DE69805143T2 - Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Amlodipin-Benzolsulfonat - Google Patents
Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Amlodipin-BenzolsulfonatInfo
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren und neue Intermediate zur Herstellung von 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(aminoethoxy)-methyl)-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6- [methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]benzolsulfonsäuresalz. Diese Verbindung ist ein pharmazeutisch wirksamer Bestandteil mit dem INN Amlodipinbesylat.
- Amlodipinbesylat ist ein Kalziumantagonist des Dihydropyridin-Dicarboxylat-Typs und besitzt wertvolle starke, lang andauernde Blutdrucksenkungs- und antianginale Eigenschaften.
- Gemäß den bekannten Verfahren wird die Dihydropyridinstruktur von Amlodipin mit Hilfe der Hantzschen Synthese aufgebaut, die durch den Stand der Technik für Reaktionen dieses Typs vorgeschlagen wird. Das Hauptmerkmal des Verfahrens, das in der EP-A-89 167 und HU 186 868 offenbart ist, ist jenes das die primäre Aminogruppe in dem letzten Schritt der Synthese entweder durch Entfernen der Schutzgruppe von einer geschützten Aminogruppe oder durch Reduzieren des entsprechenden Azids gebildet wird. Die geschützte Aminogruppe oder die Azidogruppe wird in das Molekül durch Einbringung der Acetoacetat- Komponente der Hantzschen Synthese eingeführt.
- Gemäß dem oben erwähnten ersten Verfahren in der Hantzschen Synthese wurden ein 4-[2'- (Amino)-ethoxy]-acetoessigsäureester, eine geschützte Aminogruppe tragend, 2-[Chlor]- benzaldehyd und ein Aminocrotonsäureester umgesetzt, oder in einer Variante des Verfahrens wurde 4-[2'-(Amino)-ethoxy]-acetoessigsäureester mit einem 2-[Chlor]-benzaldehyd kondensiert und das dadurch erhaltene "Yliden"-Derivat wurde mit einem Aminocrotonsäureester umgesetzt. Amlodipin wurde hergestellt, indem die Schutzgruppe von dem Dihydropyridinderivat, enthaltend eine geschützte primäre Aminogruppe, erhalten in der Hantzschen Synthese, entfernt wurde.
- Gemäß den anderen Verfahren, das auf die Hantzsche Synthese Bezug nimmt, wurde dieses durchgeführt durch die Umsetzung von einem 4-[2'-(Azido)-ethoxy]-acetoessigsäureester, 2- [Chlor]-benzaldehyd und Aminocrotonsäureester. Die primäre Aminogruppe von Amlodipin wurde gebildet, indem die Azidogruppe reduziert wurde.
- In der oben angegebenen EP-A-89 167 wurden pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Amlodipin offenbart. Diese Salze wurden aus Amlodipin durch Salzbildung hergestellt. Unter den Salzen wurde das Maleat als das am meisten vorteilhafte beschrieben.
- Der Nachteil der obenstehenden Verfahren ist die relativ niedrige Ausbeute der einzelnen Reaktionsstufen (die Ausbeute der Hantzschen Synthese wurde sogar nicht offenbart. Es ist ferner bekannt, dass das Azid explosiv ist (siehe die Zitatangabe D.A. 105, 11321t, sich beziehend auf die relevante Anzidoverbindung).
- In der DE 3 710 457 wurden das Benzolsulfonsäuresalz von Amlodipin und ein Verfahren zur Herstellung desselben offenbart. Gemäß diesem Patent zeigt das Salz zahlreiche Vorteile gegenüber anderen bekannten Salzen von Amlodipin, insbesondere bezüglich der Einbringung des Salzes in pharmazeutische Zusammensetzungen. Amlodipinbesylat wurde hergestellt durch die Reaktion von Amlodipinbase mit einer Lösung von Benzolsulfonsäure oder dem Ammoniumsalz davon, gebildet mit einem inerten Lösungsmittel, und Isolieren des so erhaltenen Amlodipinbesylats aus der Reaktionsmischung.
- In der EP-A-599 220 wurde ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Amlodipinbesylat offenbart. Ein Amlodipinderivat, das eine Tritylschutzgruppe auf der primären Aminogruppe enthält, wurde hergestellt unter Verwendung der herkömmlichen Hantzschen Synthese. Die Tritylschutzgruppe wurde entfernt, indem eine Hydrolyse in Gegenwart von Benzolsulfonsäure ausgeführt wurde. Dadurch wurde Amlodipinbesylat erhalten, ohne dass die Amlodipinbase isoliert wurde. Der signifikante Nachteil dieses Verfahrens liegt in der geringen Ausbeute. Es ist ein weiterer wichtiger Nachteil, dass ein reines Endprodukt nur erhalten werden kann mit Hilfe von extrem komplizierten Maßnahmen. Die Gesamtausbeute liegt bei nur 7% in bezug auf 2-[Chlor]-benzaldehyd.
- Die Verfahren der EP-A-89 167 und EP-A-599 220 folgen der Strategie der Umsetzung eines 4-[2'-(substituiertes Ethoxy)]-acetoacetat mit 2-(Chlor)-benzaldehyd und einem Methyl-3- (amino)-crotonat, um ein 3-Ethyl-5-methyl-2-[2'-(substituiertes Ethoxy)-methyl)-methyl]-4- [2"-chlorphenyl]-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-Intermediat zu erhalten. Der Substituent in dem "der substituierte Ethoxy"-Rest des erhaltenen Intermediats wird zu einem Aminorest umgewandelt, um die Endverbindung in Form des entsprechenden Salzes zu erhalten.
- In der WO 91/15484 A wurde ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen mit einem Aminorest auf einem 2-Ethoxymethyl-Substituenten, welcher durch ein Amin der Formel HNR6aR6b eingeführt worden war, beschrieben.
- KAUFMAN J.M. ET AL.: "Syntheses and Photophysical Properties of Some 5(2)-Aryl-2(5)- (4-pyridyl)-oxazoles and Related Oxadiazoles and Furans" J. HETEROCYCL. CHEM., Band 29, Nr. 5, 1992, Seiten 1245-1273, XP002084239, offenbart die Verwendung von Hexamethylentetramin zur Bildung eines Aminorestes in Form eines Säureadditionssalzes (= Delepine-Reaktion bei der Herstellung von Aryl-pyridyl-substituierten Oxazolen).
- Die WO 91 15484 A beschreibt Intermediate, welche einen 2-Ethoxymethyl-Substituenten in der 2-Position des Dihydropyridinrings tragen. Die allgemeine Definition der Intermediate dieser Veröffentlichung umfasst 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]-4-[2"- (chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] und 3-[Ethyl]-5- [methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin- 3,5-di[carboxylat]. Gleichwohl sind diese noch nicht spezifisch offenbart worden.
- Das der Erfindung zugrundeliegende Problem ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens und neuer Intermediate zur Herstellung von 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(aminoethoxy)- methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di[carboxylat]benzolsulfonsäuresalz {Amlodipinbesylat}, durch welches unter Überwindung der obigen Nachteile der bekannten Verfahren dieses Verbindung mit hohen Ausbeuten und in einfacher Weise und unter Elimination der Isolierung von Amlodipinbase erhalten werden kann.
- Überraschenderweise wurde dies durch die vorliegende Erfindung erreicht.
- Der Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2- [2'-(aminoethoxy)-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di- [carboxylat]benzolsulfonsäuresalz der Formel
- einschließlich seiner optisch aktiven Isomeren, gekennzeichnet durch
- a&sub1;) Umsetzen von 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]- 6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di[carboxylat]-hexaminiumiodid der Formel
- mit Benzolsulfonsäure der Formel
- in einer Mischung von Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmittel(n);
- oder
- a&sub2;) Umsetzen von 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)- phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel
- mit Hexamethylentetramin der Formel
- und Umsetzen des 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)- phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der so erhaltenen Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII;
- oder
- a&sub3;) Austauschen in 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)- phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel
- des Chlors durch Iod, Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'- (iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5- di[carboxylats] der Formel IX mit Hexamethylentetramin der Formel X und Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"- (chlor)-phenyl-6-[methyl] -1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII;
- oder
- a&sub4;) Umsetzen von Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetat der Formel
- mit Methyl-3-(amino)-crotonat der Formel
- Austauschen in dem so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel VIII des Chlors durch Iod, Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5- [methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]- pyridin-3,5-di-[carboxylats] der Formel IX mit Hexamethylentetramin der Formel X und Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]- 4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro] -pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII;
- oder
- a&sub5;) Umsetzen von Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetat der Formel
- mit 2-(Chlor)-benzaldehyd der Formel
- Umsetzen des so erhaltenen Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]- acetoacetats der Formel VI mit Methyl-3-(amino)-crotonat der Formel VII, Austauschen in dem so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]- 4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro] -pyridin-3,5-di[carboxylat] der Formel VIII des Chlors durch Iod, Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5- [methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di- [hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylats] der Formel IX mit Hexamethylentetramin der Formel X und Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy- methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]- hexaminiumiodids der Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII;
- oder
- a&sub6;) Umsetzen von Ethyl-4-(brom)-acetoacetat der Formel
- mit Ethylenchlorhydrin der Formel
- Umsetzen des so erhaltenen Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetats der Formel IV mit 2-(Chlor)-benzaldehyd der Formel V, Umsetzen des so erhaltenen Ethyl-4-[2'- (chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetats der Formel VI mit Methyl- 3-(amino)-crotonat der Formel VII, Austauschen in dem so erhaltenen 3-[Ethyl]-5- [methyl]-2-[2'-chlor)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di- [hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel VIII des Chlors durch Iod, Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"- (chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylats] der Formel IX mit Hexamethylentetramin der Formel X und Umsetzen des so erhaltenen 3- [Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4- di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII;
- oder
- a&sub7;) Austauschen in dem Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetat der Formel IV des Chlors durch Iod, Umsetzen des so erhaltenen Ethyl-4-[2'-(iod)-ethoxy]-acetoacetats der Formel
- mit 2-(Chlor)-benzaldehyd der Formel V, Umsetzen des so erhaltenen Ethyl-4-[2'- (iod)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetats der Formel
- mit Methyl-3-(amino)-crotonat der Formel VII, Umsetzen des so erhaltenen 3- [Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]- 1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylats] der Formel IX mit Hexamethylentetramin der Formel X und Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'- (yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-i-[hydro]-pyridin-3,5-di- [carboxylat]-hexaminiumiodids der Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII,
- wobei in den Varianten a&sub5;) und a&sub6;) alternativ das Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetat der Formel IV mit dem 2-(Chlor)-benzaldehyd der Formel V und das Methyl-3-(amino)- crotonat der Formel VII zu dem 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]-4- [2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel VIII ohne Isolieren des Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetats der Formel VI umgesetzt wird, wahlweises Abtrennen von optisch aktiven Isomeren in einer per se bekannten Weise von dem so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'- (aminomethoxy)-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di- [carboxylat]benzolsulfonsäuresalz der Formel I, dem 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)- ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel VIII, dem 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"- (chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel IX oder dem 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6- [methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodid der Formel XI, und weiter Umsetzen der optisch aktiven Isomere von den so erhaltenen letzten Dreien.
- Der Unterschied zwischen dem Verfahren gemäß der Erfindung und den Verfahren der EP-A-89 167 und EP-A-599 220 entsteht aus der Tatsache, dass bei dem vorliegenden Verfahren der Aminorest in den 2-Ethoxymethyl-Substituenten über das Hexaminiumiodid- Intermediat der Formel XI eingeführt wird, wohingegen bei den Verfahren der bestgenannten Referenzen der Aminorest bereits in geschützter Form oder in Form von N&sub3; in dem Acetoacetat-Ausgangsmaterial vorliegt.
- Das vorliegende Verfahren unterscheidet sich von dem Verfahren des WO 91 15484 A darin, dass bei dem ersteren Hexamethylentetramin zur Einführung des Aminorestes in den 2- Ethoxymethyl-Substituenten verwendet worden ist, wohingegen im letzteren ein Aminorest HNR6aR6b verwendet worden ist.
- Die Intermediate 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6- [methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] und 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)- ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di[carboxylat] bilden eine Auswahl von den Intermediaten der WO 91 15484 A, erhalten in mehreren Richtungen.
- Das wesentliche Merkmal der vorliegenden Erfindung ist, dass in der Hantzschen Synthese es das Benzylidenderivat Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetat der Formel VI, hergestellt aus Ethyl-4-[2'(chlor)-ethoxy]-acetoacetat der Formel IV und 2- (Chlor)-benzaldehyd der Formel V, ist, welches mit dem Aminocrotonsäureester Methyl-3- (amino)-crotonat der Formel VII umgesetzt wird, wobei das neue 2-(Chlorethoxy)- dihydropyridin-Derivat 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)- phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]pyridin-3,5-di[carboxylat] der Formel VIII und nach einem Chlor→Iod-Austausch das neue 2-(Iodethoxy)-dihydropyridin-Derivat 3-[Ethyl]-5-[methyl]- 2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5- di[carboxylat] der Formel IX mit guten Ausbeuten erhalten wird.
- Die Verbindungen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]- 6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di[carboxylat] und 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)- ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formeln VIII bzw. IX sind neu, welche im Stand der Technik nicht beschrieben sind. Auf diese Weise wird das 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(aminoethoxy)-methyl]-4-[2"-(chlor)- phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]benzolsulfonsäuresalz {Amlodipinbesylat} durch ein neues und sehr vorteilhaftes Verfahren durch Ammonolyse des Halogenderivats 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6- [methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di[carboxylat] der Formel IX mit Hilfe der sogenannten Delepine-Reaktion hergestellt. Das Halogeniod wird schließlich durch die Aminogruppe unter Verwendung von Hexamethylentetramin als Ammoniakquelle ersetzt und zu einem Iodanion umgewandelt. Das gebildete Urotropinsalz 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy- methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]- hexaminiumiodid der Formel XI wird unter Verwendung von Benzolsulfonsäure zersetzt, wobei 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(aminoethoxy)-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]- 1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]benzolsulfonsäuresalz {Amlodipinbesylat} der Formel I direkt aus der Reaktionsmischung isoliert wird. Auch das letztere Verfahren ist neu, welches im Stand der Technik nicht offenbart ist.
- Gemäß des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird - im Gegensatz zu den im Stand der Technik beschriebenen Verfahren - die primäre Aminogruppe nicht durch Einführen derselben in das Molekül als ein Teil der Acetoessigsäureesterkomponente in geschützter Form und anschließender Entfernung der Schutzgruppe der Aminogruppe aufgebaut, sondern durch eine Halogen→Amin-Austauschreaktion, die nach der Hantzschen Reaktion, unter Verwendung der entsprechenden Halogenverbindung, durchgeführt wird. Gemäß einem charakteristischen, wesentlichen Element des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die letztere Reaktion in einer Weise durchgeführt, die im Stand der Technik nicht offenbart ist, wohingegen bei der Reaktion nicht Amlodipinbase, sondern direkt das gewünschte Besylatsalz 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(aminoethoxy)-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4- di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-benzolsulfonsäuresalze gebildet wird. Das Verfahren ist im nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt. REAKTIONSSCHEMA REAKTIONSSCHEMA (Fortsetzung) REAKTIONSSCHEMA (Fortsetzung)
- Die Reaktion des Verfahrens der vorliegenden Erfindung, in der Ethylenchlorhydrin [2- (Chlor)-ethanol] der Formel III O-alkyliert wird mit Ethyl-4-(brom)-acetoacetat der Formel II führt zu der neuen Verbindung Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]acetoacetat der Formel IV. Die Reaktion kann in einer bekannten Weise durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem oder mehreren aliphatischen und/oder alizyklischen Ether(n), insbesondere Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa -10ºC oder unter dieser Temperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise wird der gebildete Bromwasserstoff mit einer basischen Substanz gebunden, vorzugsweise mit Natriumhydrid, welches in Form einer öligen Suspension verwendet werden kann oder im voraus frei von Paraffin gemacht werden kann. Die Reaktionsmischung kann in einer bekannten Weise aufgearbeitet werden, indem mit einer Säure zersetzt wird, neutralisiert wird und extrahiert wird. Das reine Produkt kann durch fraktionierte Destillation im Vakuum erhalten werden.
- Als Reaktionsprodukt der Aldolkondensation des Chlorethoxy-acetoessigsäureesters Ethyl-4- [2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetat der Formel IV mit 2-(Chlor)-benzaldehyd der Formel V wird das "Yliden"-Derivat Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetat der Formel VI erhalten. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Gegenwart von Piperidinacetat als Katalysator, vorteilhafterweise in einer katalytischen Menge des letzteren, durchgeführt, wobei das Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetat der Formel VI in sehr hoher Ausbeute erhalten wird. Der Piperidinacetatkatalysator wird vorzugsweise in einer 0,01- bis 0,1-molaren Menge, bezogen auf 1 mol des Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]- acetoacetats der Formel IV, verwendet. Als Reaktionsmedium werden 1 oder mehrere protische Lösungsmittel, vorzugsweise 1 oder mehrere Alkanole, insbesondere Isopropanol, verwendet. Vorteilhafterweise werden Reaktionstemperaturen von 10ºC bis 60ºC angewandt, wobei vorzugsweise bei Raumtemperatur zu arbeiten ist. Die Reaktionszeit kann von 5 bis 15 Stunden variieren, und vorzugsweise werden 10 Stunden gewählt. Die Reaktionsmischung kann aufgearbeitet werden, indem das Lösungsmittel abgedampft wird und mit Wasser gewaschen wird. Das so erhaltene rohe Produkt Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)- benzyliden]-acetoacetat der Formel VI ist im allgemeinen für eine weitere chemische Transformation geeignet.
- Man kann ebenfalls so vorgehen, dass das Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetat der Formel VI einer weiteren chemischen Reaktion direkt, ohne Isolierung, in dem verwendeten Lösungsmittel unterzogen wird.
- Bei der Herstellung des 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)- phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel VIII durch eine Hantzsche Synthese wird das Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]- acetoacetat der Formel VI mit Methyl-3-(amino)-crotonat der Formel VII umgesetzt, wobei man vorteilhafterweise vorgehen kann, indem die erwähnten Reaktanten bis zum Sieden erhitzt werden. Ferner ist es vorteilhaft, diese Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen. Vorzugsweise wird die Reaktion des Ethyl-4-[2'-(chlor)ethoxy]-2-[2"- (chlor)-benzyliden]-acetoacetats der Formel VI mit dem Methyl-3-(amino)-crotonat der Formel VII in einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanolen, vorzugsweise Methanol, Ethanol und/oder Isopropanol, und/oder polaren aprotischen organischen Lösungsmitteln, insbesondere Acetonitril, durchgeführt.
- Man kann ebenfalls so vorgehen, dass der 2-(Chlor)-benzaldehyd der Formel V, der Ketoester Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetat der Formel IV und das Aminocrotonat Methyl-4-(amino)-crotonat der Formel VII ohne Isolieren des Benzylidenderivats Ethyl-4-[2'- (chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetats der Formel VI umgesetzt werden, bis die Reaktion vollständig ist. Als Reaktionszeit werden vorteilhafterweise 15 bis 20 Stunden oder eine kürzere Zeit gewählt. Die Reaktionsmischung kann in einer bekannten Weise aufgearbeitet werden, zum Beispiel durch Kühlen und Filtrieren.
- Die Reaktion des Austauschens des Chlors für Iod in dem 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)- ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl)-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel VIII, damit man 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)- phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pydridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel IX erhält, ist die "Finkelstein-Reaktion", welche per se im Stand der Technik bekannt ist. Diese Reaktions wird vorzugsweise durchgeführt, indem das 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy- methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro-]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel VIII mit einem oder mehreren Alkaliiodiden, insbesondere Natriumiodid, umgesetzt wird. Gemäß den Lehren des Stands der Technik wird diese Reaktion vorzugsweise in Aceton im Hinblick auf die Löslichkeitsbedingungen durchgeführt. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann in Aceton durchgeführt werden, jedoch hat sich die Verwendung von einem oder mehreren Alkanolen mit einem hohen Siedepunkt, insbesondere Isopropanol, als besonders vorteilhaft herausgestellt. Die Reaktion kann unter Erwärmen durchgeführt werden, vorzugsweise beim Siedepunkt der Reaktionsmischung. Die Reaktionszeit wird im allgemeinen von 20 bis 25 Stunden oder kürzer gewählt. Die Reaktionsmischung kann in einer bekannten Weise, zum Beispiel durch Filtration nach intensivem Kühlen, aufgearbeitet werden. Das Dihydropyridin-Derivat 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"- (chlor)-phenyl]-7-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel IX wird mit guten Ausbeuten erhalten.
- Gemäß einer alternativen Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung der Chlor→Iod-Austausch in der Stufe des Chlorethoxyacetoacetats Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]- acetoacetats der Formel IV durchgeführt. Diese Reaktion ergibt das Iod-acetoacetat Ethyl-4- [2'-(iod)-ethoxy]-acetoacetat der Formel XIII. Die Reaktion wird vorzugsweise in Aceton als Medium am Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt. Ferner wird dieser Chlor→Iod-Austausch vorzugsweisse durchgeführt, indem das Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]- acetoacetat der Formel IV mit 1 oder mehreren Alkaliiodiden, insbesondere Natriumiodid, umgesetzt wird. Das Produkt kann weiter durch fraktionierte Destillation gereinigt werden. Die Reaktion des so erhaltenen Ethyl-4-[2'-(iod)-ethoxy]-acetoacetats der Formel XIII mit dem 2-(Chlor)-benzaldehyd der Formel V, um das Benzyliden-Derivat Ethyl-4-[2'-(iod)- ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetat der Formel XIV zu erhalten, wird vorzugsweise so durchgeführt, wie es in Verbindung mit der Reaktion des Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]- acetats der Formel IV mit dem 2-(Chlor)-benzaldehyd der Formel V beschrieben ist. Die Reaktion des so erhaltenen Ethyl-4-[2'-iod)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetats der Formel XIV mit dem Methyl-3-(amino)-crotonat der Formel VII, um das Iodethoxy- dihydropyridin-Derivat 3-[Ethyl]-5-(methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)- phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel IX zu erhalten, wird vorzugsweise in einer Weise, die zu der Hantzschen Reaktion des Ethyl-4-[2'-(chlor)- ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetat der Formel VI mit dem Methyl-3-(amino)- crotonat der Formel VII analog ist, durchgeführt.
