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-30 EP EP11003486.5A patent/EP2359815B1/en active Active
- 2009-09-30 LT LTEP09748467.9T patent/LT2344141T/lt unknown
- 2009-09-30 GE GEAP200912210A patent/GEP20135859B/en unknown
- 2009-09-30 SK SK7-2017U patent/SK7997Y1/sk unknown
- 2009-09-30 EA EA201100430A patent/EA026238B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 PT PT2009000085A patent/PT2010038091Y/pt active IP Right Grant
- 2009-09-30 RU RU2014139476A patent/RU2687282C2/ru active
- 2009-09-30 EA EA201691869A patent/EA038392B1/ru unknown
- 2009-09-30 AT ATA9359/2009A patent/AT510866A3/de active IP Right Grant
- 2009-09-30 HU HUE11003486A patent/HUE049948T2/hu unknown
- 2009-09-30 KR KR1020117009405A patent/KR101772619B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-30 PL PL09748467T patent/PL2344141T3/pl unknown
- 2009-09-30 RO RO201100274A patent/RO127490B1/ro unknown
- 2009-09-30 DE DE202009019152.4U patent/DE202009019152U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2009-09-30 RS RS20110136A patent/RS60686B1/sr unknown
- 2009-09-30 SK SK5023-2011A patent/SK288593B6/sk unknown
- 2009-09-30 ES ES201190015A patent/ES2385988B2/es active Active
- 2009-09-30 CZ CZ2011-252A patent/CZ308237B6/cs unknown
- 2009-09-30 PT PT110034865T patent/PT2359815T/pt unknown
- 2009-09-30 AT ATGM8014/2015U patent/AT14769U1/de not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 UA UAA201105446A patent/UA101407C2/ru unknown
- 2009-09-30 PL PL394605A patent/PL394605A1/pl unknown
- 2009-09-30 DK DK09748467.9T patent/DK2344141T3/da active
- 2009-09-30 SG SG2013073382A patent/SG194392A1/en unknown
- 2009-09-30 EE EEP201100029A patent/EE05723B1/et unknown
- 2009-09-30 PT PT09748467T patent/PT2344141T/pt unknown
- 2009-09-30 MY MYPI2011001388A patent/MY175270A/en unknown
- 2009-09-30 RS RSP20190990 patent/RS59201B1/sr unknown
- 2009-09-30 CZ CZ2017-33281U patent/CZ30825U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 RU RU2011112047/15A patent/RU2549437C2/ru active
- 2009-09-30 EP EP09748467.9A patent/EP2344141B1/en not_active Revoked
-
2011
- 2011-02-24 LT LT2011012A patent/LT5815B/lt unknown
- 2011-03-04 HR HRP20110162AA patent/HRP20110162B1/hr active IP Right Grant
- 2011-04-29 BG BG10110927A patent/BG66274B1/bg unknown
- 2011-10-03 HK HK11110411.7A patent/HK1155976A1/zh unknown
-
2019
- 2019-07-30 CY CY20191100810T patent/CY1122084T1/el unknown
- 2019-07-31 HR HRP20191373 patent/HRP20191373T1/hr unknown
-
2020
- 2020-04-08 HR HRP20200614TT patent/HRP20200614T1/hr unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ239698A3 (cs) * | 1997-08-12 | 1999-02-17 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Způsob přípravy dihydropyridinových derivátů |
| DE20116428U1 (de) * | 2000-12-29 | 2002-01-10 | Bioorg Bv | Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Amlodipinmaleat |
| WO2005099699A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Sepracor Inc. | Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension |
| IN224215B (cs) * | 2004-08-05 | 2009-02-06 | ||
| GB2444904A (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-25 | Michael Hilary Burke | A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| D.N. Vora a A.A. Kadav: "Development and Validation of a Simulation HPLC Method for Estimation of Bisoprolol Fumarate and Amlodipin Besylate from Tablets" Indian Journal of Pharmaceutical Sciences 2008, 70 (4), 542-546 doi:10.4103/0250-474X.44616 * |
| M. Chalabala a kol.: Encyklopedia farmácie, Osveta 1991 ISBN 80-217-0260-5 * |
| P.H. List a L. Hörhammer: Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 7 díl, část A, Springer Verlag 1971, ISBN-3-540-05124-4, ISBN 0-387-05124-4. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ308237B6 (cs) | Stabilní kombinovaná farmaceutická kompozice | |
| MX2011003510A (es) | Metodo para fabricar un laminado adhesivo de multiples capas. | |
| US20110135738A1 (en) | Single dosage pharmaceutical formulation comprising eprosartan mesylate | |
| AU2012219925B2 (en) | Packaging of solid pharmaceutical preparations containing the active substance glyceryl trinitrate | |
| BR102021021126A2 (pt) | Composição farmacêutica de combinação estável compreendendo uma mistura homogeneizada de amlodipina e bisoprolol e processos de preparação | |
| TW201238589A (en) | Stable combination pharmaceutical composition | |
| KR20200121480A (ko) | 빌다글립틴 염산염 함유 복합 제제의 안정성 개선을 위한 포장재 | |
| PL231174B1 (pl) | Sposób zabezpieczenia stałych postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo) metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3- ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym |