UA57722C2 - Спосіб одержання солі 3-етил-5-метил-2-(2-аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилату і бензолсульфокислоти (безилату амлодипіну) - Google Patents
Спосіб одержання солі 3-етил-5-метил-2-(2-аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилату і бензолсульфокислоти (безилату амлодипіну) Download PDFInfo
- Publication number
- UA57722C2 UA57722C2 UA98084353A UA98084353A UA57722C2 UA 57722 C2 UA57722 C2 UA 57722C2 UA 98084353 A UA98084353 A UA 98084353A UA 98084353 A UA98084353 A UA 98084353A UA 57722 C2 UA57722 C2 UA 57722C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- methyl
- compound
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 19
- NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)C(COCCN)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims abstract description 17
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 52
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 abstract 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 13
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 11
- AFRTVOCBJHJGRG-UHFFFAOYSA-N CCC1(C(C(C(N(C1OCCI)C)C)(C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2Cl)C(=O)O Chemical compound CCC1(C(C(C(N(C1OCCI)C)C)(C)C(=O)O)C2=CC=CC=C2Cl)C(=O)O AFRTVOCBJHJGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- LLKNNWAVRRHMMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-iodoethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCI LLKNNWAVRRHMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 aminocrotonic acid ester Chemical class 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- GIGQADAFYQQKLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCCl GIGQADAFYQQKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATPFRGQBOVFFQM-WJIDAKASSA-N [(1s,3r,7r,8r,8as)-3-(hydroxymethyl)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C)C=CC2=C[C@H](CO)C[C@@H]([C@@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 ATPFRGQBOVFFQM-WJIDAKASSA-N 0.000 description 3
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- RSBOYMJARBOYMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-4-(2-iodoethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound ICCOCC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1Cl RSBOYMJARBOYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVIAZYLTLJYOJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)-2h-pyridine Chemical class ClCCON1CC=CC=C1 HVIAZYLTLJYOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYTJTKMOZQPKAB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)C(COCCCl)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl KYTJTKMOZQPKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZDWUAGEAUZJHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethoxy)-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)COCCCl RZDWUAGEAUZJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- ZEYZVDNRETZDPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethoxy)-2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound ClCCOCC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1Cl ZEYZVDNRETZDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N (Z)-2-aminobutenoic acid Chemical compound C\C=C(/N)C(O)=O PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFGCFFWYYOSFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethoxy)-2h-pyridine Chemical compound ICCON1CC=CC=C1 ARFGCFFWYYOSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMCCOPFYJURPS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CBr PLMCCOPFYJURPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVPNGVFQUJMBA-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CI FDVPNGVFQUJMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZINCOKVUOFDDAE-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C(=C1)C=C(C(=O)CC(=O)O)OCCCl)Cl Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C=C(C(=O)CC(=O)O)OCCCl)Cl ZINCOKVUOFDDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000007022 Delepine synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010466 Delépine reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005967 Finkelstein reaction Methods 0.000 description 1
- 241000824268 Kuma Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу одержання безилату амлодипіну формули (I) I), який здійснюється шляхом взаємодії сполуки формули (XI) II (XI) з бензолсульфокислотою формули (XII) XII).
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нового способу одержання 2 З-етил-5-метил-2-(2-аміноетокси-метил)-4-(2-хлор-феніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридин-дикарбоксилату бензолсульфокислоти. Ця сполука є відомим фармакологічно активнимПінгредієнтом, що має Міжнародну непатентовану назву (МНН) бесилат амлодипіну.
Бесилат амлодипіну є кальцієвим антагоністом дигідропіридиндикарбоксилатного типу і має виражені антигіпертензивні й антиангінальні властивості. 70 Відповідно до відомих методик, дигідропіридиновий фрагмент амлодипіну одержують, використовуючи синтез Ганча, запропонований раніше для реакцій даного типу. Головною особливістю методу, описаного в патентних публікаціях ЕР 89,167 і НО 186,868, є те, що первинна аміногрупа утвориться на останній стадії синтезу, або в результаті видалення захисної групи з захищеної аміногрупи, або в результаті відновлення відповідного азиду. Захищена аміногрупа, або азидогрупа вводяться в молекулу шляхом взаємодії з 19 ацетоацетатною компонентою синтезу Ганча.
Відповідно до першого вищевказаного способу в синтезі Ганча взаємодіють 4-(2-аміноетокси)-ацетооцтовий ефір, 2-хлор-бензальдегід і ефір амінокротонової кислоти, або в окремому випадку даного способу, 4-(2-аміноетокси)-ацетооцтовий ефір спочатку конденсується з 2-хлор-бензальдегідом, і далі, у такий спосіб отримане "ілідне" похідне, взаємодіє з амінокротоновим ефіром. Амлодипін одержують шляхом видалення захисної групи з похідного дигідропіридину, що містить захищену первинну аміногрупу, отриманого в ході синтезу Ганча.
