CZ239698A3 - Způsob přípravy dihydropyridinových derivátů - Google Patents
Způsob přípravy dihydropyridinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ239698A3 CZ239698A3 CZ982396A CZ239698A CZ239698A3 CZ 239698 A3 CZ239698 A3 CZ 239698A3 CZ 982396 A CZ982396 A CZ 982396A CZ 239698 A CZ239698 A CZ 239698A CZ 239698 A3 CZ239698 A3 CZ 239698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacting
- reaction
- benzenesulfonic acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 title description 4
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 44
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 33
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 51
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 claims description 17
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- -1 2-aminoethoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 10
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- ATPFRGQBOVFFQM-WJIDAKASSA-N [(1s,3r,7r,8r,8as)-3-(hydroxymethyl)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C)C=CC2=C[C@H](CO)C[C@@H]([C@@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 ATPFRGQBOVFFQM-WJIDAKASSA-N 0.000 claims description 5
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 5
- OAAKZKGKPMPJIF-UHFFFAOYSA-N [Cl].[I] Chemical group [Cl].[I] OAAKZKGKPMPJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 13
- GIGQADAFYQQKLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCCl GIGQADAFYQQKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- ZEYZVDNRETZDPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethoxy)-2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound ClCCOCC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1Cl ZEYZVDNRETZDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LLKNNWAVRRHMMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-iodoethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCI LLKNNWAVRRHMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- KYTJTKMOZQPKAB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)C(COCCCl)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl KYTJTKMOZQPKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZDWUAGEAUZJHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethoxy)-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)COCCCl RZDWUAGEAUZJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- RSBOYMJARBOYMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-4-(2-iodoethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound ICCOCC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1Cl RSBOYMJARBOYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ARFGCFFWYYOSFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethoxy)-2h-pyridine Chemical class ICCON1CC=CC=C1 ARFGCFFWYYOSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNAQLAHCVPEGN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2h-pyridine Chemical class CCON1CC=CC=C1 WSNAQLAHCVPEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class CCC1(C(O)=O)C(COCCN)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMCCOPFYJURPS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CBr PLMCCOPFYJURPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVPNGVFQUJMBA-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CI FDVPNGVFQUJMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SYPJWLVJBCVLIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethoxy)-5-(2-chlorophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(OCCCl)=CC1=CC=CC=C1Cl SYPJWLVJBCVLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGDWUTQKXCZNAJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CBr MGDWUTQKXCZNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2chlorfenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylátové soli benzensulfonové kyseliny. Tato sloučenina je známou farmaceutickou aktivní složkou mající INN amlodipin besylátu.
Dosavadní stav techniky
Amlodipin besylát je antagonistou vápníku dihydropyridinkarboxylátového typu a má silné a dlouho trvající vlastnosti snižující tlak krve a protianginové vlastnosti.
Podle známých postupů se dihydropyridinová struktura amlodipinu buduje pomocí Hanzschovy syntézy navržené podle dosavadního stavu techniky pro reakce tohoto typu. Hlavní rys postupu, popsaného v EP 89,167 a HU 186,868, spočívá v tom, že se vytvoří primární amino skupina v posledním kroku syntézy, buď odstraněním ochranné skupiny z chráněné amino skupiny nebo redukcí odpovídajícího azídu. Chráněná amino skupina nebo azid se zavede do molekuly zavedením do acetoacetátové složky Hanzschovy syntézy.
Podle prvého postupu zmíněného výše vHanzschově syntéze, ester 4-(2-aminoethoxy)acetoacetátu, nesoucí chráněnou amino skupinu, 2-chlor-benzaldehyd a amino ester krotonové kyseliny nejprve reagují, nebo variantou uvedeného procesu 4-(2-aminoethoxy)-acetoacetát je kondenzace nejprve s 2-chlorbenzaldehydem a „ylidinový“ derivát takto získaný reaguje s amino esterem krotonové kyseliny. Amlodipin se připraví odstraněním ochranné skupiny z dihydropyridinového derivátu obsahujícího chráněnou primární amino skupinu získanou ve Hanzschově syntéze.
Podle jiného procesu přičítaného Hanzschovi, syntéza se provede reakcí esteru 4-(2azidoethoxy)-acetooctové kyseliny, 2-chlorbenzaldehydu a amino esteru krotonové kyseliny. Primární amino skupina amlodipinu se vytvoří redukcí azido skupiny.
V EP citovaném výše jsou popsány farmaceuticky přijatelné soli amlodipinu. Uvedené soli se připraví z amlodipinu tvorbou solí. Mezi těmito solemi je popsán maleát jako nejvýhodnější.
Nevýhodou postupů výše je relativně nízký výtěžek jednotlivých reakčních kroků (výtěžek Hanzschovy syntézy se vůbec nepopisuje). Je dále známo, že azid je výbušný (viz citaci C.A: 105, 113211 týkající se relevantní azido sloučeniny).
• · • · • · e · » » • · • · · · · · · * · · • · ·· ····· ···· • · · · · · · *······· ·· ·· ·· · ·
Podle DE 3,710,457 je popsána sůl amlodipinu s benzensulfonovou kyselinou a je zde uveden proces jeho výroby. Podle tohoto patentového spisu uvedené soli vykazují četné výhody o proti známým solím amlodipinu, zejména při konverzi soli do farmaceutických kompozic. Amlodipin besylát se připraví reakcí báze amlodipinu s benzensulfonovou kyselinou nebo s její amoniovou solí vzniklou v inertním rozpouštědle a izolací takto získaného amlodipin besylátu z reakční směsi.
V EP 599,220 je popsán nový proces přípravy amlodipin besylátu. Derivát amlodipinu obsahující ochrannou tritylovou skupinu na primární amino skupině se připraví pomocí konvenční Hanzschovy syntézy. Ochranná tritylová skupina se odstraní hydrolýzou provedenou v přítomnosti benzensulfonové kyseliny. Tak se amlodipin besylát získá bez izolace amlodipinové báze. Významný nedostatek tohoto procesu spočívá v nízkém výtěžku. Další významnou nevýhodou je, že čistý konečný produkt lze získat jen pomocí extrémně složitých postupů. Celkový výtěžek je pouze 7 %, vztaženo na 2-chlorbenzaldehyd.
Úkolem vynálezu je překonání výše uvedených nevýhod známých postupů a zajistit způsob, který umožní přípravu amlodipin besylátu s vysokými výtěžky, který lze provádět jednoduchým způsobem a odstraňuje izolaci amlodipinové báze. Výše uvedený cíl se dosáhne pomocí způsobu podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu se zajistí způsob výroby 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2chlorfenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridinkarboxylátové soli benzensulfonové kyseliny vzorce I
který zahrnuje ai) reakci sloučeniny vzorce XI ···· · · *· ··· > ···· • · · • · · * · ·
s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII
nebo a2) reakci sloučeniny vzorce IX
s hexamethylentetraminem vzorce (X) • · • · • · • 9 • · · · · · · · · 99·· · • · · · 9 · · · · · a reakci sloučeniny vzorce XI takto získané s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII, nebo a3) výměnu jodu za chlor ve sloučenině vzorce VIII
reakci sloučeniny vzorce IX takto získané s hexamethylentetraminem vzorce X a reakci sloučeniny vzorce XI takto získané s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII, nebo a») reakci sloučeniny vzorce VI
(VI) s methyl-3-aminokrotonátem vzorce VII
NH,
JL· COOCHj H,C (VII) výměnu jodu za chlor ve sloučenině takto získané, reakci sloučeniny vzorce IX takto získané s hexamethylentetraminem vzorce X a reakci sloučeniny vzorce XI takto získané s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII, nebo • · • · · · · · ··· ···· · · ·
I · · · · · ···· ···· • · · · · · »····· · · · · · · a5) reakci sloučeniny vzorce IV
COOCjHj (IV) s 2-chlorbenzaldehydem vzorce V
(V) reakci sloučeniny vzorce VI takto získané s methyl-3-aminokrotonátem vzorce VII, výměnu jodu za chlor ve sloučenině VIII takto získané, reakci sloučeniny vzorce IX takto získané s hexamethylentetraminem vzorce X a reakci sloučeniny vzorce XI takto získané s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII, nebo a<,) reakci ethyl-4-brom-acetoacetátu vzorce II
COOCjHj s ethylenchlorhydrinem vzorce ΠΙ (») (III) reakci sloučeniny vzorce IV takto získané s 2-chlorbenzaldehydem vzorce V, reakci sloučeniny vzorce VI takto získané s methyl-3-aminokrotonátem vzorce VH, výměnu jodu za chlor ve sloučenině vzorce VII takto získané, reakci sloučeniny vzorce IX takto získané s hexamethylentetraminem vzorce X a reakci sloučeniny vzorce XI takto získané s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII, nebo a7) výměnu jodu za chlor ve sloučenině IV, • · • · reakci sloučeniny vzorce XIII
O
(XIII) takto získané s 2-chlorbenzaldehydem vzorce V reakci sloučeniny vzorce XIV
takto získané s methyl-(3-aminokrotonátem) vzorce VII, reakci sloučeniny vzorce IX takto získané s hexamethylentetraminem vzorce X a reakci sloučeniny vzorce XI takto získané s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII.
Podstatným rysem našeho vynálezu je to, že v Hanzschově syntéze benzylidinový derivát vzorce VI připravený z 4-(2-chlorethoxy)-acetoacetátu vzorce IV a 2-chlorbenzaldehyd vzorce V reagují s amino esterem krotonové kyseliny vzorce VII, čímž se získá nový derivát 2chlorethoxydihydropyridinu vzorce VIII a po výměně jodu za chlor se získá nový derivát 2jodethoxydihydropyridinu v dobrém výtěžku.
Sloučeniny vzorců VIII a IX jsou nové, nepopsané v dosavadním stavu techniky. Takto se amlodipin besylát připraví novým a velmi výhodným způsobem amonolýzou halogen derivátu pomocí tak zvané Delepinovy reakce. Halogen se nahradí amino skupinou pomocí hexamethylentetraminu jako zdroje amoniaku. Vzniklá urotropinová sůl se rozloží pomocí benzensulfonové kyseliny, čímž se přímo izoluje z reakční směsi amlodipin besylát. Tento způsob je nový, nepopsaný v dosavadním stavu techniky. Způsob podle vynálezu, na rozdíl od postupů popsaných v dosavadním stavu techniky se netvoří primární amino skupina zavedením do molekuly jako část esteru acetooctové kyseliny v chráněné formě a následujícím odstraněním ochranné skupiny z amino skupiny, ale spíše výměnnou reakcí aminu za halogen, provedenou po Hanzschově reakci, vykonané pomocí odpovídající halogenové sloučeniny. Podle • · • ·
charakteristického podstatného způsobu vynálezu se tato reakce provádí způsobem nepopsaným v dosavadního stavu techniky a tím se v reakci netvoří báze amlodipinu, ale přímo žádaná sůl besylátu. Způsob je ukázán na reakčním schématu.
Reakční schéma
(XI) (XII) • · · · · · • · · · · ··· ··>·«··» «· · * ·· · ·
Podle prvého kroku způsobu podle vynálezu se ethylenchlorhydrin vzorce III (2chlorethanol) O-alkyluje s ethyl-(4-brom-acetoacetátem) vzorce II. Sloučenina vzorce IV takto získaná je nová. Proces se provádí známým způsobem. Reakce se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, s výhodou v alifatickém nebo alicyklickém etheru, zejména tetrahydroíuranu při teplotě asi -10 °C nebo pod toto teplotou. Vzniklý bromovodík se váže s bazickou látkou, s výhodou s hydridem sodným, který se může použít ve formě suspenze v oleji, nebo se předem může zbavit parafinu. Reakční směs se může zpracovat známým způsobem rozkladem kyselinou, neutralizací a extrakcí. Čistý produkt lze získat frakční destilací ve vakuu.
Podle dalšího kroku syntézy se ester chlorethoxy-acetooctové kyseliny vzorce IV podrobí aldolové kondenzaci s 2-chlorbenzaldehydem vzorce V. Jako reakční produkt se získá „ylidinový“ derivát vzorce VI. Reakce aldehydu a acetooctového derivátu se může s výhodou provádět v přítomnosti katalytického množství piperidinacetátu, čímž se získá ethyl-(2-chlorbenzyliden-4chlorethoxy-acetoacetát) vzorce VI s velmi vysokým výtěžkem. Katalyzátor piperidinacetát se s výhodou použije v 0,01 až 0,1 molámím množstvím, vztaženo na 1 mol sloučeniny vzorce IV. Jako reakční medium se mohou použít polární protická rozpouštědla, s výhodou alkanoly, zejména isopropanol. Reakční teplota je mezi 10 C a 60 υ C, s výhodou se pracuje při teplotě místnosti. Reakční doba kolísá mezi 5 a 15 hodinami a je s výhodou 10 hodin. Reakční směs se může zpracovat odpařením rozpouštědla a promytún vodou. Takto získaný surový produkt je obecně vhodný pro další chemickou transformaci.
Také se může postupovat tak, že se sloučenina vzorce VI podrobí další chemické reakci přímo bez izolace v použitém rozpouštědle. Podle dalšího kroku syntézy se sloučenina vzorce VIII se připraví Hanzschovou syntézou. Může se obecně postupovat zahříváním kvaru benzylidinového derivátu vzorce VI a aminokrotonátu vzorce VII ve vhodném organickém rozpouštědle. Jako reakční medium se mohou použít s výhodou Cl až C4 alkanoly (zejména isopropanol, methanol nebo ethanol), nebo polární a protická rozpouštědla (například acetonitril) nebo jejich směs.
Také se může postupovat reakcí 2-chlorbenzaldehydu vzorce V, ketoesteru vzorce IV a aminokrotonátu vzorce VII bez izolace benzylidinového derivátu vzorce VI, dokud reakce není úplná. Reakční doba je 15 až 20 hodin nebo kratší. Reakční směs se zpracuje známým způsobem (například ochlazením a filtrací).
V dalším kroku se sloučenina vzorce VIII převede na sloučeninu vzorce IX. Chlor se « · • · • · ·· · ···· ···· ·
Q ·· ··· ··· ········ «· ·· ·· ♦· nahradí jodem J inkelsteinovou“ reakcí známou per se z dosavadního stavu techniky. Reakce se může s výhodou provádět s alkalickým jodidem, zejména jodidem sodným. Podle dosavadního stavu techniky se tato reakce provádí s výhodou v acetonu s ohledem na podmínky rozpustnosti. Způsob podle vynálezu lze provádět v acetonu, ale použití alkanolů majících vysokou teplotu varu (zejména isopropanolu) se ukázalo zvláště výhodné. Reakce se může provádět při zahřívání, s výhodou při teplotě varu reakční směsi. Reakční doba je 20 až 25 hodin nebo kratší. Reakční směs se zpracuje známým způsobem (například filtrací po intenzivním ochlazení). Dihydropyridinový derivát vzorce IX se získá v dobrém výtěžku.
Podle alternativního provedení způsobu podle vynálezu se výměna jodu za chlor provádí v kroku syntézy se chlorethoxyacetoacetátu vzorce IV. Tato reakce dá jodacetoacetát vzorce XIII. Reakce se s výhodou provádí v acetonu jako mediu za bodu varu reakční směsi. Produkt se může čistit frakem destilací. Takto získaná sloučenina vzorce XIII se převede na benzylidinový derivát vzorce XIV reakcí s 2-chlorbenzaldehydem vzorce V. Tato reakce se provádí, jak je popsáno výše u reakce sloučenin vzorců IV a V. Takto získaná sloučenina vzorce XVI reaguje se sloučeninou vzorce VII, což dá jodethoxydihydropyridinový derivát vzorce IX. Tato reakce se provádí analogickým způsobem ke dříve popsané Hanzschově reakci.
Podle dalšího kroku způsobu podle vynálezu se z jodderivátu vzorce IX tvoří kvartérní sůl, která je reaktivnější než ethoxydihydropyridinový derivát vzorce Vlil, reakcí s hexamethylentetraminem (urotropinem) vzorce X. Podle dosavadního stavu techniky se soli tohoto typu obecně připravují v apolámích aprotických rozpouštědlech. Bylo však zjištěno, že reakce sloučenin vzorců IX a X lze provádět výhodněji s použitím nižšího alkanolů (například methanol, ethanol, isopropanol) nebo acetonitrilu jako reakčního media. Lze pracovat zvláště výhodně v acetonitrilu jako reakčním mediu. Reaktanty lze použít v ekvimolámím množstvích, ale urotropin vzorce X se také může použít v přebytku 10 až 15 %. Reakce se může provádět při teplotě mezi teplotou místnosti teplotou varu rozpouštědla, s výhodou pří 40 až 55 °C. Lze postupovat současným přidáním reakčních složek do rozpouštědla, nebo přidáním jodo sloučeniny vzorce IX do roztoku hexamethylentetraminu, s výhodou v malých dávkách. Reakční doba je 20 až 50 hodin, s výhodou 30 až 40 hodin. Dihydropyridin-urotropinová kvartérní sůl vzorce IX se sráží jako pevná látka a lze ji jednoduše zfiltrovat při teplotě místnosti. Surový produkt má čistotu vhodnou pro přípravu konečného produktu a není nutné další čistém.
Podle dalšího kroku se amlodipin besylát připraví podrobením kvartérní soli vzorce XI hydrolýze benzensulfonovou kyselinou vzorce XII.
» · • · • · • ·
Hydrolýza s benzensulfonovou kyselinou se provádí ve směsi vody a organického rozpouštědla. Pro tento účel lze použít organická rozpouštědla, která jsou mísitelná s vodou, nebo částečně mísitelná nebo nemísitelná s vodou. Jako organické rozpouštědlo mísitelné s vodou lze použít výhodně alkanoly s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 3 uhlíkové atomy (například methanol, ethanol, isopropanol). Jako organické rozpouštědlo částečně mísitelné nebo nemísitelné s vodou lze použít s výhodou alkanoly mající 4 až 8 uhlíkových atomů (například nbutanol) nebo ethylacetát. Reakce se může provádět při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla, s výhodou se pracuje při teplotě varu reakční směsi. Benzensulfonová kyselina se může použít s výhodou alespoň v 4 molámím množství vztaženo na sloučeninu vzorce XI. Z praktických důvodů se dává přednost nepoužívat více než 10 molámích ekvivalentů benzensulfonové kyseliny. Podle zvláště preferovaného provedení způsobu se reakce provádí v 5 molámích ekvivalentech benzensulfonové kyseliny.
Reakční směs se může zpracovat o sobě známým způsobem. Výchozí materiály vzorců III, V, X a XII jsou komerčně dostupné. Brom-acetoacetát vzorce II je známá sloučenina a lze ji připravit například podle US 3,786,082 a EP 102,893. Aminokrotonát vzorce VI je také známý (HU 202,474). Meziprodukty IV, VI, VIII, IX, XI, XIII a XIV jsou nové sloučeniny, nepopsané v dosavadním stavu techniky.
Podle dalšího aspektu podle vynálezu se zajišťují nové sloučeniny vzorců IV, VI, VIII, IX, XI, XIII a XIV a způsob jejich přípravy.
Sloučeniny s dihydropyridinkarboxylátovou strukturou jsou smíšené estery a mohou obsahovat asymetrické centrum. Takové sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě enantiomemích párů, které lze rozdělit způsoby dobře známými ze stavu techniky. Vynález zahrnuje jednotlivé izomery (dextro a levotočivé izomery) a jejich směsi (včetně racemických směsí).
Způsobem podle vynálezu lze žádanou sloučeninu vzorce I získat přes nové meziprodukty, dosud nepopsané v dosavadním stavu techniky. Hydrolýza kvartémí soli vzorce XI benzensulfonovou kyselinou je nový způsob.
Výhodou způsobu podle vynálezu je to, že výtěžky jednotlivých kroků jsou vysoké. Výtěžek Hanzschova cyklizačního kroku použitého ve způsobu podle vynálezu je vyšší než u známých cyklizačních reakcích vedoucích k amlodipinu. Další výhoda způsobu podle vynálezu spočívá ve skutečnosti, že není nutné izolovat bázi, protože vysrážená sůl se přímo tvoří v jediném kroku. Způsob je také schopný průmyslového měřítka, nejsou nutná žádná speciální • · • · zařízení.
Další podrobnosti vynálezu se nachází v následujících příkladech bez omezení rozsahu ochrany těmito příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethyl-4-(2-chlorethoxy)-acetoacetát (IV)
10,38 g (0,25 mol) 57,8 % hydridu sodného se přidalo k 110 ml tetrahydrofuranu. Směs byla ochlazena na teplotu mezi -10 °C a -20 °C, při niž se přidalo po kapkách 10,08 g (0,125 mol) ethylenchlorhydrinu (III) pod dusíkem. Směs se míchala 20 minut, kdy se při stejné teplotě přidal roztok 26,18g (0,125 mol) ethyl-4-brom-acetoacetátu (II) a 35 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchala 20 minut, nechala se ohřát na teplotu místnosti, udržovala se při této teplotě 6 hodin, vlila se za chlazení do 270 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahovala se dichlormethanem. Organická vrstva se sušila a odpařila. Zbylý olej se zbavil parafinu zpracováním s 1:1 směsí acetonitrilu a benzenu. Produkt se destiloval ve vakuu. Tak se získalo 17,47 g žádané sloučeniny, výtěžek 67%, teplota varu 110 C7266,6 Pa.
Elementární analýza pro vzorec CgH]3C104 (208,41)
Vypočteno: C 46,05 %, H 6,28 %, Cl 16,99 %
Nalezeno: C 46,45 %, H 6,11 %, Cl 16,52 %
Příklad 2
Ethyl-(4-(2-jodethoxy)-acetoacetát) (XIII)
K roztoku 19 g (91 mmol) ethyl-(4-(2-chlorethoxy)-acetoacetátu) (IV) a 380 ml acetonu se přidalo 134,4 g (910 mmol) jodidu sodného. Reakční směs se zahřívala kvaru 13 hodin. Anorganická látka se zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Zbylý olej se rozpustil v dichlormethanu, promyl se vodou, sušil se a odpařil. Surový produkt se podrobil frakční destilaci ve vakuu. Teplota varu 170 °C/133,3 Pa.Tak se získalo 18,3 g žádaného produktu, výtěžek 67 %.
Elementární analýza pro vzorec CgHi3IO4 (300,091)
Vypočteno: C 32,02 %, H 4,37 %
Nalezeno: C 31,86 %, H 4,36 % • · • · • ···· · · · · · • · · · · ··· ········ ·* ·· · · ·*
Příklad 3
Ethyl-(4-(2-chlorethoxy)-2-(2-chlorbenzyliden)-acetoacetát) (VI)
16,64 g (0,118 mol) 2-chlor-benzaldehydu (V) a 24,7 g (0,118 mol) ethyl-(4-(2chlorethoxy)-acetoacetátu) (IV) reagovalo za pokojové teploty po dobu 10 hodin v 365 ml isopropanolu v přítomnosti katalyzátoru piperidinacetátu(10 g (11,8 mmol) piperidinu + 0,7 g (11,8 mmol) kyseliny octové). Reakční směs se odpařila, zbylý olej se rozpustil v dichlormethanu, promyl se vodou, vysušil se. Organická fáze se ve vakuu odpařila.. Tak se získalo 37,9g žádaného produktu ve formě žlutého oleje, výtěžek 97 %.
Elementární analýza pro vzorec C15H16CIO4 (331,203)
Vypočteno: C 54,39 %, H 4,87 %, Cl 21,41%
Nalezeno: C 53,69 %, H 5,03 %, Cl 20,98%
Příklad 4
Ethyl-4-(2-jodethoxy)-2-(2-chlorbenzyliden)-acetoacetát (VI) g (33 mmol) ethyl-(4-(2-jodethoxy)-acetoacetátu) (XIII) a 4,64 g (33 mol) 2chlorbenzaldehydu (V) reagovalo v 100 ml isopropanolu v přítomnosti katalyzátoru piperidinacetátu (0,28 g, 3,3 mmol) piperidinu a (0,198 g, 3,3 mmol) octové kyseliny při teplotě místnosti 10 hodin. Reakční směs se odpařila, zbylý olej se rozpustil v dichlormethanu, promyl vodou a vysušil se. Organická vrstva se odpařila ve vakuu. Tak se získalo 11,55 g požadovaného produktu ve formě načervenalého hnědého oleje, výtěžek 83%.
Elementární analýza pro vzorec C15H16CUO4 (422,643)
Vypočteno: C 42,63 %, H 3,82 %, Cl 8,39 %
Nalezeno: C 43,00 %, H 4,12 %, Cl 8,13 %
Příklad 5
3-ethyl-(5-methyl-2-(2-chlor-ethoxy-methyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylát) (VIII)
Směs 36 g (108,7 mmol) ethyl-(4-(2-chlorethoxy)-2-(2-chlorbenzyliden)-acetoacetátu) (VI) a 12,5 g (108,7 mmol) methyl-(3-aminokrotonátu) (VII) v 335 ml isopropanolu reagovalo při teplotě varu reakční směsi 20 hodin. Reakční směs se ochladila na teplotu je mezi 0 °C a -5 °C a nechala se stát v ledničce přes noc. Příští ráno se sraženina zfíltrovala, promyla se postupně • · • · • · * · · 4 ·········· ·· ··· ··· ···· ···· ·· ·· ·· ·· chladným isopropanolem a diisopropyletherem. Surový produkt se rekrystaloval podle potřeby z diisopropyletheru a vodné octové kyseliny, pokud je to nezbytné. Tak se získalo 21,88 g žádaného produktu, výtěžek 47 %. Teplota tání 152°C -154°C. Elementární analýza pro vzorec C2oH23C12N05 (428,32)
Vypočteno: C 56,08 %, H5,41%, N3,27% Cl 16,56%
Nalezeno: C 56,10%, H5,42%, N3,37% Cl 16,18%
Příklad 6
3-(ethyl-5-methyl-2-(2-jodethoxy)methyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylát) (IX)
Způsob a)
Směs 16 g (37 mmol) 3-ethyl-(5-methyl-2-(2-chlorethoxy)methyl)-4-(2-chlorfenyl)-6methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxylátu) (VIII), 55,46 g (370 mmol) jodidu sodného a 183 ml isopropanolu se míchala za varu 20 hodin. Reakční směs se ochladila na teplotu mezi 0 °C a -5 “C a nechala se stát v ledničce přes noc. Příští ráno se sraženina zfíltrovala, promyla se postupně chladným isopropanolem. Surový produkt se rekrystaloval podle potřeby z isopropanolu. Tak se získalo 16,35 g žádané sloučeniny, výtěžek 85 %. Teplota tání 152 °C až 154 °C. Elementární analýza pro vzorec QoH^CUNOs (519,76)
Vypočteno: C 46,22 %, H4,46%, N2,69% Cl 6,82%
Nalezeno: C 45,92 %, H4,45%, N2,73% Cl 6,77%
Způsob b) lig směsi (26 mmol) ethyl-(4-(2-jodethoxy)-2-(2-chlorbenzyliden)-acetoacetátu) (XIV), 2,99 g (26 mmol) methyl-(3-aminokrotonátu) (VII) a 110 ml isopropanolu se zahřívalo na teplotu varu 8 hodin. Reakční směs se odpařila, se krystaloval z chladného isopropanolu, zfíltrovala se a promyla se chladným isopropanolem. Surový produkt se rekrystaloval z isopropanolu. Tak se získalo 2,97 g žádané sloučeniny, výtěžek 22 %. Teplota tání 152°C až 155°C.
Příklad 7
Jodid 3-ethyl-5-methyl-(2-(2-yl-ethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridin -dikarboxylát)-hexaminia (XI)
1,77 g (12,7 mol) hexamethylentetraminu (X) se přidalo k 15 ml acetonitrilu. Směs se • · • ·« · · · · · · ·· · • · ···· · · · ·
M· · ·· · ···· ···· · • · ·· · ··· ···· ···· ·· ·· ·· ·<
míchala 10 minut při teplotě místnosti, ohřála se na 45 °C až 50 °C, kdy se přidalo po malých dávkách 6,0 g (11,5 mmol) 3-ethyl-5-methyl-(2-(2-jodethoxy)methyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyll,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxylát)-hexaminia (IX) během 2 hodin. Reakční směs se při této teplotě 40 hodin, nechala se ochladit na teplotu místnosti, zfiltrovala se a promyla se postupně acetonitrilem a dichlormethanem. Tak se získalo 6,83 g žádaného produktu ve formě bílého prášku, výtěžek 90 %, teplota tání 177 °C až 179 °C.
Elementární analýza pro vzorec C26H35CUN5O5 (659,957)
Vypočteno: C 47,32 %, H 3,35 %, N 10,61 %
Nalezeno: C 46,84 %, H 5,42 %, N 10,40 %
Příklad 8
3-ethyl-5-methyl-2-(2-ammoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-3,5pyridinkarboxylátová sůl benzensulfonové kyseliny (amlodipin besylát) (I)
Způsob a)
Směs 3,3 g (5 mmol) jodidu 3-ethyl-5-methyl-(2-(2-yl-ethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxylát)hexammia (XI), 3,95 g (25 mmol) benzensulfonové kyseliny (XII), 350 ml n-butanolu a 350 ml vody se zahřívalo k varu za intenzivního míchání 45 minut. Reakční směs se nechala ochladit na teplotu místnosti a vrstvy se oddělily. Organická vrstva se vodou, sušila se a odpařila. Zbylý olej krystaloval při skladování v chladném ethylacetátu v ledničce přes noc. Příští ráno se krystalický produkt pečlivě promyl vodou, sušil se a rekrystaloval se z acetonitrilu. Tak se získalo 1,5 g amlodipin besylátu, výtěžek 52,9 %, teplota tání 202 °C až203°C.
Způsob b)
Směs 8,8 g (13 mmol) jodidu 3-ethyl-5-methyl-(2-(2-yl-ethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxylát)-hexaminia (XI), 10,54 g (66 mmol) benzensulfonové kyseliny (XII), 535 ml methanolu a 535 ml vody se refluxovalo jednu hodinu, extrahovala se dichlormethanem, promyla se vodou, sušila se a odpařila. Zbytek se krystaloval při skladování acetonitrilu v ledničce přes noc. Tak se získalo 4,18 g amlodipin besylátu, výtěžek 55,4 %, teplota tání 205 °C až 206 °C (acetonitril).
Elementární analýza pro vzorec C26H31CIN2O8S (567,055)
Vypočteno: C 55,07 %, H5,51%, N4,94%, Cl 6,25%, S 5,65 %
Nalezeno: C 54,71 %, H5,53%, N4,95%, Cl 6,05%, S5,57% ···· ···«
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridinkarboxylátové soli benzensulfonové kyseliny vzorce I který zahrnuje ai) reakci sloučeniny vzorce XI s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII nebo • · a2) reakci sloučeniny vzorce IX s hexamethylentetraminem vzorce Xn.(X) a reakci sloučeniny vzorce XI takto získané s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII, nebo a3) výměnu jodu za chlor ve sloučenině vzorce VIII reakci sloučeniny vzorce IX takto získané s hexamethylentetraminem vzorce X a reakci sloučeniny vzorce XI takto získané s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII, nebo ···· ···· a4) reakci sloučeniny vzorce VI s methyl-(3-aminokrotonátem) vzorce VIINH,COOCHjH,C (VII) výměnu jodu za chlor ve sloučenině takto získané, reakci sloučeniny vzorce IX takto získané s hexamethylentetraminem vzorce X a reakci sloučeniny vzorce XI takto získané s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII, nebo a5) reakci sloučeniny vzorce IVCOOC,HS (IV) « ♦ ·• · • · · * · · • · · · · ·»· • · · · · ········ · · · · s 2-chlorbenzaldehydem vzorce V (V) reakci sloučeniny vzorce VI takto získané s methyl-(3-aminokrotonátem) vzorce VII, výměnu jodu za chlor ve sloučenině VIII takto získané, reakci sloučeniny vzorce IX takto získané s hexamethylentetraminem vzorce X a reakci sloučeniny vzorce XI takto získané s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII, nebo aj reakci ethyl-4-brom-acetoacetátu vzorce II s ethylenchlorhydrinem vzorce IIIOHCl (lil) reakci sloučeniny vzorce IV takto získané s 2-chlorbenzaldehydem vzorce V, reakci sloučeniny vzorce VI takto získané s methyl-(3-aminokrotonátem) vzorce VII, výměnu jodu za chlor ve sloučenině VIII takto získané, reakci sloučeniny vzorce IX takto získané s hexamethylentetraminem vzorce X a reakci sloučeniny vzorce XI takto získané s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII, nebo a7) výměnu jodu za chlor ve sloučenině IV, reakci sloučeniny vzorce XIII «· » • · (Xlll) takto získané s 2-chlorbenzaldehydem vzorce V reakci sloučeniny vzorce XIV takto získané s methyl-(3-aminokrotonátem) vzorce VII, reakci sloučeniny vzorce IX takto získané s hexamethylentetraminem vzorce X a reakci sloučeniny vzorce XI takto získané s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce XI s benzensulfonovou kyselinou vzorce XII.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že zahrnuje hydrolýzu sloučeniny vzorce XI benzensulfonovou kyselinou ve směsi vody a organického rozpouštědla.
- 4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že zahrnuje použití organického rozpouštědla mísitelného s vodou.
- 5. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že zahrnuje použití Ci- C 3 alkanolů.
- 6. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že zahrnuje použití organického rozpouštědla částečně mísitelného nebo nemísitelného s vodou.
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že zahrnuje použití C4- Cg alkanolů, s výhodou n-butanolu nebo ethylacetátu.
- 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 7 vyznačující se tím, že zahrnuje použití ·· benzensulfonové kyseliny alespoň v 4 molámím množství vztaženo na 1 mol sloučeniny vzorce XI.
- 9. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že reakce sloučenin vzorců IX a X se provádí v nižším alkanolů nebo acetonitrilu.
- 10. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje výměnu jodu za chlor ve sloučenině vzorce VIII reakcí s alkalickým jodidem, výhodně s jodidem sodným.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že se reakce provádí v alkanolů majícím vysokou teplotu varu, s výhodou v izopropanolu.
- 12. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že reakce sloučenin vzorců VI a VII se provádí v Ci až C4 alkanolů nebo v polárním aprotickém organickém rozpouštědle, s výhodou methanolu, izopropanolu nebo acetonitrilu.
- 13. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že reakce sloučenin vzorců IV a V se provádí v přítomnosti piperidinacetátu jako katalyzátoru.
- 14. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje výměnu jodu za chlor ve sloučenině vzorce IV reakcí s alkalickým jodidem, s výhodou s jodidem sodným.
- 15. Sloučeniny vzorců IV, VI, VIII, IX, XI, XIII a XIV.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9701379A HU221810B1 (hu) | 1997-08-12 | 1997-08-12 | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ239698A3 true CZ239698A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ291430B6 CZ291430B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=89995490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982396A CZ291430B6 (cs) | 1997-08-12 | 1998-07-30 | Způsob výroby dihydropyridinových derivátů |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6046337A (cs) |
| EP (1) | EP0902016B1 (cs) |
| AT (1) | ATE216988T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291430B6 (cs) |
| DE (1) | DE69805143T2 (cs) |
| ES (1) | ES2175573T3 (cs) |
| HR (1) | HRP980440B1 (cs) |
| HU (1) | HU221810B1 (cs) |
| PL (2) | PL192097B1 (cs) |
| RU (1) | RU2163597C2 (cs) |
| SI (1) | SI0902016T1 (cs) |
| SK (1) | SK283422B6 (cs) |
| UA (1) | UA57722C2 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ308237B6 (cs) * | 2008-09-30 | 2020-03-18 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Stabilní kombinovaná farmaceutická kompozice |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72768C2 (en) * | 1999-07-05 | 2005-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate |
| US7266501B2 (en) * | 2000-03-02 | 2007-09-04 | Akiba Electronics Institute Llc | Method and apparatus for accommodating primary content audio and secondary content remaining audio capability in the digital audio production process |
| WO2002053540A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Aspartate derivative of amlodipine as calcium channel antagonist |
| AT5874U1 (de) | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| ES2254495T4 (es) | 2000-12-29 | 2007-06-16 | Pfizer Limited | Hemimaleato de amlodipina. |
| EP1309556B1 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-24 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
| MXPA03005882A (es) * | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Derivado amida de amlodipina. |
| EP1346214A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-09-24 | Pfizer Limited | Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate |
| US6653481B2 (en) | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| US7335380B2 (en) * | 2000-12-29 | 2008-02-26 | Synthon Ip Inc. | Amlodipine free base |
| WO2002053542A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Process for making amlodipine maleate |
| BR0116554A (pt) | 2000-12-29 | 2004-02-03 | Pfizer Ltd | Composto, composição farmacêutica para o tratamento da angina ou hipertensão, processo, processo para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão, composição do ingrediente farmaceuticamente ativo e composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão |
| KR100374767B1 (ko) * | 2001-03-13 | 2003-03-03 | 한미약품공업 주식회사 | 개선된 암로디핀의 제조 방법 |
| US7153970B2 (en) | 2001-07-06 | 2006-12-26 | Lek Pharmaceuticals D.D. | High purity amlodipine benzenesulfonate and a process for its preparation |
| US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| AR037565A1 (es) * | 2001-11-21 | 2004-11-17 | Synthon Bv | Formas de sales de amlodipina y procedimientos para prepararlas. |
| US6699892B2 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-02 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same |
| US6784297B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
| US6608206B1 (en) * | 2002-10-30 | 2003-08-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for making S(-) Amlodipine salts |
| WO2005089353A2 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Sepracor Inc. | (s)-amlodipine malate |
| KR100807336B1 (ko) | 2006-10-23 | 2008-02-28 | 명문제약주식회사 | 암로디핀의 제조를 위한 신규한 중간체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 암로디핀의 제조 방법 |
| CN102070516A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-05-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备氨氯地平的方法 |
| RU2755349C1 (ru) * | 2021-02-16 | 2021-09-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Применение бензил 6-({ 2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил} тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата в качестве гепатопротекторного средства |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US5001119A (en) * | 1987-11-25 | 1991-03-19 | Schwartz Arthur G | 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes |
| FR2652083B1 (fr) * | 1989-09-20 | 1992-01-24 | Ador Cie | Nouveau procede de separation d'isomeres optiques des derives de la dihydro-1,4 pyridine. |
| AU652747B2 (en) * | 1990-04-10 | 1994-09-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyridines as medicaments |
| US5389654A (en) * | 1992-11-26 | 1995-02-14 | Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate |
| SI9200344B (sl) * | 1992-11-26 | 1998-06-30 | Lek, | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata |
-
1997
- 1997-08-12 HU HU9701379A patent/HU221810B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-30 CZ CZ19982396A patent/CZ291430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-03 SK SK1045-98A patent/SK283422B6/sk unknown
- 1998-08-10 UA UA98084353A patent/UA57722C2/uk unknown
- 1998-08-11 PL PL375449A patent/PL192097B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 RU RU98115586/04A patent/RU2163597C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 HR HR980440A patent/HRP980440B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 PL PL327952A patent/PL191995B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-12 SI SI9830190T patent/SI0902016T1/xx unknown
- 1998-08-12 AT AT98115155T patent/ATE216988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-12 ES ES98115155T patent/ES2175573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-12 DE DE69805143T patent/DE69805143T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-12 US US09/133,108 patent/US6046337A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-12 EP EP98115155A patent/EP0902016B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ308237B6 (cs) * | 2008-09-30 | 2020-03-18 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Stabilní kombinovaná farmaceutická kompozice |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9701379D0 (en) | 1997-10-28 |
| EP0902016B1 (en) | 2002-05-02 |
| HRP980440B1 (en) | 2003-06-30 |
| HRP980440A2 (en) | 1999-06-30 |
| SK104598A3 (en) | 1999-03-12 |
| PL327952A1 (en) | 1999-02-15 |
| EP0902016A3 (en) | 2000-01-05 |
| EP0902016A1 (en) | 1999-03-17 |
| US6046337A (en) | 2000-04-04 |
| RU2163597C2 (ru) | 2001-02-27 |
| PL191995B1 (pl) | 2006-08-31 |
| CZ291430B6 (cs) | 2003-03-12 |
| SI0902016T1 (en) | 2002-08-31 |
| PL192097B1 (pl) | 2006-08-31 |
| UA57722C2 (uk) | 2003-07-15 |
| HU221810B1 (hu) | 2003-01-28 |
| ATE216988T1 (de) | 2002-05-15 |
| HUP9701379A3 (en) | 2000-06-28 |
| HUP9701379A2 (hu) | 2000-05-28 |
| ES2175573T3 (es) | 2002-11-16 |
| SK283422B6 (sk) | 2003-07-01 |
| DE69805143T2 (de) | 2002-11-28 |
| DE69805143D1 (de) | 2002-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ239698A3 (cs) | Způsob přípravy dihydropyridinových derivátů | |
| EP0153016B1 (en) | Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| US6657062B1 (en) | N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives | |
| EP0529702B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| EP0902016A2 (en) | A process and intermediate compounds for the preparation of amlodipine benzene sulphonate | |
| IE54765B1 (en) | Dihydropyridine intermediates | |
| HK1044151A1 (en) | Process for preparing amlodipine benzenesulphonate | |
| HUP0100640A2 (hu) | Eljárás 1,4-dihidropiridinek előállítására | |
| SU1662349A3 (ru) | Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот | |
| EP1613591B1 (en) | Process to prepare 1,4-dihydropyridine intermediates and derivatives thereof | |
| KR100379058B1 (ko) | 디히드로피리딘유도체의제조방법 | |
| JP4031366B2 (ja) | アムロジピンの製造方法 | |
| EP0292735B1 (en) | Process for preparing alpha-(alkylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol | |
| EP0212340B1 (en) | 2-(heteroalkyl)-1,4-dihydropyridines, process for their preparations and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3275232B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製法 | |
| KR100559800B1 (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
| KR100374405B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| JPS6352031B2 (cs) | ||
| EP1435954B1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGHlLY PUREAMLODIPINE BENZENESULFONATE | |
| EP0109049A2 (en) | Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor | |
| WO2007131759A1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate | |
| WO2003101965A1 (en) | Two crystalline hydrate forms of amlodipine benzenesulfonate of high purity, processes for their preparation and use | |
| HUP9900353A2 (en) | Process for producing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acids | |
| KR20070100432A (ko) | 암로디핀 베실레이트의 새로운 제조방법 | |
| HK1005727B (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080730 |