CZ291430B6 - Způsob výroby dihydropyridinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby dihydropyridinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291430B6 CZ291430B6 CZ19982396A CZ239698A CZ291430B6 CZ 291430 B6 CZ291430 B6 CZ 291430B6 CZ 19982396 A CZ19982396 A CZ 19982396A CZ 239698 A CZ239698 A CZ 239698A CZ 291430 B6 CZ291430 B6 CZ 291430B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- ethyl
- derivative
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 title description 3
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 19
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 17
- GIGQADAFYQQKLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCCl GIGQADAFYQQKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 2-aminoethoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 16
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical group [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MGDWUTQKXCZNAJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CBr MGDWUTQKXCZNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- HVIAZYLTLJYOJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)-2h-pyridine Chemical class ClCCON1CC=CC=C1 HVIAZYLTLJYOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ARFGCFFWYYOSFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethoxy)-2h-pyridine Chemical class ICCON1CC=CC=C1 ARFGCFFWYYOSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- WSNAQLAHCVPEGN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2h-pyridine Chemical class CCON1CC=CC=C1 WSNAQLAHCVPEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)C(COCCN)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQLPCBNEPNLCEP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid;benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCC1(C(O)=O)C(COCCN)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl YQLPCBNEPNLCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 abstract description 13
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 15
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZEYZVDNRETZDPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethoxy)-2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound ClCCOCC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1Cl ZEYZVDNRETZDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 7
- LLKNNWAVRRHMMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-iodoethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCI LLKNNWAVRRHMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- RSBOYMJARBOYMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-4-(2-iodoethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound ICCOCC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1Cl RSBOYMJARBOYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- KYTJTKMOZQPKAB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)C(COCCCl)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl KYTJTKMOZQPKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZDWUAGEAUZJHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethoxy)-3-oxobutanoic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)COCCCl RZDWUAGEAUZJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMCCOPFYJURPS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-oxobutanoic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)CBr PLMCCOPFYJURPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVPNGVFQUJMBA-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-oxobutanoic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)CI FDVPNGVFQUJMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMPOPGHKRQHRQ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=CN1)C(=O)OC)C2=CC=CC=C2Cl)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=CN1)C(=O)OC)C2=CC=CC=C2Cl)C(=O)O WBMPOPGHKRQHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- MDXMRUQPSOETSG-UHFFFAOYSA-N acetic acid piperidine Chemical compound C(C)(=O)O.N1CCCCC1.C(C)(=O)O MDXMRUQPSOETSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYPJWLVJBCVLIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethoxy)-5-(2-chlorophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(OCCCl)=CC1=CC=CC=C1Cl SYPJWLVJBCVLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
eÜen se t²k zp sobu v²roby amlodipinbesyl tu vzorce I, kter² je cenn²m l ivem sni uj c m tlak krve a l ivem proti ang n . Zp sob v²roby lze prov st jednoduÜe bez izolace amlodipinov b ze a s vysok²m v²t kem produktu.\
Description
Vynález se týká způsobu výroby 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylátové soli benzensulfonové kyseliny. Tato sloučenina je známou farmaceutickou aktivní složkou mající INN amlodipin besylátu.
Dosavadní stav techniky
Amlodipin besylát je antagonistou vápníku dihydropyridinkarboxylátového typu a má silné a dlouho trvající vlastnosti snižující tlak krve a protiangínové vlastnosti.
Podle známých postupů se dihydropyridinová struktura amlodipinu buduje pomocí Hanzschovy syntézy navržené podle dosavadního stavu techniky pro reakce tohoto typu. Hlavní rys postupu, popsaného v EP 89 167 aHU 186 868, spočívá vtom, že se vytvoří primární aminoskupina v posledním kroku syntézy, buď odstraněním ochranné skupiny z chráněné amino skupiny, nebo redukcí odpovídajícího azidu. Chráněná aminoskupina nebo azid se zavede do molekuly zavedením do acetoacetátové složky Hanzschovy syntézy.
Podle prvého postupu zmíněného výše v Hanzschově syntéze nejprve reagují ester 4-(2-aminoethoxy}-acetoácetátu nesoucí chráněnou amino skupinu, 2-chlor-benzaldehyd a aminoester krotonové kyseliny, nebo variantou uvedeného procesuje kondenzace 4-(2-aminoethoxy)-acetoacetátu nejprve s 2-cblorbenzaldehydem a „ylidinový“ derivát, takto získaný, reaguje s aminoesterem krotonové kyseliny. Amlodipin se připraví odstraněním ochranné skupiny zdihydropyridinového derivátu obsahujícího chráněnou primární aminoskupinu získanou v Hanzschově syntéze.
Podle jiného procesu přičítaného Hanzschovi, syntéza se provede reakcí esteru 4-(2-azidoethoxy)acetooctové kyseliny, 2-chlorbenzaldehydu a aminoesteru krotonové kyseliny. Primární aminoskupina amlodipinu se vytvoří redukcí azidoskupiny.
V EP citovaném výše jsou popsány farmaceuticky přijatelné soli amlodipinu. Uvedené soli se připraví z amlodipinu tvorbou solí. Mezi těmito solemi je popsán maleát jako nejvýhodnější.
Nevýhodou postupu popsaných výše je relativně nízký výtěžek jednotlivých reakčních kroků (výtěžek Hanzschovy syntézy se vůbec nepopisuje). Je dále známo, že azid je výbušný (viz citaci C.A: 105, 113211 týkající se relevantní azidosloučeniny).
Podle DE3 710 457 je popsána sůl amlodipinu s benzensulfonovou kyselinou a je zde uveden proces její výroby. Podle tohoto patentového spisu uvedené soli vykazují četné výhody oproti známým solím amlodipinu, zejména při konverzi soli do farmaceutických kompozic. Amlodipin besylát se připraví reakcí báze amlodipinu s benzensulfonovou kyselinou nebo s její amoniovou solí vzniklou v inertním rozpouštědle a izolací takto získaného amlodipin besylátu z reakční směsi.
V EP 599 220 je popsán nový proces přípravy amlodipin besylátu. Derivát amlodipinu obsahující ochrannou tritylovou skupinu na primární amino skupině se připraví pomocí konvenční Hanzschovy syntézy. Ochranná tritylová skupina se odstraní hydrolýzou provedenou v přítomnosti benzensulfonové kyseliny. Tak se amlodipin besylát získá bez izolace amlodipinové báze. Významný nedostatek tohoto procesu spočívá v nízkém výtěžku. Další významnou nevýhodou je, že čistý konečný produkt lze získat jen pomocí extrémně složitých postupů. Celkový výtěžek je pouze 7 %, vztaženo na 2-chlorbenzaldehyd.
- 1 CZ 291430 B6
Úkolem vynálezu je překonání výše uvedených nevýhod známých postupů a zajistit způsob, který umožní přípravu amlodipin besylátu s vysokými výtěžky, který lze provádět jednoduchým způsobem a odstraňuje izolaci amlodipinové báze. Výše uvedený cíl se dosáhne pomocí způsobu podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynálezu poskytuje způsob výroby 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlor10 fenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridinkarboxylátové soli benzensulfonové kyseliny vzorce I
jehož podstatou je, že se použije (2-chlorethanol) vzorce III
(ΠΙ) k O-alkylaci v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu -20 °C až -10 °C s ethyl-(4-bromacetoacetátem) vzorce II
Br
COOCjH, (Π) za vzniku ethyl-(4-(2-chlorethoxy)acetoacetátu) vzorce IV,
O
GG COOCjH,
(IV)
-2CZ 291430 B6 který se podrobí aldolové kondenzaci v polárním protickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí °C až 60 °C s 2-chlorbenzaldehydem vzorce V
(V) za vzniku ethyl-(2-chlorbenzyliden-4-chlorethoxy-acetoacetátu) vzorce VI,
(VI) kte<ý reaguje s methyl-(3-aminokrotonátem) vzorce VII
(VII) za současného zahřívání k varu v organickém rozpouštědle za vzniku derivátu 2-chlorethoxydihydropyridinu vzorce Vlil,
(Vlil) načež se provede výměna I- za Cl- za přítomnosti alkalického jodidu, při níž se derivát 2-chlorethoxydihydropyridinu vzorce VIII převede za současného zahřívání v acetonu nebo v alkanolu s vysokou teplotou varu na derivát 2-jodethoxydihydropyridinu vzorce IX,
-3CZ 291430 B6
(IX) který s hexamethylentetraaminem vzorce X
(X) dá v (Ci-C6)alkanolu nebo acetonitrilu při teplotě v rozsahu mezi teplotou místnosti a teplotou 5 varu rozpouštědla dihydropyridin-urotropinovou kvartémí sůl vzorce XI,
(xi) načež následuje konečný krok syntézy, kdy působením kyseliny benzensulfonové vzorce XII
O~roa (ΧΠ) ve směsi vody a organického rozpouštědla při teplotě v rozsahu mezi teplotou místnosti 10 a teplotou varu organického rozpouštědla dojde khydrolýze dihydropyridin-urotropinové kvartémí soli vzorce XI.
Dalším případným provedením způsobu podle vynálezu je, že se po kroku syntézy ethyl-(4-(2-chlorethoxy)acetoacetátu) vzorce IV provede výměna Cl- za I- v přítomnosti 15 alkalického jodidu v acetonu nebo v alkanolu s vysokou teplotou varu za současného zahřívání za vzniku 4-(2-jodethoxy)acetoacetátu vzorce XIII
-4CZ 291430 B6
(XIII), který se podrobí aldolové kondenzaci v polárním protickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí 10 °C až 60 °C s 2-chlorbenzaldehydem vzorce v za vzniku ethyl-(2-chlorbenziliden-4-jodethoxy-acetoacetátu) vzorce XIV
(XIV), který reaguje s methyl-(3-aminokrotonátem) vzorce VII za současného zahřívání k varu a v organickém rozpouštědle za vzniku derivátu 2 jodethoxydihydropyridinu vzorce IX.
Podstatným rysem vynálezu je to, že v llanzschově syntéze benzylidinový derivát vzorce VI připravený z ethyl-(4-(2-chlorethoxy)acetoacetátu) vzorce IV _a 2-chlorbenzaldehydu vzorce v reagují s aminoesterem krotonové kyseliny vzorce VII, čímž se získá nový derivát 2-chlorethoxydihydropyridinu vzorce VIII a po výměně jodu za chlor se získá nový derivát 2-jodethoxydihydrooyridinu vzorce IX v dobrém výtěžku.
Derivát 2-ch'orethoxydiphydropyridinu vzorce VIII a derivát 2-jodethoxydiphydrcpyridínn vzorce IX jsou novými meziprodukty způsobu výroby podle vynálezu a nejsou popsané v dosavadním stavu techniky. Takto se amlcdipin besylát připraví novým a velmi výhodným způsobem amonolýzou halogen derivátu pomocí tak zvané Delepinovy reakce. Halogen re nahradí aminoskupinou pomocí hexamethylentetraminu jako zdroje amoniaku. Vzniklá urotropinová sůl se rozloží pomocí benzensulfonové kyseliny, čímž se přímo izoluje z reakční směsi amlodipin besylát. Tento způsob je nový, nepopsaný v dosavadním stavu techniky. Při způsobu podle vynálezu, na rozdíl od postupů popsaných v dosavadním stavu techniky, se netvoří primární amino skupina zavedením do molekuly jako část estero acetooctové kyseliny v chráněné formě a následujícím odstraněním ochranné skupiny z amino skupiny, ale spíše výměnnou reakcí aminu za halogen, provedenou po Hanzschově reakci, vykonané pomocí odpovídající halogenové sloučeniny. Podle charakteristického podstatného způsobu vynálezu se tato reakce provádí způsobem nepopsaným v dosavadního stavu techniky a tím se v reakci netvoří báze amlodipinu, ale přímo žádaná sůl besylátu. Způsob je ukázán na reakčním schématu.
-5CZ 291430 B6
Reakční schéma
(dl)
1’
H,c (V!)
Podle prvého kroku způsobu podle vynálezu se (2-chlorethanol) vzorce III O-alkyluje s ethyl-(4-bromacetoacetátem) vzorce II. Sloučenina vzorce IV takto získaná je nová. Proces se provádí známým způsobem. Reakce se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, s výhodou 5 v alifatickém nebo alicyklickém etheru, zejména tetrahydrofuranu při teplotě asi -10 °C nebo pod touto teplotou. Vzniklý bromovodík se váže s bazickou látkou, s výhodou s hydridem sodným, který se může použít ve formě suspenze voleji, nebo se předem může zbavit parahnu. Reakční směs se může zpracovat známým způsobem rozkladem kyselinou, neutralizací a extrakcí. Čistý produkt lze získat frakční destilací ve vakuu.
Podle dalšího kroku syntézy se ethyl-(4-(2-chlorethoxy)acetoacetát) vzorce IV podrobí aldolové kondenzaci s 2-chlorbenzaldehydem vzorce V. Jako reakční produkt se získá „ylidinový“ derivát vzorce VI. Reakce aldehydu a acetooctového derivátu se může s výhodou provádět v přítomnosti katalytického množství piperidinacetátu, čímž se získá benzylidinový derivát vzorce VI s velmi 15 vysokým výtěžkem. Katalyzátor piperidinacetát se s výhodou použije v 0,01 až 0,1 molárním množstvím, vztaženo na 1 mol sloučeniny vzorce IV. Jako reakční médium se mohou použít polární protická rozpouštědla, s výhodou alkanoly, zejména izopropanol. Reakční teplota je mezi
-6CZ 291430 B6 °C a 60 °C, s výhodou se pracuje při teplotě místnosti. Reakční doba kolísá mezi 5 a 15 hodinami a je s výhodou 10 hodin. Reakční směs se může zpracovat odpařením rozpouštědla a promytím vodou. Takto získaný surový produkt je obecně vhodný pro další chemickou transformaci.
Také se může postupovat tak, že se sloučenina vzorce VI podrobí další chemické reakci přímo bez izolace v použitém rozpouštědle. Podle dalšího kroku syntézy se sloučenina vzorce VIII připraví Hanzschovou syntézou. Může se obecně postupovat zahříváním k varu benzylidinového derivátu vzorce VI a methyl-(3-aminokrotonátu) vzorce VII ve vhodném organickém rozpouštědle. Jako reakční médium se mohou použít s výhodou Ci až C4 alkanoly (zejména izopropanol, methanol nebo ethanol), nebo polární a protická rozpouštědla (například acetonitril) nebo jejich směs.
Také se může postupovat reakcí 2-chlorbenzaldehydu vzorce V, ethyl-(4-(2-chlorethoxy)acetoacetátu) vzorce IV a methyl-(3-aminokrotonátu) vzorce VII bez izolace benzylidinového derivátu vzorce VI, dokud reakce není úplná. Reakční doba je 15 až 20 hodin nebo kratší. Reakční směs se zpracuje známým způsobem (například ochlazením a filtrací).
V dalším kroku se sloučenina vzorce VIII převede na sloučeninu vzorce IX. Chlor se nahradí jodem „Finkelsteinovou“ reakcí známou per se z dosavadního stavu techniky. Reakce se může s výhodou provádět s alkalickým jodidem, zejména jodidem sodným. Podle dosavadního stavu techniky se tato reakce provádí s výhodou v acetonu s ohledem na podmínky rozpustnosti. Způsob podle vynálezu lze provádět v acetonu, ale použití alkanolů majících vysokou teplotu varu (zejména izopropanolu) se ukázalo zvláště výhodné. Reakce se může provádět při zahřívání, s výhodou při teplotě varu reakční směsi. Reakční doba je 20 až 25 hodin nebo kratší. Reakční směs se zpracuje známým způsobem (například filtrací po intenzivním ochlazení). Dihydropyridinový derivát vzorce IX se získá v dobrém výtěžku.
Podle alternativního provedení způsobu podle vynálezu se výměna jodu za chlor provádí v kroku syntézy derivátu chlorethoxyacetoacetátu vzorce IV. Tato reakce dá derivát jodacetoacetátu vzorce XIII. Reakce se s výhodou provádí v acetonu jako médiu za teploty varu reakční směsi. Produkt se může čistit frakční destilací. Takto získaná sloučenina vzorce XIII se převede na benzylidinový derivát vzorce XIV reakcí s 2-chlorbenzaldehydem vzorce V. Tato reakce se provádí, jak je popsáno výše u reakce sloučenin vzorců IV a V. Takto získaná sloučenina vzorce XVI reaguje se sloučeninou vzorce VII, což dá jodethoxydihydropyridinový derivát vzorce IX. Tato reakce se provádí analogickým způsobem ke dříve popsané Hanzschově reakci.
Podle dalšího kroku způsobu podle vynálezu se zjodderivátu sloučeniny vzorce IX tvoří kvartémí sůl, která je reaktivnější než ethoxydihydropyridinový derivát vzorce VIII, reakcí s hexamethylentetraminem (urotropinem) vzorce X. Podle dosavadního stavu techniky se soli tohoto typu obecně připravují vapolárních aprotických rozpouštědlech. Bylo však zjištěno, že reakce sloučenin vzorců IX a X lze provádět výhodněji s použitím nižšího alkanolů (například methanol, ethanol, izopropanol) nebo acetonitrilu jako reakčního média. Lze pracovat zvláště výhodně v acetonitrilu jako reakčním médiu. Reaktanty lze použít v ekvimolámích množstvích, ale hexamethylentetraamin vzorce X (urotropin) se také může použít v přebytku 10 až 15 %. Reakce se může provádět při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla, s výhodou při 40 až 55 °C. Lze postupovat současným přidáním reakčních složek do rozpouštědla, nebo přidáním jodosloučeniny vzorce IX do roztoku hexamethylentetraminu, s výhodou v malých dávkách. Reakční doba je 20 až 50 hodin, s výhodou 30 až 40 hodin. Dihydropyridinurotropinová kvartérní sůl vzorce XI se sráží jako pevná látka a lze ji jednoduše zfiltrovat při teplotě místnosti. Surový produkt má čistotu vhodnou pro přípravu konečného produktu a není nutné další čistění.
Podle dalšího kroku se amlodipin besylát připraví podrobením dihydropyridin-urotropinové kvartémí soli vzorce XI hydrolýze benzensulfonovou kyselinou vzorce XII.
-7CZ 291430 B6
Hydrolýza s benzensulfonovou kyselinou se provádí ve směsi vody a organického rozpouštědla. Pro tento účel lze použít organická rozpouštědla, která jsou mísitelná s vodou, nebo částečně mísitelná nebo nemísitelná s vodou. Jako organické rozpouštědlo mísitelné s vodou lze použít výhodně alkanoly s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 3 uhlíkové atomy (například methanol, ethanol, izopropanol). Jako organické rozpouštědlo částečně mísitelné nebo nemísitelné s vodou lze použít s výhodou alkanoly mající 4 až 8 uhlíkových atomů (například nbutanol) nebo ethylacetát. Reakce se může provádět při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla, s výhodou se pracuje při teplotě varu reakční směsi. Benzensulfonová kyselina se může použít s výhodou alespoň v 4 molámím množství vztaženo na sloučeninu vzorce XI. z praktických důvodů se dává přednost nepoužívat více než 10 molámích ekvivalentů benzensulfonové kyseliny. Podle zvláště preferovaného provedení způsobu se reakce provádí v 5 molámích ekvivalentech benzensulfonové kyseliny.
Reakční směs se může zpracovat o sobě známým způsobem. Výchozí materiály vzorců III, V, X a XII jsou komerčně dostupné. Derivát bromacetoacetátu vzorce II je známá sloučenina a lze ji připravit například podle US 3 786 082 a EP 102 893. Methyl-(3-aminokrotonát) vzorce VII je také známý (HU 202 474). Meziprodukty IV, VI, VIII, IX, XI, XIH a XIV jsou nové sloučeniny, nepopsané v dosavadním stavu techniky.
Podle dalšího aspektu podle vynálezu se zajišťují nové sloučeniny vzorců IV, VI, VIII, IX, XI, XIII a XIV a způsob jejich přípravy.
Sloučeniny s dihydropyridinkarboxylátovou strukturou jsou smíšené estery a mohou obsahovat asymetrické centrum. Takové sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě enantiornemích párů, které lze rozdělit způsoby dobře známými ze stavu techniky. Vynález zahrnuje jednotlivé izomery (dextro a levotočivé izomery) ajejich směsi (včetně racemických směsí).
Způsobem podle vynálezu lze žádanou sloučeninu vzorce i získat přes nové meziprodukty, dosud nepopsané v dosavadním stavu techniky. Hydrolýza dihydropyridin-urotropinové kvartémí seli vzorce XI benzensulfonovou kyselinou je nový způsob.
Výhodou způsobu podle vynálezu je to, že výtěžky jednotlivých kroků jsou vysoké. Výtěžek Hanzschova cyklizačního kroku použitého ve způsobu podle vynálezu je vyšší než u známých cyklizačních reakcích, vedoucích k amlodipinu. Další výhoda způsobu podle vynálezu spočívá ve skutečnosti, že není nutné izolovat bázi, protože vysrážená sůl se přímo tvoří v jediném kroku. Způsob je také schopný průmyslového měřítka, nejsou nutná žádná speciální zařízení.
Další podrobnosti vynálezu se nachází v následujících příkladech bez omezení rozsahu ochrany těmito příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethyl-(4-(2-chlorethoxy)acetoacetát) (IV)
Hydrid sodný 10,38 g (0,25 mol) 57,8% se přidal k 110 ml tetrahydrofíxranu. Směs byla ochlazena na teplotu mezi -10 °C a-20 °C, při níž se přidalo po kapkách 10,08 g (0,125 mol) 2-chlorethanolu (III) pod dusíkem. Směs se míchala 20 minut, kdy se při stejné teplotě přidal roztok 26,18 g (0,125 mol) ethyl-(4-bromacetoacetátu) (II) a 35 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchala 20 minut, nechala se ohřát na teplotu místnosti, udržovala se při této teplotě 6 hodin, vlila se za chlazení do 270 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a extrahovala se dichlor
-8CZ 291430 B6 methanem. Organická vrstva se sušila a odpařila. Zbylý olej se zbavil parafinu zpracováním s 1:1 směsí acetonitrilu a benzenu. Produkt se destiloval ve vakuu. Tak se získalo 17,47 g žádané sloučeniny, výtěžek 67 %, teplota varu 110 °C/266,6 Pa.
Elementární analýza pro vzorec CgH|3C104 (208,41):
Vypočteno: C 46,05 %, H 6,28 %, Cl 16,99 %. Nalezeno: C 46,45 %, H 6,11 %, Cl 16,52 %.
Příklad 2
Ethyl-(4-(2 jodethoxy)acetoacetát) (XIII)
K roztoku 19 g (91 mmol) ethyl-(4-(2-chlorethoxy)acetoacetátu) (N) a 380 ml acetonu se přidalo 134,4 g (910 mmol) jodidu sodného. Reakční směs se zahřívala kvaru 13 hodin. Anorganická látka se zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Zbylý olej se rozpustil v dichlormethanu, promyl se vodou, sušil se a odpařil. Surový produkt se podrobil frakční destilaci ve vakuu. Teplota varu 170 °C/133,3 Pa. Tak se získalo 18,3 g žádaného produktu, výtěžek 67 %.
Elementární analýza pro vzorec CsH13IO4 (300,091):
Vypočteno: C 32,02 %, H 4,37 % .
Nalezeno: C 31,86 %, H 4,36 % .
Příklad 3
Ethyl-(4-(2-chlorethoxy)-2-(2-chlorbenzyliden)-acetoacetát) (VI)
2-Chlor-benzaldehyd (V) 16,64 g (0,118 mol) a 24,7 g (0,118 mol) ethyl-(4-(2chlorethoxy)acetoacetátu) (IV) reagovalo za pokojové teploty po dobu 10 hodin v 365 ml izopropanolu v přítomnosti katalyzátoru piperidinacetátu (10 g (11,8 mmol) piperidinu + 0,7 g (11,8 mmol) kyseliny octové). Reakční směs se odpařila, zbylý olej se rozpustil v dichlormethanu, promyl se vodou, vysušil se. Organická fáze se ve vakuu odpařila. Tak se získalo 37,9 g žádaného produktu ve formě žlutého oleje, výtěžek 97 %.
Elementární analýza pro vzorec C15H16CIO4 (331,203):
Vypočteno: C 54,39 %, H 4,87 %, Cl 21,41% .
Nalezeno: C 53,69 %, H 5,03 %, Cl 20,98%.
Příklad 4
Ethyl-4-(2 jodethoxy)-2-(2-chlorbenzyliden)-acetoacetát (XIV)
Ethyl-(4-(2 jodethoxy)-acetoacetátu) (XIII) 10 g (33 mmol) a 4,64 g (33 mol) 2-chlorbenzaldehydu (V) reagovalo ve 100 ml izopropanolu v přítomnosti katalyzátoru piperidinacetátu (0,28 g, 3,3 mmol) piperidinu a (0,198 g, 3,3 mmol) octové kyseliny při teplotě místnosti 10 hodin. Reakční směs se odpařila, zbylý olej se rozpustil v dichlormethanu, promyl vodou a vysušil se. Organická vrstva se odpařila ve vakuu. Tak se získalo i 1,55 g požadovaného produktu ve formě načervenalého hnědého oleje, výtěžek 83 %.
Elementární analýza pro vzorec C15H|6C1IO4 (422,643):
-9CZ 291430 B6
Vypočteno: C 42,63 %, H 3,82 %, Cl 8,39 %. Nalezeno: C 43,00 %, H 4,12 %, Cl 8,13 %.
Příklad 5
3-ethyl-(5-methyl-2-(2-chlor-ethoxy-methyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-3,5pyridin-díkarboxylát) (VIII)
Směs 36 g (108,7 mmol) ethyl-(4-(2-chlorethoxy)-2-(2-chlorbenzyliden)-acetoacetátu) (VI) a 12,5 g (108,7 mmol) methyl-(3-aminokrotonátu) (VII) v 335 ml izopropanolu reagovalo při teplotě varu reakční směsi 20 hodin. Reakční směs se ochladila na teplotu je mezi 0 °C a-5 °C a nechala se stát v ledničce přes noc. Příští ráno se sraženina zfiltrovala, promyla se postupně chladným izopropanolem a diizopropyletherem. Surový produkt se rekrystaloval podle potřeby z diizopropyletheru a vodné octové kyseliny, pokud je to nezbytné. Tak se získalo 21,88 g žádaného produktu, výtěžek 47 %. Teplota tání 152 °C až 154 °C.
Elementární analýza pro vzorec C20H23CI2NO5 (428,32):
Vypočteno: C 56,08 %, H 5,41 %, N 3,27 %, Cl 16,56 %. Nalezeno: C 56,10 %, H 5,42 %, N 3,37 %, Cl 16,18 %.
Příklad 6
3-Ethyl-5-methyl-2-(2-jodethoxy)methyl-4-(2-chlorfenyl)-ó-methyl-l,4-<iihydro-3,5pyridin-dikarboxylát (IX)
Způsob a)
Směs 16 g (37 mmol) 3-ethyl-(5-methyl-2-(2-chlorethoxy)methyl)-4-(2-chlorfenyl)-6methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxylátu) (VIII), 55,46 g (370 mmol) jodidu sodného a 183 ml izopropanolu se míchala za varu 20 hodin. Reakční směs se ochladila na teplotu mezi 0 °C a -5 °C a nechala se stát v ledničce přes noc. Příští ráno se sraženina zfiltrovala, promyla se postupně chladným izopropanolem. Surový produkt se rekrystaloval podle potřeby z izopropanolu. Tak se získalo 16,35 g žádané sloučeniny, výtěžek 85%. Teplota tání 152 °C až
154 °C.
Elementární analýza pro vzorec C20H23CIINO5 (519,76):
Vypočteno: C 46,22 %, H 4,46 %, N 2,69 %, Cl 6,82 %.
Nalezeno: C 45,92 %, H 4,45 %, N 2,73 %, Cl 6,77 %.
Způsob b)
Směs lig (26 mmol) ethyl-(4-(2-jodethoxy)-2-(2-chlorbenzyliden)-acetoacetátu) (XIV), 2,99 g (26 mmol) methyl-(3-aminokrotonátu) (VII) a 110 ml izopropanolu se zahřívala na teplotu varu 8 hodin. Reakční směs se odpařila, krystalovala z chladného izopropanolu, zfiltrovala se a promyla se chladným izopropanolem. Surový produkt se rekrystaloval z izopropanolu. Tak se získalo 2,97 g žádané sloučeniny, výtěžek 22%. Teplota tání 152 °C až
155 °C.
-10CZ 291430 B6
Příklad 7
Jodid 3-ethyl-5-methyl-(2-(2-yl-ethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-3,5pyridin-dikarboxylát)-hexaminia (XI)
Hexamethylentetramin (X) 1,77 g (12,7 mol) se přidal k 15 ml acetonitrilu. Směs se míchala 10 minut při teplotě místnosti, ohřála se na 45 °C až 50 °C, kdy se přidalo po malých dávkách 6,0 g (11,5 mmol) 3-ethyl-5-methyl-(2-(2 jodethoxy)methyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-l,4dihydro-3,5-pyridin-dikarboxylát)-hexaminia (IX) během 2 hodin. Reakční směs se nechala při této teplotě 40 hodin, nechala se ochladit na teplotu místnosti, zfiltrovala se a promyla se postupně acetonitrilem a dichlormethanem. Tak se získalo 6,83 g žádaného produktu ve formě bílého prášku, výtěžek 90 %, teplota tání 177 °C až 179 °C.
Elementární analýza pro vzorec C26H35CIIN5O5 (659,957):
Vypočteno: C 47,32 %, H 3,35 %, N 10,61 %.
Nalezeno: C 46,84 %, H 5,42 %, N 10,40 %.
Příklad 8
3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-3,5pyridinkarboxylátová sůl benzensulfonové kyseliny (amlodipin besylát) (I)
Způsob a)
Směs 3,3 g (5 mmol) jodidu 3-ethyl-5-methyl-(2-(2-yl-ethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxylát)hexaminia (XI), 3,95 g (25 mmol) benzensulfonové kyseliny (XII), 350 ml n-butanolu a 350 ml vody se zahříval kvaru za intenzivního míchání 45 minut. Reakční směs se nechala ochladit na teplotu místnosti a vrstvy se oddělily. Organická vrstva se promyla vodou, sušila se a odpařila. Zbylý olej krystaloval při skladování v chladném ethylacetátu v ledničce přes noc. Příští ráno se krystalický produkt pečlivě promyl vodou, sušil se a rekrystaloval se z acetonitrilu. Tak se získalo 1,5 g amlodipin besylátu, výtěžek 52,9 %, teplota tání 202 °C až 203 °C.
Způsob b)
Směs 8,8 g (13 mmol) jodidu 3-ethyl-5-methyl-(2-(2-yl-ethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridin-dikarboxylát)-hexaminia (XI), 10,54 g (66 mmol) benzensulfonové kyseliny (XII), 535 m( methanolu a 535 ml vody se refluxovalo jednu hodinu, extrahovala se dichlormethanem, promyla se vodou, sušila se a odpařila. Zbytek se krystaloval při skladování acetonitrilu v ledničce přes noc. Tak se získalo 4,18 g amlodipin besylátu, výtěžek 55,4 %, teplota tání 205 °C až 206 °C (acetonitril).
Elementární analýza pro vzorec C26H31CIN2O8S (567,055).
Vypočteno: C 55,07 % H5,51 %, N 4,94 %, Cl 6,25 %, S 5,65 % Nalezeno: C 54,71 %, H 5,53 %, N 4,95 %, Cl 6,05 %, S 5,57 %
Claims (14)
1. Způsob výroby 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)—4-(2-chlorfenyl)-6-methyll,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylové soli kyseliny benzensulfonové vzorce I, (I), vyznačující se tím, že se (2-chlorethanol) vzorce III (m)
O-alkyluje v inertním rozpouštědle při teplotě v rozsahu -20 °C až -10 °C ethyl-(4-bromacetoacetátem) vzorce II (Π) za vzniku ethyl-(4-(2-chlorethoxy)acetoacetátu) vzorce IV,
O
A_· COOCjH, (IV) který se podrobí aldolové kondenzaci v polárním protickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí
10 °C až 60 °C s 2-chlorbenzaldehydem vzorce V
-12CZ 291430 B6 (V) za vzniku benzyl idenového derivátu vzorce VI, (VI) který reaguje s methyl-(3-aininokrotonátem) vzorce VII (VII) za současného zahřívání k varu v organickém rozpouštědle za vzniku derivátu 2-chlorethoxydihydropyndinu vzorce VIII, (VIII) načež se provede výměna I- za Cl- za přítomnosti alkalického jodidu při níž se derivát 2-chlor10 ethoxydihydropyridinu vzorce VIII převede za současného zahřívání v acetonu nebo v alkanolu s vysokou teplotou varu na derivát 2 jodethoxydihydropyridinu vzorce IX,
-13CZ 291430 B6 (IX) který s hexamethylentraminem vzorce X (X) dá v (Ci-C6)alkanolu nebo acetonitrilu při teplotě v rozsahu mezi teplotou místnosti a teplotou 5 varu rozpouštědla dihydropyridin-urotropinovou kvartémí sůl vzorce XI, (xi) načež následuje konečný krok syntézy, kdy působením kyseliny benzensulfonové vzorce XII (ΧΠ) ve směsi vody a organického rozpouštědla při teplotě v rozsahu mezi teplotou místnosti 10 a teplotou varu organického rozpouštědla dojde khydrolýze dihydropyridin-urotropinové kvartémí soli vzorce XI.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se syntéza derivátu 2-chlorethoxydihydropyridinu vzorce VIII provádí polárním protickém rozpouštědle při teplotě 15 v rozmezí 10 °C až 60 °C reakcí 2-chlorbenzaldehydu vzorce V s ethyl-(4-(2-chlorethoxy)acetoacetátem) vzorce IV a methyl-(3-aminokrotonátem) vzorce VII.
- 14CZ 291430 B6
3. Způsob podle nároků la 2, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo použité v konečném kroku syntézy je organické rozpouštědlo mísitelné s vodou.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo mísitelné s vodou je (Ci-C3)alkanol.
5. Způsob podle nároků la 2, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo použité v konečném kroku syntézy je částečně mísitelné nebo nemísitelné s vodou.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo částečně mísitelné nebo nemísitelné s vodou je (C4-Cg)alkanol, jako je n-butanol nebo ethylacetát.
7. Způsob podle nároků 1 a2, vyznačující se tím, že množství kyseliny benzensulfonové je alespoň 4 mol vztaženo na 1 mol dihydropyridin-urotropinové kvartémí soli vzorce XI.
8. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že alkalickým jodidem je jodid sodný.
9. Způsob podle nároků 1 a2, vyznačující se tím, že alkanol svysokou teplotou varu je izopropanol.
10. Způsob podle nároků la 2, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo použité během reakce benzylidového derivátu vzorce VI s methyl-(3-aminokrotcnátem) vzorce VII je (Ci-C4)alkanol, jako je methanol, izopropanol nebo polární aprotické rozpouštědlo, iako je acetonitril.
11. Způsob podle nároků 1,vyznačující se tím, že reakce ethyl -(4-( 2-chlorethoxy)acetoacetátu) vzorce IV s 2-chlorbenzaldehydem vzorce V se provádí v přítomnosti piperidinacetátu jako katalyzátoru.
12. Derivát 2-chlorethoxydihydropyridinu vzorce VIII, jako meziprodukt pro výrobu 3-ethyl-
5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylové soli kyseliny benzensulfonové vzorce I podle nároků 1 a 2.
13. Derivát 2-jodethoxydihydropyridinu vzorce IX, jako meziprodukt pro výrobu 3-ethyl-5methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylové soli kyseliny benzensulfonové vzorce I podle nároků 1 a 2.
14. Dihydropyridin-urotropinová kvartémí sůl vzorce XI, jako meziprodukt pro výrobu 3ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-l,4-dihydro-3,5pyridindikarboxylové soli kyseliny benzensulfonové vzorce I podle nároků 1 a 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9701379A HU221810B1 (hu) | 1997-08-12 | 1997-08-12 | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ239698A3 CZ239698A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ291430B6 true CZ291430B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=89995490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982396A CZ291430B6 (cs) | 1997-08-12 | 1998-07-30 | Způsob výroby dihydropyridinových derivátů |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6046337A (cs) |
| EP (1) | EP0902016B1 (cs) |
| AT (1) | ATE216988T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291430B6 (cs) |
| DE (1) | DE69805143T2 (cs) |
| ES (1) | ES2175573T3 (cs) |
| HR (1) | HRP980440B1 (cs) |
| HU (1) | HU221810B1 (cs) |
| PL (2) | PL192097B1 (cs) |
| RU (1) | RU2163597C2 (cs) |
| SI (1) | SI0902016T1 (cs) |
| SK (1) | SK283422B6 (cs) |
| UA (1) | UA57722C2 (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72768C2 (en) * | 1999-07-05 | 2005-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate |
| US7266501B2 (en) * | 2000-03-02 | 2007-09-04 | Akiba Electronics Institute Llc | Method and apparatus for accommodating primary content audio and secondary content remaining audio capability in the digital audio production process |
| MXPA03005882A (es) * | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Derivado amida de amlodipina. |
| US7335380B2 (en) * | 2000-12-29 | 2008-02-26 | Synthon Ip Inc. | Amlodipine free base |
| ATE315026T1 (de) | 2000-12-29 | 2006-02-15 | Pfizer Ltd | Amlodipin-hemimaleat |
| CN1272319C (zh) * | 2000-12-29 | 2006-08-30 | 辉瑞有限公司 | 制备氨氯地平马来酸盐的工艺、所制得的氨氯地平马来酸盐、其药物组合物和用途 |
| WO2002054062A2 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate |
| EP1309554A1 (en) | 2000-12-29 | 2003-05-14 | Synthon Licensing, Ltd. | Amide derivative of amlodipine |
| AT5874U1 (de) | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| EP1309556B1 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-24 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
| BR0116553A (pt) | 2000-12-29 | 2004-02-03 | Pfizer Ltd | Composto, composição farmacêutica para tratamento de angina ou hipertensão, processo, processo para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão, composição de ingredientes farmaceuticamente ativos, composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão e processo para tratar ou prevenir angina ou hipertensão |
| US6653481B2 (en) | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| KR100374767B1 (ko) * | 2001-03-13 | 2003-03-03 | 한미약품공업 주식회사 | 개선된 암로디핀의 제조 방법 |
| WO2003004025A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. | High purity amlodipine benzenesulfonate and a process for its preparation |
| US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| US6828339B2 (en) * | 2001-11-21 | 2004-12-07 | Synthon Bv | Amlodipine salt forms and processes for preparing them |
| US6699892B2 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-02 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same |
| US6784297B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
| US6608206B1 (en) * | 2002-10-30 | 2003-08-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for making S(-) Amlodipine salts |
| US20060030602A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-02-09 | Sepracor Inc. | (S)-amlodipine malate |
| KR100807336B1 (ko) | 2006-10-23 | 2008-02-28 | 명문제약주식회사 | 암로디핀의 제조를 위한 신규한 중간체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 암로디핀의 제조 방법 |
| HU230877B1 (hu) * | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| CN102070516A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-05-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备氨氯地平的方法 |
| RU2755349C1 (ru) * | 2021-02-16 | 2021-09-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Применение бензил 6-({ 2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил} тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата в качестве гепатопротекторного средства |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US5001119A (en) * | 1987-11-25 | 1991-03-19 | Schwartz Arthur G | 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes |
| CA2080127A1 (en) * | 1990-04-10 | 1991-10-11 | Peter Zimmermann | Pyridines as medicaments |
| SI9200344B (sl) * | 1992-11-26 | 1998-06-30 | Lek, | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata |
| US5389654A (en) * | 1992-11-26 | 1995-02-14 | Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate |
-
1997
- 1997-08-12 HU HU9701379A patent/HU221810B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-30 CZ CZ19982396A patent/CZ291430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-03 SK SK1045-98A patent/SK283422B6/sk unknown
- 1998-08-10 UA UA98084353A patent/UA57722C2/uk unknown
- 1998-08-11 HR HR980440A patent/HRP980440B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 PL PL375449A patent/PL192097B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 RU RU98115586/04A patent/RU2163597C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 PL PL327952A patent/PL191995B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-12 DE DE69805143T patent/DE69805143T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-12 ES ES98115155T patent/ES2175573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-12 SI SI9830190T patent/SI0902016T1/xx unknown
- 1998-08-12 EP EP98115155A patent/EP0902016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-12 AT AT98115155T patent/ATE216988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-12 US US09/133,108 patent/US6046337A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP980440A2 (en) | 1999-06-30 |
| RU2163597C2 (ru) | 2001-02-27 |
| US6046337A (en) | 2000-04-04 |
| DE69805143D1 (de) | 2002-06-06 |
| ES2175573T3 (es) | 2002-11-16 |
| EP0902016A1 (en) | 1999-03-17 |
| DE69805143T2 (de) | 2002-11-28 |
| EP0902016B1 (en) | 2002-05-02 |
| CZ239698A3 (cs) | 1999-02-17 |
| UA57722C2 (uk) | 2003-07-15 |
| HUP9701379A2 (hu) | 2000-05-28 |
| PL191995B1 (pl) | 2006-08-31 |
| SK283422B6 (sk) | 2003-07-01 |
| PL192097B1 (pl) | 2006-08-31 |
| HU221810B1 (hu) | 2003-01-28 |
| HU9701379D0 (en) | 1997-10-28 |
| HUP9701379A3 (en) | 2000-06-28 |
| EP0902016A3 (en) | 2000-01-05 |
| SI0902016T1 (en) | 2002-08-31 |
| HRP980440B1 (en) | 2003-06-30 |
| PL327952A1 (en) | 1999-02-15 |
| ATE216988T1 (de) | 2002-05-15 |
| SK104598A3 (en) | 1999-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291430B6 (cs) | Způsob výroby dihydropyridinových derivátů | |
| EP0153016B1 (en) | Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| US6657062B1 (en) | N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives | |
| EP0529702B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| EP0902016A2 (en) | A process and intermediate compounds for the preparation of amlodipine benzene sulphonate | |
| IE54765B1 (en) | Dihydropyridine intermediates | |
| EP1613591B1 (en) | Process to prepare 1,4-dihydropyridine intermediates and derivatives thereof | |
| SU1662349A3 (ru) | Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот | |
| KR100379058B1 (ko) | 디히드로피리딘유도체의제조방법 | |
| JP4031366B2 (ja) | アムロジピンの製造方法 | |
| CA1270251A (en) | 2-(heteroalkyl)-1,4-dihydropyridines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100374405B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| KR100559800B1 (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
| JP3275232B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製法 | |
| US7153970B2 (en) | High purity amlodipine benzenesulfonate and a process for its preparation | |
| KR100811497B1 (ko) | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 | |
| WO2007131759A1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate | |
| KR20070054173A (ko) | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080730 |