Відповідно до іншого вищевказаного способу в синтезі Ганча взаємодіють 4-(2-азидетокси)-ацетооцтовий ефір, 2-хлор-бензальдегід і ефір амінокротонової кислоти. Первинна аміногрупа амлодипіну утвориться при відновленні азидогрупи. с
У згаданій вище публікації ЕР описуються солі амлодипіну і відповідних кислот. Зазначені солі одержуютьз (3 амлодипіну шляхом реакції солеутворення. Найбільш важливою з них є сіль малеїнової кислоти.
Недоліком вищевказаних методів є відносно низький вихід продукту на кожній стадії реакції (вихід у синтезі Ганча навіть не описується). Більш того, відомо, що азиди є вибуховонебезпечними речовинами (див. посилання С.А. 105. 11321Ї стосовно азидосполук). сч
В патентній публікації ОЕ 3,710,457 описуються сіль амлодипіну і бензолсульфокислоти та спосіб її с одержання. Відповідно до даного патенту зазначена сіль має значні переваги перед іншими відомими солями амлодипіну, особливо при введенні цієї солі в лікарські композиції. Бесилат амлодипіну одержують шляхом в реакції амлодипінової основи або амонійної солі амлодипіну з розчином бензолсульфокислоти в інертному /|ч« розчиннику і наступним виділенням в такий спосіб отриманого бесилату амлодипіну з реакційної суміші. 3о У патентній публікації ЕР 599,220 описується новий спосіб одержання бесилату амлодипіну. Похідну о амлодипіну, що містить тритильну захисну групу на первинній аміногрупі, одержують шляхом стандартного синтезу Ганча. Тритильна захисна група видаляється в процесі гідролізу, проведеному в присутності бензолсульфокислоти. Таким чином, бесилат амлодипіну одержують без виділення амлодипінової основи. «
Суттєвим недоліком даного способу є низький вихід продукту. Іншим значним недоліком є те, що чистий кінцевий З 70 продукт можна одержати тільки з використанням досить складних методів. По відношенню до с 2-хлор-бензальдегіду повний вихід становить 795.
Із» Метою даного винаходу було подолати названих недоліків відомих методів і розробити спосіб, що дозволяє одержати бесилат амлодипіну з високим виходом, простий у виконанні та такий, що виключає виділення амлодипінової основи.
Зазначена мета була досягнута і було отримано спосіб, описаний у даному винаході. і-й Згідно Кк! даним винаходом було розроблено спосіб одержання солі -І З-етил-5-метил-2-(2-аміноетокси-метил)-4-(2-хлор-феніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридин-дикарбоксилату і бензолсульфокислоти Формули -І з сі нос соос,, «ЖЖ Й нер ит У» о о 7 що включає а) реакцію сполуки Формули 60 б5
(Хі) сі нуисос соос,н, і. й яку з бензолсульфокислотою Формули ся (ХІ) щ- п ши я. вет вин дис ра або а») реакцію сполуки Формули о (»ю де
Ге) с о з гексаметилентетраміном Формули с " 00 т с
М жу ї- о І - і реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули ХІ з бензолсульфокислотою
Зо Формули ХІЇ, або що) аз) заміщення у сполуці Формули ри (МІ « иа ші с тщосоос соосі, . » ІЙ о те пі заитча
І хлору на йод, реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули ІХ з гексаметилентетраміном Формули Х та - реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули Хі з бензолсульфокислотою Формули ХІЇ; або - аз) реакцію сполуки Формули ва 7 сі му
Кз соос,н, -е о
І кума і) юю з метил-3-амінокротонатом Формули
Мн, (М) 6о А мсоосн, не заміщенням в отриманій в такий спосіб сполуці Формули МІ! хлору на йод, реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули ІХ з гексаметилентетраміном Формули Х та реакцію отриманої таким чином сполуки Формули 65 Хі із бензолсульфокислотою Формули ХІЇ; або аб) реакцію сполуки Формули о (М) о. союс вчи зи з 2-хлор-бензальдегідом Формули сі І)
Хо реакцію отриманої е такий спосіб сполуки Формули МІ з метил-З-амінокротонатом Формули МІЇ, заміщенням в 75 отриманій таким чином сполуці Формули МІ! хлору на йод, реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули ІХ з гексаметилентетраміном Формули Х та реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули Хі з бензолсульфокислотою Формули ХІЇ; або ав) реакцію етил-4-бром-ацетоацетату Формули (І) в Теоосо, о : с з етиленхлоргідрином Формули о
Геї; ШОЮ) вали реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули ІМ з 2-хлорбензальдегідом Формули У, реакцію отриманої сч в такий спосіб сполуки Формули МІ з метил-З-амінокротонатом Формули МІЇ, заміщенням в отриманій в такий с спосіб сполуці Формули МІ хлору на йод, реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули ІХ з гексаметилентетраміном Формули ХХ та реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули Хі з в бензолсульфокислотою Формули ХІЇ; або ча а;) заміщення в сполуці Формули ІМ хлору на йод, реакцію отриманої таким чином сполуки Формули ою о (хі о. А лссоср, ни « | | Й Й | - с з 2-хлорбензальдегідом Формули У, реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули :з» а (хм) соос, - 1 "о Я щ ньо -І І І . о І з метил-З-амінокротонатом Формули МІ, реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули ІХ з їмо) гексаметилентетраміном Формули Х та реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули Хі з бензол сул
ГЕ ьфокисл отою Формули ХІЇ.