- Die Reaktion des Iodderivats 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)- phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel IX - wobei dieses reaktiver als das Chlorethoxy-dihydropyridin 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy- methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel VIII ist - mit Hexamethylentetramin (Urotropin) der Formel X ist die Bildung eines quaternären Salzes, nämlich 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)- phenyl-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pydridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodid der Formel XI. Gemäß den Lehren des Stands der Technik werden Salze dieses Typs im allgemeinen in apolar-aprotischen Lösungsmitteln hergestellt. Gleichwohl wurde herausgefunden, dass die Reaktion des Verfahrens gemäß der Erfindung in vorteilhafterer Weise durchgeführt werden kann, indem ein oder mehrere C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanole, z. B. Methanol, Ethanol und/oder Isopropanol, und/oder Acetonitril als Reaktionsmedium verwendet werden. Man kann besonders bevorzugt in Acetonitril als Medium arbeiten. Die Reaktanten können in equimolarer Menge verwendet werden, jedoch kann Hexamethylentetramin (Urotropin) der Formel X ebenfalls bevorzugterweise in einem Überschuss von 10 bis 15% verwendet werden. Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 40 bis 55ºC, insbesondere bei 45 bis 50ºC, durchgeführt werden. Man kann so vorgehen, dass die Reaktionskomponenten gleichzeitig dem Lösungsmittel hinzugesetzt werden, oder die Iodverbindung 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy- methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel IX dem Lösungsmittel aus Hexamethylentetramin vorzugsweise in kleinen Portionen hinzugesetzt wird. Als Reaktionszeit werden vorteilhafterweise 20 bis 50 Stunden, vorzugsweise 30 bis 40 Stunden gewählt. Das quaternäre Dihydropyridin-Urotropin-Salz 3-[Ethyl]- 5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]- pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodid der Formel XI präzipitiert als ein Feststoff und kann leicht bei Raumtemperatur abfiltriert werden. Das rohe Produkt ist von einer Reinheit, die für die Herstellungen des Endproduktes geeignet ist, und es ist keine weitere Reinigung erforderlich.
- Die Reaktion des 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6- [methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII, um 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(aminoethoxy)-methyl]-4- [2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di- [carboxylat]benzolsulfonsäuresalz {Amlodipinbesylat} ist eine Hydrolyse.
- Wie bereits angegeben, wird die Hydrolyse des 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy- methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII in einer Mischung von Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Gemäß einer Alternative werden ein oder mehrere wassermischbare organische Lösungsmittel als (ein) organische(s) Lösungsmittel für die Hydrolyse des 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy- methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]- hexaminiumiodids der Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII verwendet. Vorzugsweise wird/werden ein oder mehrere gerad- oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanole, z. B. Methanol, Ethanol und/oder Isopropanol, als [ein] wassermischbares Lösungsmittel für die Hydrolyse des 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-pheny]-6- [methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII verwendet.
- Gemäß einer weiteren Alternative wird/werden 1 oder mehrere organische Lösungsmittel, die mit Wasser teilweise mischbar oder unmischbar sind, als (ein) organische(s) Lösungsmittel für die Hydrolyse des 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)- phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII eingesetzt. Bei dieser Alternative wird/werden vorzugsweise ein oder mehrere C&sub4;&submin;&sub8;-Alkanole, insbesondere n-Butanol und/oder Ethylacetat, als [ein] organisches Lösungsmittel für die Hydrolyse des 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)- Ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]- hexaminiumiodid der Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII eingesetzt. Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden; man kann bevorzugterweise am Siedepunkt der Reaktionsmischung arbeiten. Vorzugsweise wird Benzolsulfonsäure der Formel XII in mindestens 4 molarer Menge, in bezug auf 1 mol des 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4- [2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der Formel XI, eingesetzt. Aus praktischen Gründen ist es bevorzugt, nicht mehr als 10 mol Äquivalente an Benzolsulfonsäure der Formel XII zu verwenden. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die Reaktion unter Verwendung von etwa 5 mol Äquivalenten an Benzolsulfonsäure der Formel XII durchgeführt. Die Reaktionsmischung kann in einer per se bekannten Weise aufgearbeitet werden.
- Die Ausgangsmaterialien Ethylenchlorhydrin der Formel III, 2-(Chlor)-benzaldehyd der Formel V, Hexamethylentetramin der Formel X und Benzolsulfonsäure der Formel XII sind im Handel erhältlich. Das Ethyl-4-(brom)-acetoacetat der Formel II ist eine bekannte Verbindung und kann z. B. gemäß US 3 786 082 und EP 102 893 hergestellt werden. Das Methyl-3- (amino)-crotonat der Formel VII ist ebenfalls bekannt (HU 202 474).
- Die Intermediate Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetat der Formel IV, Ethyl-4-[2'-(chlor)- ethoxy-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetat der Formel VI, 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'- (chlor)-ethoxy)-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di- [carboxylat] der Formel VIII, 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy)-methyl]-4-[2"-(chlor)- phenyl]-6-(methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel IX, 3-[Ethyl]-5- [methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin- 3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodid der Formel XI, Ethyl-4-[2'-(iod)-ethoxy]-acetoacetat der Formel XIII und Ethyl-4-[2'-(iod)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetat der Formel XIV sind neue Verbindungen, welche nicht im Stand der Technik offenbart sind.
- Somit sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung die neuen Verbindungen Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetat der Formel IV, Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"- (chlor)-benzyliden]-acetoacetat der Formel VI, 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy)- methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-7-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel VIII, 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy)-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6- [methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Fromel IX, 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2- [2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di- [carboxylat]-hexaminiumiodid der Formel XI, Ethyl-4-[2'-(iod)-ethoxy]-acetoacetat der Formel XIII und Ethyl-4-[2'-(iod)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetat der Formel XIV, welche wertvolle Intermediate sind, über welche das Endprodukt 3-[Ethyl]-5-[methyl]- 2-[2'-(aminoethoxy)-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di- [carboxylat]-benzylsulfonsäuresalz {Amlodipinbesylat} durch ein Verfahren hergestellt werden können, welches in überragender Weise Originalität aufweist.
- Diese Intermediate können hergestellt werden, indem die jeweiligen Varianten des Verfahrens gemäß der Erfindung auf einer geeigneten Stufe gestoppt werden.
- Verbindungen der Dihydropyridin-Dicarboxylat-Struktur sind gemischte Ester und enthalten ein asymmetrisches Zentrum. Solche Verbindungen können in Form eines Paares von Enantiomeren auftreten, welche durch im Stand der Technik allgemein bekannte Verfahren getrennt werden können. Die vorliegende Erfindung beinhaltet ebenfalls die Herstellung der einzelnen Isomere (rechts- und linksdrehende Isomere) und Mischungen davon (einschließlich razemische Mischungen), nämlich 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(aminoethoxy)-methyl]-4- [2"-(chlor)-phenyl]-6-methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]- benzolsulfonsäuresalze {Amlodipinbesylat} der Formel I, 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)- ethoxy)-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-7-[methyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di- [carboxylat] der Formel VIII, 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy)-methyl]-4-[2"-chlor)- phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel IX und 3-[Ethyl]- 5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy)-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]- pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodid der Formel XI.
- Auch ist die Hydrolyse des quaternären Salzes 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy- methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]- hexaminiumiodid der Formel XI mit Benzolsulfonsäure ein neues Verfahren mit Originalität.
- Der Hauptvorteil der vorliegenden Erfindung ist der, dass die Ausbeuten an den einzelnen Stufen sehr hoch sind. Somit ist auch die Ausbeute des Hantzschen Zyklisierungsschrittes, welches bei dem Verfahren gemäß der Erfindung eingesetzt wird, höher als jene, die aus bekannten Zyklisierungsreaktionen, welche zu Amlodipin führen. Ein weiterer Vorteil der Erfindung liegt in der Tatsache, dass kein Bedarf danach besteht, die Amlodipinbase zu isolieren, da das präzipitierte Salze direkt in einem Schritt gebildet wird. Das Verfahren ist auch im industriellen Maßstab möglich, wobei keine spezielle Gerätschaft erforderlich ist.
- Weitere Details der vorliegenden Erfindung finden sich in den nachfolgenden Beispielen.
- 10,38 g (0,25 mol) einer 57,8 Gew.-%igen Suspension von nur Natriumhydrid in Paraffin werden 110 ml Tetrahydrofuran hinzugesetzt. Die Mischung wird auf eine Temperatur von -10ºC bis -20ºC abgekühlt, wobei bei dieser Temperatur 10,08 g (0,125 mol) Ethylenchlorhydrin (III) unter Stickstoff tropfenweise hinzugegeben wird. Die Mischung wird 20 Minuten gerührt, woraufhin bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 26,18 g (0,125 mol) Ethyl-4-(brom)-acetoacetat (II) und 35 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten gerührt, sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, bei dieser Temperatur 6 Stunden gehalten, in 270 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure unter Kühlung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und abgedampft. Das restliche Öl wird von Paraffin befreit durch eine Behandlung mit einer Mischung von Acetonitril und Benzol in einem Volumenverhältnis von 1 : 1. Das Produkt wird im Vakuum abdestilliert. Somit werden 17,47 g der gewünschten Verbindung erhalten; Ausbeute 67%, Sdp.: 110ºC/2 Hg mm.
- Elementaranalyse: für die Formel C&sub8;H&sub1;&sub3;ClO&sub4; (208,41):
- berechnet: C 46,05%, H 6,28%, Cl 16,99%;
- gefunden: C 46,45%, H 6,11%, Cl 16,52%.
- Zu einer Lösung von 19 g (91 mmol) Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetat (IV) und 380 ml Aceton werden 134,4 g (910 mmol) Natriumiodid hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zum Sieden 13 Stunden lang erhitzt. Die anorganische Substanz wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum abgedampft. Das restliche Öl wird in Dichlormethan gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Das rohe Produkt wird einer fraktionierten Destillation im Vakuum unterzogen. Sdp.: 170ºC/0,1 Hg mm.
- Somit werden 18,3 g des gewünschten Produktes erhalten; Ausbeute 67%.
- Elementaranalyse: für die Formel C&sub8;H&sub1;&sub3;O&sub4; (300,091):
- berechnet: C 32,02%, H 4,37%;
- gefunden: C 31,86%, H 4,36%.
- 16,64 g (0,118 mol) 2-(Chlor)-benzaldehyd (V) und 24,7 g (0,118 mol) Ethyl-4-[2'-(chlor)- ethoxy]-acetoacetat (IV) werden in 365 ml Isopropanol in Gegenwart eines Piperidin-Acetat- Katalysators [10 g (11,8 mmol) Piperidin + 0,7 g (11,8 mmol) Essigsäure] bei Raumtemperatur 10 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird abgedampft, das restliche Öl wird in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die organische Phase wird im Vakuum abgedampft. Somit werden 37,9 g des gewünschten Produktes in Form eines gelben Öls erhalten; Ausbeute 97%.
- Elementaranalyse: für die Formel C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;Cl&sub2;O&sub4; (331,203):
- berechnet: C 54,39%, H 4,87%, Cl 21,41%;
- gefunden: C 53,69%, H 5,03%, Cl 20,98%.
- 10 g (33 mmol) Ethyl-4-[2'-(iod)-ethoxy]-acetoacetat (XIII) und 4,64 g (33 mmol) 2-(Chlor)- benzaldehyd (V) werden in 100 ml Isopropanol in Gegenwart eines Piperidin-Acetat- Katalysators [0,28 g (3,3 mmol) Piperidin + 0,198 g (3,3 mmol) Essigsäure] bei Raumtemperatur 10 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird abgedampft, das restliche Öl wird in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die organische Phase wird im Vakuum abgedampft. Somit werden 11,55 g des gewünschten Produktes in Form eines rötlich-braunen Öls erhalten; Ausbeute 83%.
- Elementaranalyse: für die Formel C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;ClIO&sub4; (422,643):
- berechnet: C 42,63%, H 3,82%, Cl 8,39;
- gefunden: C 43,00%, H 4,12% Cl 8,13%.
- Eine Mischung von 36 g (0,1087 mol) Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]- acetoacetat (VI) und 12,5 g (0,1087 mol) Methyl-3-(amino)-crotonat (VII) in 335 ml Isopropanol wird beim Siedepunkt der Reaktionsmischung 20 Stunden lang umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur von 0ºC bis -5ºC gekühlt und in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Am nächsten Morgen wird das Präzipitat filtriert, der Reihe nach mit kaltem Isopropanol und Diisopropylether gewaschen. Das rohe Produkt kann aus Diisopropylether oder wässriger Essigsäure, sofern erforderlich, umkristallisiert werden. Somit werden 21,88 g des gewünschten Produktes erhalten; Ausbeute 47%, Schmp.: 152 bis 154ºC.
- Elementaranalyse: für die Formel C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;NO&sub5; (428,32):
- berechnet: C 56,08%, H 5,41%, N 3,27%, Cl 16,56%;
- gefunden: C 56,10%, H 5,42%, N 3,37%, Cl 16,18%.
- Eine Mischung von 16 g (37 mmol) 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]-4-[2"- (chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] (VIII), 55,46 g (370 mmol) Natriumiodid und 183 ml Isopropanol wird unter Sieden 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur von 0ºC bis -5ºC gekühlt und in einem Kühlschrank über Nacht gelagert. Am nächsten Morgen wird das Präzipitat abfiltriert und mit Calciumisopropanol gewaschen. Das rohe Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Somit werden 16,35 g der gewünschten Verbindung erhalten; Ausbeute 85%, Schmp.: 152 bis 154ºC.
- Elementaranalyse: für die Formel C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;ClINO&sub5; (519,76):
- berechnet: C 46,22%, H 4,46%, N 2,69%, Cl 6,82%;
- gefunden: C 45,92%, H 4,45%, N 2,73%, Cl 6,77%.
- Eine Mischung von 11 g (26 mmol) Ethyl-4-[2'-(iod)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]- acetoacetat (XIV), 2,99 g (26 mmol) Methyl-3-(amino-crotonat (VII) und 110 ml Isopropanol wird bis zum Sieden 8 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgedampft, der Rückstand wird aus kaltem Isopropanol kristallisiert, filtriert und mit kaltem Isopropanol gewaschen. Das hohe Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Dadurch werden 2,97 g der gewünschten Verbindung erhalten; Ausbeute 22%, Schmp.: 152 bis 155ºC.
- 1,77 g (12,7 mmol) Hexamethylentetramin (X) werden 15 ml Acetonitril hinzugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt, auf 45 bis 50ºC erhitzt, woraufhin 6,0 g (11,5 mmol) 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)- phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] (IX) in kleinen Portionen innerhalb von etwa 2 Stunden hinzugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird bei dieser Temperatur 40 Stunden lang gerührt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, filtriert und der Reihe nach mit Acetonitril und Dichlormethan gewaschen. Dadurch werden 6,83 g des gewünschten Produktes in Form eines weißen Pulvers erhalten; Ausbeute 90%, Schmp.: 177 bis 179ºC.
- Elementaranalyse: für die Formel C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;ClIN&sub5;O&sub5; (659,957):
- berechnet: C 47,32%, H 3,35%, N 10,61%;
- gefunden: C 46,84%, h 5,42%, N 10,40%.
- Eine Mischung aus 3,3 g (5 mmol) 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"- (chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodid (XI), 3,95 g (25 mmol) Benzolsulfonsäure (XII), 350 ml n-Butanol und 350 ml Wasser wird bis zum Sieden unter kräftigem Rühren 45 Minuten lang erhitzt. Die Reaktionsmischung lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, und die Schichten werden abgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft.
- Das restliche Öl wird kristallisiert, indem es in kaltem Ethylacetat in einem Kühlschrank über Nacht gelagert wird. Am nächsten Morgen wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Das trockene Produkt wird gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. Dadurch werden 1,5 g 3-[Ethyl]- 5-[methyl]-2-[2'-(aminoethoxy)-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]- pyridin-3,5-dicarboxylat]-benzolsulfonsäuresalz {Amlodipinbesylat} erhalten; Ausbeute 52,9%, Schmp.: 202 bis 203ºC.
- Eine Mischung von 8,8 g (0,013 mol) 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"- 8chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodid (XI), 10,54 g (0,066 mol) Benzolsulfonsäure (XII), 535 ml Methanol und 535 ml Wasser wird eine Stunde lang am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, auf Wasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird kristallisiert, indem er in Acetonitril über Nacht in einem Kühlschrank gelagert wird. Dadurch 4,18 g 3-[Ethyl]-5- [methyl]-2-[2'-(aminoethoxy)-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]- pyridin-3,5-di-[carboxylat]-benzol sulfonsäuresalz {Amlodipinbesylat} erhalten, Ausbeute 55,4%, Schmp.: 205 bis 206ºC (umkristallisiert aus Acetonitril).
- Elementaranalyse: für die Formel C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub8;S (567,055):
- berechnet: C 55,07%, H 5,51%, N 4,94%, Cl 6,25%, S 5,65%;
- gefunden: C 54,71%, H 5,53%, N 4,95%, Cl 6,05%, S 5,57%.
Claims (13)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(aminoethoxy)-methyl]-4-[2"-
(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]benzolsulfonsäuresalz der Formel
einschließlich seiner optisch aktiven Isomeren, gekennzeichnet durch
a&sub1;) Umsetzen von 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-
phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di[carboxylat]-hexaminiumiodid
der Formel
mit Benzolsulfonsäure der Formel
in einer Mischung von Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmittel(n);
oder
a&sub2;) Umsetzen von 3-{Ethyl]-5-[methyl-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-
phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel
mit Hexamethylentetramin der Formel
und Umsetzen des 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-
phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids
der so erhaltenen Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII;
oder
a&sub3;) Austauschen in 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-
phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]
der Formel
des Chlors durch Iod, Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-
(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-
di[carboxylats] der Formel IX mit Hexamethylentetramin der Formel X und
Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-
(chlor)-phenyl-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der Formei XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII;
oder
a&sub4;) Umsetzen von Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetat
der Formel
mit Methyl-3-(amino)-crotonat der Formel
Austauschen in dem so erhaltenen
3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]4[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der
Formel VIII des Chlors durch Iod, Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-
[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-
pyridin-3,5-di-[carboxylats] der Formel IX mit Hexamethylentetramin der Formel
X und Umsetzen des so erhaltenen
3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-
hexaminiumiodids der Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII;
oder
a&sub5;) Umsetzen von Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetat der Formel
mit 2-(Chlor)-benzaldehyd der Formel
Umsetzen des so erhaltenen Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-
acetoacetats der Formel VI mit Methyl-3-(amino)-crotonat der Formel VII.
Austauschen in dem so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]-
4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di[carboxylat] der
Formel VIII des Chlors durch Iod, Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-
[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-
[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylats] der Formel IX mit Hexamethylentetramin der
Formel X und Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-
methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-
hexaminiumiodids der Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII:
oder
a&sub6;) Umsetzen von Ethyl-4-(brom)-acetoacetat der Formel
mit Ethylenchlorhydrin der Formel
Umsetzen des so erhaltenen Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetats der Formel
IV mit 2-(Chlor)-benzaldehyd der Formel V, Umsetzen des so erhaltenen Ethyl-4-
[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetats der Formel VI mit Methyl-3-(amino)-crotonat
der Formel VII, Austauschen in dem so erhaltenen 3-
[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-chlor)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-
1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel VIII des Chlors durch Iod,
Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-
[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylats] der
Formel IX mit Hexamethylentetramin der Formel X und Umsetzen des so
erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-
[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der Formel
XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII;
oder
a&sub7;) Austauschen in dem Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetat der Formel IV des
Chlors durch Iod, Umsetzen des so erhaltenen Ethyl-4-[2'-(iod)-ethoxy]-
acetoacetats der Formel
mit 2-(Chlor)-benzaldehyd der Formel V, Umsetzen des so erhaltenen Ethyl-4-[2'-
(iod)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetats der Formel
mit Methyl-3-(amino)-crotonat der Formel VII, Umsetzen des so erhaltenen 3-
[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-
1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylats] der Formel IX mit
Hexamethylentetramin der Formel X und Umsetzen des so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-
[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-i-[hydro]-pyridin-
3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der Formei XI mit Benzolsulfonsäure der
Formel XII;
wobei in den Varianten a&sub5;) und a&sub6;) alternativ das Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetat
der Formel IV mit dem 2-(Chlor)-benzaldehyd der Formel V und das Methyl-3-(amino)-
crotonat der Formel VII zu dem 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]-4-
[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel
VIII ohne Isolieren des
Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetats der Formel VI umgesetzt wird,
wahlweises Abtrennen von optisch aktiven Isomeren in einer per se bekannten Weise
von dem so erhaltenen 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(aminomethoxy)-methyl]-4-[2"-(chlor)-
phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]benzolsulfonsäuresalz der
Formel I, dem 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2-(chlor)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-
6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel VIII, dem 3-[Ethyl]-5-
[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(Chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-
pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel IX oder dem 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-
ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-
1,4-di-[hydro]-pyridin-3.5-di-(carboxylat]-hexaminiumiodid der Formel XI, und weiter Umsetzen der optisch aktiven
Isomere von den so erhaltenen letzten Dreien.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung von einem oder
mehreren mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmitteln als (ein) organische(s)
Lösungsmittel für die Hydrolyse des 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-
[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der Formei XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Verwendung von einem
oder mehreren C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanol(en) als (einem) mit Wasser vermischbaren Lösungsmittel(n)
für die Hydrolyse des 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-
phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodid der
Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII.
4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet durch die Verwendung von
einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, welche mit Wasser teilweise
mischbar oder unmischbar sind, als (ein) organische(s) Lösungsmittel für die Hydrolyse des 3-
[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-
[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der Formel XI mit
Benzolsulfonsäure der Formel XII.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 4, gekennzeichnet durch die Verwendung von einem
oder mehreren C&sub4;&submin;&sub8;-Alkanol(en), insbesondere n-Butanol und/oder Ethylacetat als
(einem) organischen Lösungsmittel für die Hydrolyse des 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-
ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der Formel XI mit Benzolsulfonsäure der Formel XII.
6. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch die
Verwendung von Benzolsulfonsäure der Formel XII in mindestens 4-molarer Menge in
bezug auf 1 Mol des 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(yl)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-
phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat]-hexaminiumiodids der
Formei XI.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Durchführung der Reaktion des
3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(iod)-ethoxy-methyl)-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-
di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylats] der Formel IX mit dem Hexamethylentetramin
der Formel X in einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanol(en) und/oder Acetonitril.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Durchführung des Austausches
in dem
3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-phenyl]-6-[methyl]-1,4-di[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel VIII von Chlor durch Iod,
indem es mit einem oder mehreren Alkaliiodid(en), insbesondere Natriumiodid,
umgesetzt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 8, gekennzeichnet durch die Durchführung des
Austausches in dem 3-[Ethyl]-5-[methyl]-2-[2'-(chlor)-ethoxy-methyl]-4-[2"-(chlor)-
phenyl]-6-[methyl]-1,4-di-[hydro]-pyridin-3,5-di-[carboxylat] der Formel VIII von
Chlor durch Iod in einem oder mehreren Alkanol(en) mit einem hohen Siedepunkt,
insbesondere Isopropanol.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Durchführung der Reaktion des
Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-2-[2"-(chlor)-benzyliden]-acetoacetats der Formel VI mit
dem Methyl-3-(amino)-crotonat der Formel VII in einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkanol(en), insbesondere Methanol, Ethanol und/oder Isopropanol, und/oder (einem)
polar aprotischen organischen Lösungsmittel(n), insbesondere Acetonitril.
11. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Durchführung der Reaktion des
Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetats der Formel IV mit dem 2-(Chlor)-benzaldehyd
der Formel V in Gegenwart von Piperidinacetat als Katalysator.
12. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Durchführung des Austausches
in dem Ethyl-4-[2'-(chlor)-ethoxy]-acetoacetat der Formel IV von dem Chlor durch Iod
durch die Umsetzung mit einem oder mehreren Alkaliiodid(en), insbesondere
Natriumiodid.
13. Verbindungen der Formel VIII, IX und XI.
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