Відмінною рисою даного винаходу є то, що в синтезі Ганча бензиліденове похідне Формули МІ, отримане з етил-4-(2-хлоретокси)-ацетоацетату Формули ІМ і 2-хлор-бензальдегіду Формули М, взаємодіє з ефіром амінокротонової кислоти Формули МІ, у результаті чого одержують із гарним виходом нове похідне 2-хлоретокси-дигідропіридину Формули Мій і опісля заміщення хлору на йод нове похідне (Ф) 2-йодетокси-дигідропіридину Формули ІХ.
ГІ Сполуки Формул МІЇЇ і ЇХ є новими, раніше не описаними в літературі. Бесилат амлодипіну одержують за допомогою нового методу амонолізу галогенопохідного шляхом так називаної реакції Делепіна, що має ряд бо переваг. Галоген заміщається на аміногрупу, причому в якості джерела аміаку використовується гексаметилентетрамін. Отримана сіль уротропіну розкладається бензолсульфокислотою, бесилат амлодипіну виділяють прямо з реакційної суміші. Даний процес є новим, раніше не описаним у літературі.
Спосіб згідно даного винаходу відрізняється від описаних раніше тим, що первинна аміногрупа вводиться у молекулу не в складі ефіру ацетооцтової кислоти в захищеній формі і наступним зняттям захисної групи, але за б5 / Допомогою реакції заміщення галогену на аміногрупу, яку проводять після синтезу Ганча, із використанням відповідної сполуки галогену. Відмінною рисою даного винаходу є те, що зазначена реакція здійснюється способом, раніше не описаним у літературі, у результаті якого утворюється не амлодипінова основа, а необхідна сіль - бесилат амлодипіну.
Дана реакція подана на схемі.
Перша стадія синтезу згідно даного винаходу являє собою реакцію алкілування етиленхлоргідрину Формули
Ш (2-хлоретанолу) етил-4-бромацетоацетатом Формули ІІ. Отримана в такий спосіб сполука Формули ІМ є новою.
Дана реакція здійснюється відомим способом: застосовується відповідний інертний розчинник, переважно аліфатичний або аліциклічний ефір, наприклад, тетрагідрофуран, температура біля - 10"С або нижче. Бромистий водень, що утворюється, зв'язується з речовиною основного характеру, переважно з гідридом натрію, що 7/0 використовується у формі суспензії в маслі, або у формі, попередньо очищеній від парафінів. Реакційна суміш обробляється звичайним способом кислотою, нейтралізується та екстрагується. Чистий продукт одержують фракційною перегонкою у вакуумі.
Наступна стадія синтезу являє собою реакцію альдольної конденсації ефіру хлоретоксиацетооцтової кислоти
Формули ІМ з 2-хлорбензальдегідом Формули М. Продуктом реакції є "ілідне" похідне Формули МІ. Реакцію між /5 альдегідом і похідним ацетооцтової кислоти переважно здійснюють в присутності каталізатора ацетату піперидину, у результаті чого одержують 2-хлорбензиліден-4-хлоретокси-ацетоацетат Формули МІ із досить високим виходом. Кількість каталізатора ацетату піперидину, що використовується, - 0,01-0,1моля в розрахунку на їмоль сполуки Формули ІМ. Для проведення реакції можуть бути використані полярні протонні розчинники, переважно спирти, особливо, ізопропанол. Температура реакції - 10-60"С, хоча можна здійснювати реакцію і при кімнатній температурі. Час проведення реакції від 5 до 10 годин, переважно -10 годин. Потім із реакційної суміші відганяють розчинник і промивають її водою. Отриманий в такий спосіб продукт використовується для подальших хімічних перетворень.
Також можна використовувати сполуку Формули МІ для наступної хімічної реакції без відгону розчинника.
Наступна стадія синтезу полягає в одержанні сполуки Формули МІІЇ за допомогою синтезу Ганча. Реакцію сч здійснюють при кип'ятінні суміші похідного бензилідену Формули МІ і амінокротонату Формули МІ! у відповідному органічному розчиннику. В якості розчинника переважно використовують С 4.4 - спирт (зокрема, ізопропанол, і) метанол або етанол), або полярний апротонний розчинник (наприклад, ацетонітрил), або суміш згаданих розчинників.
Також реакцію можна здійснювати між 2-хлорбензальдегідом Формули М, кетоефіром Формули М і с зо амінокротонатом Формули МІ! без виділення похідного бензилідену Формули МІ. Час реакції - не більш 15-20 годин. Після завершення реакції реакційну суміш обробляють звичайним способом (охолодження, фільтрація). с
На наступній стадії синтезу сполуку Формули МІЇ перетворюють у сполуку Формули ІХ. Хлор заміщують на М йод за допомогою відомої реакції Фінкельштейна. Реакцію здійснюють із йодидом лужного металу, наприклад, йодидом натрію. Відповідно до літературних даних, із погляду на розчинність взаємодіючих речовин, у якості в. з5 розчинника краще використовувати ацетон. Згідно даного винаходу реакцію можна здійснювати в ацетоні. Однак (У використання висококиплячих спиртів (наприклад, ізопропанолу) дає ряд переваг. Реакцію можна здійснювати при нагріванні, переважно при кипінні реакційної суміші. Час реакції становить не більш 20-25 годин. Далі реакційну суміш обробляють звичайним способом (фільтрація після інтенсивного охолодження). Похідне дигідропіридину Формули ІХ одержують із високим виходом. «
Альтернативним способом згідно даного винаходу є заміщення хлору на йод у хлоретоксиацетоацетаті в с Формули ІМ. У результаті реакції одержують йодацетоацетат Формули ХІІ. Реакцію здійснюють в ацетоні при температурі кипіння реакційної суміші. Кінцевий продукт очищують фракційною перегонкою. Отриману у такий ;» спосіб сполуку Формули Хі перетворюють у похідне бензилідену Формули ХіМ шляхом реакції з 2-хлорбензальдегідом Формули М. Дану реакцію здійснюють як описано вище (див. реакцію між сполуками Формул ІМ і МУ). Отримана у такий спосіб сполука Формули ХІМ реагує зі сполукою Формули МІ! з одержанням с похідного йодетокси-дигідропіридину Формули ІХ. Дана реакція здійснюється аналогічно описаної раніше реакції
Ганча.
Ш- Наступна стадія синтезу згідно даного винаходу полягає в одержанні четвертинної солі шляхом реакції -І йод-похідного Формули ІХ - як більш реакційно-здатного, ніж хлоретокси-дигідропіридин Формули МІ - з 5р Гексаметилентетраміном (уротропіном) Формули Х. Згідно літературних даних солі такого типу звичайно о отримують у неполярних апротонних розчинниках. Однак, було виявлено, що застосування в якості розчинників
Ге нижчих спиртів (наприклад, метанолу, етанолу, ізопропанолу) або ацетонітрилу дає кращі результати для реакції між сполуками Формул ІХ і Х. Реагенти можна використовувати в еквімолярних кількостях, однак, уротропін
Формули Х краще взяти в надлишку 10-15 95. Реакцію варто здійснювати при температурі в діапазоні від кімнатної до точки кипіння, оптимальна температура 40-557С. Реагенти можна одночасно додавати в розчинник, або, що краще, поступово додавати невеликими порціями йод-похідне Формули ІХ у розчин
Ф) гексаметилентетраміну. Час реакції становить 20-50 годин, як правило, 30-40 годин. Четвертинна сіль ка дигідропіридин-уротропіну Формули ХІ осаджується у вигляді твердого осаду і може бути легко відфільтрована при кімнатній температурі. Ступінь чистоти отриманого продукту є достатньою для одержання кінцевого бр продукту і не вимагає додаткового очищення.
Наступна стадія синтезу являє собою гідроліз четвертинної солі Формули Хі із бензолсульфокислотою
Формули ХІЇ, у результаті якого одержують бесилат амлодипіну Формули |.
Гідроліз із бензолсульфокислотою здійснюють у суміші води й органічного розчинника. З цією метою можна використовувати органічні розчинники, які змішуються з водою, частково змішуються з водою або не змішуються в5 З водою. З розчинників, що змішуються з водою, краще застосовувати спирти з нерозгалуженим та розгалуженим ланцюгом, що мають 1-3 атома вуглецю (метанол, етанол, ізопропанол). З розчинників, що частково змішуються або не змішуються з водою, краще використовувати спирти з 4-8 атомами вуглецю (наприклад, н-бутанол) або етилацетат. Реакцію можна здійснювати в діапазоні температур від кімнатної до точки кипіння розчинника, або при кип'ятінні. Бензолсульфокислоту варто брати, принаймні, у 4-х мольному надлишку відносно сполуки Формули ХІ. Для практичних цілей надлишок бензолсульфокислоти не повинний перевищувати 10 молярних еквівалентів. Для створення найбільш сприятливого середовища реакцію здійснюють із використанням 5 молярних еквівалентів бензолсульфокислоти. Далі реакційну суміш обробляють звичайним способом.
Вихідні реагенти Формул І, М, Х та ХІІ є в продажу. Бромацетоацетат Формули І - відома сполука і може 70 бути отримана методами, описаними в патентних публікаціях ОЗ 3,786,082 і ЕР 102,893. Амінокротонат Формули
МІ також добре відомий (НИ 202,474).
Проміжні сполуки Формул ІМ, МІ, МІ, ІЇХ, ХІ, ХП ї ХІМ є новими, раніше не описаними в літературі.
Новизна згідно даного винаходу полягає в тому, що отримано нові сполуки Формул ІМ, МІ, МІП, ІХ, ХП ї
ХІМ та розроблено методи їхнього синтезу.
Сполуки дигідропіридин-дикарбоксилатної структури є змішаними ефірами і містять асиметричний центр. Такі сполуки можуть існувати у вигляді пари енантіомерів, які можна розділити методами, відомими з літературних джерел. Даний винахід включає індивідуальні ізомери (право- і лівообертальні ізомери) і їхні суміші (включаючи рацемічні суміші).
Відповідно до способу згідно даного винаходу, кінцевий продукт Формули І одержують із нових проміжних продуктів, раніше не описаних у літературі. Гідроліз четвертинної солі Формули ХІ із бензолсульфокислотою є новим процесом.
Перевага способу згідно даного винаходу полягає у високому виході продуктів на кожній стадії синтезу.
Вихід на стадії циклізації Ганча згідно даного винаходу вище, чим в інших відомих реакціях циклізації при одержанні амлодипіну. Інша перевага способу згідно даного винаходу полягає в тому, що немає необхідності сч ов Виділяти основу амлодипіну, тому що четвертинна сіль утворюється за одну стадію при осадженні. Даний спосіб придатний для промислового виробництва, причому не вимагає спеціального устаткування. і)
Інші деталі згідно даного винаходу описані в наступних Прикладах без обмеження об'єму охорони зазначених
Прикладів.
Приклад 1 с зо Етил-4-(2-хлоретокси)-ацетоацетат(ІМ) 10,38г (0,25моля) 57,895 гідриду натрію добавляють до 110мл тетрагідрофурану. Суміш охолоджують до с температури між -107С та -207С, потім при цій температурі додають 10,08г (0,125моля) етиленхлоргідрину (І), М продуваючи суміш азотом. Суміш перемішують 20 хвилин, після чого додають розчин 26,18г (0,125мМоля) етил-4-бромацетоацетату (І) у Збмл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують 20 хвилин, допускаючи ї- нагрівання до кімнатної температури, витримують при цій температурі 6 годин та вливають у 27Омл 1н соляної ю кислоти при охолодженні, потім екстрагують дихлорметаном. Органічний шар висушують, розчинник відганяють.
Кубовий залишок очищують від парафінів обробкою сумішшю ацетонітрилу та бензолу (1:1). Продукт одержують фракційною перегонкою у вакуумі. У такий спосіб одержують 17,47г необхідної речовини з виходом 6790, з температурою кипіння 1107 при 2мм рт.ст. «
Елементарний аналіз сполуки Формули С8НізСІО, (208,41): з с розрахований С 46,0595 Н 6,2895 С116,9995 :з» визначений С46,4595 Н б, 1195 С116,5295
Приклад 2 75 Етил-4-(2-йодетокси)-ацетоацетат(ХІ!!) і-й До розчину 19г (9Іммоль) етил-4-(2-хлоретокси)-ацетоацетату (ІМ) у З8Омл ацетону додають 134,4г - І (9ммоль) йодиду натрію. Реакційну суміш кип'ятять 13 годин. Неорганічну речовину відфільтровують, фільтрат відганяють у вакуумі. Кубовий залишок розчиняють у дихлорметані, розчин промивають водою, висушують і ї відганяють. Продукт одержують фракційною перегонкою у вакуумі. Крапка кипіння 1707С при 0,їмм рт. ст. У ко 90 такий спосіб одержують 18,9г потрібної речовини з виходом 67905.
Кз Елементарний аналіз сполуки Формули СвНізіО, (300,091) розрахований С 32,0295 Н 4,37 95 визначений С 31,8695 Н 4,365 о Приклад З
Етил-4-(2-хлоретокси)-2-(2-хлорбензиліден)-ацетоацетат(МІ) ю 16,64г (0,118ммоль) 2-хлорбензальдегіду (М) та 24,7г (0,118ммоль) етил-4-(2-хлоретокси)-ацетоацетату (ІМ), розчинені в Зб5мл ізопропанолу, у присутності ацетату піперидину в якості каталізатора 10г(11,8ммоль) 60 піперидину «ж 0,7г (11,8ммоль) оцтової кислоти) реагують при кімнатній температурі протягом 10 годин. Потім розчинник відганяють, кубовий залишок розчиняють у дихлорметані, промивають водою і висушують. Органічну фазу відганяють у вакуумі. У такий спосіб одержують 37,9г необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору, з виходом 97905.
Елементарний аналіз сполуки Формули С.і5НівСіІ»Оу (331,203) б5 розрахований С 54,3995 Н 4,8795 СІ 21,4195 визначений С 53,6995 Н 5,0395 СІ 20,9895
Приклад 4
Етил-4-(2-йодетокси)-2-(2-хлорбензиліден)-ацетоацетат(ХІМ) 10г (ЗЗммоль) етил-4-(2-йодетокси)-ацетоацетату (ХІІ) і 4,64г (ЗЗммоль) 2-хлорбензальдегіду (М), розчинені в 10Омл ізопропанолу, реагують у присутності ацетату піперидину в якості каталізатора (0,28г (3,Зммоль) піперидину хз 1,198г (3,Зммоль) оцтової кислоти) при кімнатній температурі протягом 10 годин. Потім розчинник відганяють, кубовий залишок розчиняють у дихлорметані, промивають водою і висушують. Органічну /0 фазу відганяють у вакуумі. У такий спосіб одержують 11,55г потрібного продукту у вигляді масла червоно-бурого кольору, із виходом 83905.
Елементарний аналіз сполуки Формули С.5Н.вСІІОХ (422,643): розрахований С42,6395 Н 3,8295 СІ 8,390 визначений С43,0095 Н 4,1295 СІ 81395
Приклад 5
З-етил-5-метил-2-(2-хлоретоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилат (МІП!)
Збг (0,1087моля) етил-4-(2-хлоретокси)-2-(2-хлорбензиліден)-ацетоацетату (МІ) і 12,5г (0,1087моля) метил-З-амінокротонату(Мі!), розчинені в З55мл ізопропанолу реагують при температурі кипіння реакційної суміші протягом 20 годин. Потім суміш охолоджують до температури від 0С до -5С та залишають на ніч у холодильнику.
Наступного ранку осад відфільтровують, добре промивають холодним ізопропанолом і дізопропіловим ефіром. Далі, продукт перекристалізовують із дізопропілового ефіру або водного розчину оцтової кислоти (якщо необхідно). У такий спосіб одержують 21,88г потрібної речовини з температурою плавлення 152-1547С, вихід с 29 становить 47965. Елементарний аналіз сполуки Формули СооНозСі»МОв (428,32) г) розрахований С 56,0895 Н 5,4195 М 3,2795 СІ 16,5695 визначений С 56,1095 Н 5,42965 М 3,3795 СІ 16,1895 с
Приклад б
З-етил-5-метил-2-(2-йодетокси)-метил-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилат (ІХ) сч
Метод а) че
Суміш з 16г (З7ммоль)
З-етил-5-метил-2-(2-хлоретоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилату (МІЇЇ), - 55,46г (37/Оммоль) йодиду натрію і 183мл ізопропанолу перемішують при кип'ятінні протягом 20 годин. Потім юю реакційну суміш охолоджують до температури між 07С та -5"С і витримують у холодильнику протягом ночі.
Наступного ранку осад відфільтровують і промивають холодним ізопропанолом. Продукт перекристалізовують із ізопропанолу. У такий спосіб одержують 16,35г потрібної речовини, температура плавлення якої 152-1542С, з « виходом 8595. Елементарний аналіз сполуки Формули С2оНозСІЇМО» (428,32): - с розрахований С 46,2295 Н 4,4695 М 2,6995 СІ 6,8295 й визначений С 45,9296 Н 44595 М 2,7395 СІ 6,7795 и?
Метод б)
Суміш із 11г (2бммоль) етил-4-(2-йодетокси)-2-(2-хлорбензиліден)ацетоацетату (ХІМ), 2,99г (2бммоль) сл метил-З-амінокротонату (МІЇ) ії 110мл ізопропанолу кип'ятять протягом 8 годин. Потім розчинник відганяють, кубовий залишок перекристалізовують із холодного ізопропанолу, фільтрують і промивають холодним і ізопропанолом. Продукт перекристалізовують із ізопропанолу. У такий спосіб одержують 2,97г потрібної -І речовини, температура плавлення якої 152-1557С, з виходом 2296.
Приклад 7 їмо) Йодид З-етил-5-метил-2-(2-іл-етоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-1
ГЕ піридиндикарбоксилат-гексаміну (ХІ) 1,77г (12,7ммоль) гексаметилентетраміну (Х) додають до 15мл ацетонітрилу. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, нагрівають до 45-507"С, потім б,Ог (115ммоль)
З-етил-5-метил-2-(2-йодетокси)-метил-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридин-дикарбоксилату (ІХ) добавляють невеликими порціями протягом 2 годин. Реакційну суміш перемішують при цій температурі 40 годин, (Ф) охолоджують до кімнатної температури, фільтрують і добре промивають ацетонітрилом і дихлорметаном. У
ГІ такий спосіб одержують 6,83г необхідної речовини у вигляді білого порошку, температура плавлення якого 177-1792С, із виходом 9095. во Елементарний аналіз сполуки Формули СовНз5СІЇМ5О» (659,957): розрахований С 47,3295 Н 3,3595 М 10,6195 визначений С 46,8495 Н 5,4295 М 10,4095
Приклад 8 бо Сіль З-етил-5-метил-2-(2-аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилату та бензолсульфокислоти (бесилат амлодипіну) (І)
Метод а)
Суміш З,Зг (бБммоль) йодиду
З-етил-5-метил-2-(2-іп-етоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилат-гексаміну (ХІ), 3,95г (25ммоль) бензолсульфокислоти (ХІ!), З5О0мл н-бутанолу і ЗБбОмл води нагрівають до кипіння і кип'ятять протягом 45 хвилин при інтенсивному перемішуванні. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розділяють водні й органічний шари. Органічний шар промивають водою, висушують і відганяють розчинник. 70 Кубовий залишок кристалізують при витримуванні в холодному етилацетаті в холодильнику протягом ночі.
Наступного ранку кристалічний продукт відфільтровують, промивають холодним етилацетатом і висушують.
Висушений продукт ретельно промивають водою, сушать і перєкристалізовують з ацетонітрилу. У такий спосіб одержують 1,5г бесилату амлодипіну. Вихід 52,995, температура плавлення 202-203".
Метод б)
Суміш 8,9г (0,01Змоля) йодиду
З-етил-5-метил-2-(2-іл-етоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилат-гексаміну (ХІІ), 10,54г (0О0,06бмоля) бензолсульфокислоти (ХІІ), 535мл метанол і 53б5мл води кип'ятять протягом 1 години.
Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, промивають водою, висушують і відганяють розчинник. Кубовий залишок кристалізують при витримуванні в ацетонітрилі в холодильнику протягом ночі. У такий спосіб отримують 4,18г бесилату амлодипіну. Вихід 55,495, температура плавлення 205-2067С (ацетонітрил).
Елементарний аналіз сполуки Формули СобНазіСІМоОвь5 (567,055): розрахований С 55,0795 Н 5,5195 М 4,9495 СІ 6,2595 З 5,6596 сч ре визначений С 54,7195 Н 5,5595 М 4,9595 СІ 6,0595 З 5,5796
Claims (7)
- Формула винаходу с 30 1. Спосіб одержання солі с З-етил-5-метил-2-(2-аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилату і бензолсульфокислоти (безилату амлодипіну) формули (І) в (0) (0, ча 35 - | | в 0О0--5 о ГьСсоос соосн. Ї « 40 | | ші С ;» В, Н З що включає реакцію сполуки формули (ХІІ) І; (ХІ сл 9) -І х сі -І з 50 н,соос соос,н, з І | о ше нс М КІ н у М М -ї ГФ) з бензолсульфокислотою формули (ХІЇ)ХІ). ю о оч) Ді во ТИН в)
- 2. Спосіб згідно з п. 1, який включає реакцію сполуки формули Хі з бензолсульфокислотою формули ХІЇ у суміші води та органічного розчинника. 65
- 3. Спосіб згідно з п. 2, який включає використання органічного розчинника, який змішується з водою.
- 4. Спосіб згідно з п. З, який включає використання одноатомних спиртів, які містять 1-3 атоми вуглецю.
- 5. Спосіб згідно з п. 2, який включає використання органічного розчинника, який частково змішується або не змішується з водою.
- 6. Спосіб згідно з п. 5, який включає використання одноатомних спиртів, які містять 4-8 атомів вуглецю, переважно, н-бутанолу або етилацетату.
- 7. Спосіб згідно з будь-яким з пп. 2-6, який включає використання бензолсульфокислоти, принаймні у чотирикратному надлишку у розрахунку на 1 моль сполуки формули ХІ. с щі 6) с сч ча ча ІС в) -с . и? 1 -І -І з 50 Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9701379A HU221810B1 (hu) | 1997-08-12 | 1997-08-12 | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57722C2 true UA57722C2 (uk) | 2003-07-15 |
Family
ID=89995490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98084353A UA57722C2 (uk) | 1997-08-12 | 1998-08-10 | Спосіб одержання солі 3-етил-5-метил-2-(2-аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилату і бензолсульфокислоти (безилату амлодипіну) |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6046337A (uk) |
| EP (1) | EP0902016B1 (uk) |
| AT (1) | ATE216988T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ291430B6 (uk) |
| DE (1) | DE69805143T2 (uk) |
| ES (1) | ES2175573T3 (uk) |
| HR (1) | HRP980440B1 (uk) |
| HU (1) | HU221810B1 (uk) |
| PL (2) | PL191995B1 (uk) |
| RU (1) | RU2163597C2 (uk) |
| SI (1) | SI0902016T1 (uk) |
| SK (1) | SK283422B6 (uk) |
| UA (1) | UA57722C2 (uk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72768C2 (en) * | 1999-07-05 | 2005-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate |
| US7266501B2 (en) * | 2000-03-02 | 2007-09-04 | Akiba Electronics Institute Llc | Method and apparatus for accommodating primary content audio and secondary content remaining audio capability in the digital audio production process |
| EP1309556B1 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-24 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
| EP1309557B9 (en) | 2000-12-29 | 2006-11-15 | Pfizer Limited | Amlodipine hemimaleate |
| GB2371862B (en) * | 2000-12-29 | 2004-07-14 | Bioorg Bv | Reference standards for determining the purity or stability of amlodipine maleate and processes therefor |
| MXPA03005882A (es) * | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Derivado amida de amlodipina. |
| BR0116557A (pt) * | 2000-12-29 | 2003-10-28 | Pfizer Ltd | Processo, processo para fabricação de um sal de maleato de amlodipina substancialmente livre de aspartato de amlodipina, processo para purificação, maleato de amlodipina, composição farmacêutica para tratar ou prevenir angina ou hipertenção, método para tratar hipertenção, angina ou ataque cardìaco, benzeno sulfonato de amlodipina, hidrocloreto de amlodipina e uso de maleato de amlodipina substancialmente livre de aspartato de amlodipina |
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| US7335380B2 (en) | 2000-12-29 | 2008-02-26 | Synthon Ip Inc. | Amlodipine free base |
| WO2002053541A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Amide derivative of amlodipine |
| AT5874U1 (de) | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| GB2372036B (en) | 2000-12-29 | 2004-05-19 | Bioorg Bv | Aspartate derivative of amlodipine |
| KR100374767B1 (ko) * | 2001-03-13 | 2003-03-03 | 한미약품공업 주식회사 | 개선된 암로디핀의 제조 방법 |
| EP1435954B1 (en) * | 2001-07-06 | 2010-01-13 | LEK Pharmaceuticals D.D. | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGHlLY PUREAMLODIPINE BENZENESULFONATE |
| US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| US6828339B2 (en) * | 2001-11-21 | 2004-12-07 | Synthon Bv | Amlodipine salt forms and processes for preparing them |
| US6699892B2 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-02 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same |
| US6784297B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
| US6608206B1 (en) * | 2002-10-30 | 2003-08-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for making S(-) Amlodipine salts |
| WO2005089353A2 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Sepracor Inc. | (s)-amlodipine malate |
| KR100807336B1 (ko) | 2006-10-23 | 2008-02-28 | 명문제약주식회사 | 암로디핀의 제조를 위한 신규한 중간체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 암로디핀의 제조 방법 |
| HU230877B1 (hu) * | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| CN102070516A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-05-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备氨氯地平的方法 |
| RU2755349C1 (ru) * | 2021-02-16 | 2021-09-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Применение бензил 6-({ 2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил} тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата в качестве гепатопротекторного средства |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US5001119A (en) * | 1987-11-25 | 1991-03-19 | Schwartz Arthur G | 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes |
| US5352684A (en) * | 1990-04-10 | 1994-10-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyridines as medicaments |
| US5389654A (en) * | 1992-11-26 | 1995-02-14 | Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate |
| SI9200344B (sl) * | 1992-11-26 | 1998-06-30 | Lek, | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata |
-
1997
- 1997-08-12 HU HU9701379A patent/HU221810B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-30 CZ CZ19982396A patent/CZ291430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-03 SK SK1045-98A patent/SK283422B6/sk unknown
- 1998-08-10 UA UA98084353A patent/UA57722C2/uk unknown
- 1998-08-11 HR HR980440A patent/HRP980440B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 RU RU98115586/04A patent/RU2163597C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 PL PL327952A patent/PL191995B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 PL PL375449A patent/PL192097B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-12 SI SI9830190T patent/SI0902016T1/xx unknown
- 1998-08-12 DE DE69805143T patent/DE69805143T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-12 EP EP98115155A patent/EP0902016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-12 ES ES98115155T patent/ES2175573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-12 AT AT98115155T patent/ATE216988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-12 US US09/133,108 patent/US6046337A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2175573T3 (es) | 2002-11-16 |
| DE69805143T2 (de) | 2002-11-28 |
| SK104598A3 (en) | 1999-03-12 |
| HRP980440B1 (en) | 2003-06-30 |
| SK283422B6 (sk) | 2003-07-01 |
| CZ291430B6 (cs) | 2003-03-12 |
| EP0902016A3 (en) | 2000-01-05 |
| US6046337A (en) | 2000-04-04 |
| PL327952A1 (en) | 1999-02-15 |
| ATE216988T1 (de) | 2002-05-15 |
| HUP9701379A3 (en) | 2000-06-28 |
| EP0902016B1 (en) | 2002-05-02 |
| HU9701379D0 (en) | 1997-10-28 |
| CZ239698A3 (cs) | 1999-02-17 |
| HUP9701379A2 (hu) | 2000-05-28 |
| PL191995B1 (pl) | 2006-08-31 |
| RU2163597C2 (ru) | 2001-02-27 |
| HRP980440A2 (en) | 1999-06-30 |
| PL192097B1 (pl) | 2006-08-31 |
| DE69805143D1 (de) | 2002-06-06 |
| SI0902016T1 (en) | 2002-08-31 |
| EP0902016A1 (en) | 1999-03-17 |
| HU221810B1 (hu) | 2003-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA57722C2 (uk) | Спосіб одержання солі 3-етил-5-метил-2-(2-аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилату і бензолсульфокислоти (безилату амлодипіну) | |
| EP0529702B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| IE57715B1 (en) | Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| US5389654A (en) | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate | |
| EP0902016A2 (en) | A process and intermediate compounds for the preparation of amlodipine benzene sulphonate | |
| EP0599220B1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulphonate | |
| EP1196383B1 (en) | Process for preparing amlodipine benzenesulphonate | |
| PL185260B1 (pl) | Sposób wytwarzania chlorowodorku lerkanidypiny | |
| AU2005310406A1 (en) | Optical resolution method of amlodipine | |
| EP0371492B1 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| KR100379058B1 (ko) | 디히드로피리딘유도체의제조방법 | |
| KR930001404B1 (ko) | 디아릴 화합물의 제조방법 | |
| KR20060104761A (ko) | 레르카니디핀 염산염의 제조 방법 | |
| KR100374405B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| JP3275232B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製法 | |
| KR100559800B1 (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
| WO2006131773A1 (en) | Process for the preparation of s-(-)-amlodipine | |
| JPH0575743B2 (uk) | ||
| WO2007131759A1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate |