PL185260B1 - Sposób wytwarzania chlorowodorku lerkanidypiny - Google Patents
Sposób wytwarzania chlorowodorku lerkanidypinyInfo
- Publication number
- PL185260B1 PL185260B1 PL96323236A PL32323696A PL185260B1 PL 185260 B1 PL185260 B1 PL 185260B1 PL 96323236 A PL96323236 A PL 96323236A PL 32323696 A PL32323696 A PL 32323696A PL 185260 B1 PL185260 B1 PL 185260B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethyl
- propanol
- lercanidipine
- solvent
- aprotic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- MQWDISMNBYOLAB-UHFFFAOYSA-N 1-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)CC(C)(C)O)C1=CC=CC=C1 MQWDISMNBYOLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 dichloeoethane Chemical compound 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N Lercanidipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002162 lercanidipine hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122282 L-type calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania chlorowodorku m etylowego 1,1 ,N-trim etylo-N-(3,3-difenylo- propylo)-2-aminoetylo-1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(3-nitrofenylo)-pirydyno-3,5-dikarbo- ksylanu (lerkanidypiny), znamienny tym, ze: a) chlorowcuje sie kwas 2,6-dimetylo-5-metoksykarbonylo-4-(3-nitrofenylo)-1,4- dihydropirydyno-3-karboksylowy za pomoca srodka chlorowcujacego w rozpuszczalniku aprotycznym; b) do powstalego halogenku kwasowego dodaje sie 2,N-dim etylo-N-(3,3-difenylopro- pylo)-1 -amino-2-propanol rozpuszczony w rozpuszczalniku aprotycznym; i, c) wyodrebnia sie powstala lerkanidypine jako jej bezwodny chlorowodorek. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania chlorowodorku lerkanidypiny.
Lerkanidypina oznacza metylowy 1,1,N-trimetylo-N-(3,3-difenylopropylo)-2-aminoetylo-l,4-dihydro-2,6-dimetyCo-4((3-nttrofenyCo)-piIydyno-3,5-dikarboksylan. Ma ona następujący wzón: NO,
H
185 260
Lerkandypina została ujawniona w patencie Stanów Zjednoczonych Nr 4705797. Jest ona antagonistą kanałów wapniowych typu L i znaleziono, że jest ona bardzo aktywna jako środek przeciwnadciśnieniowy oraz jako środek do leczenia dusznicy bolesnej i choroby wieńcowej.
Wytwarzanie lerkanidypiny, jak opisano w wyżej wymienionym w patencie Stanów Zjednoczonych, przebiega według następującego schematu reakcji:
CHO
Zgodnie z tym schematem aminoalkohol (1) estryfikuje się za pomocą diketonu z wytworzeniem odpowiedniego acetooctanu (2), który szczepią się z 3-nitrobenzoaldehydem dając a-acetylo-3-nitrocynamonian 1,1,N-trimetylo-N-(3,3-difenylopropylo)-2-aminoetylu (3). Cyklizuje się go za pomocą 3-aminokrotonianu w izopropanolu w warunkach refluksu.
Sposób ten ma szereg wad. Stosowana w ostatnim etapie cyklizacja Hantzscha, zgodnie ze swoją naturą, powoduje wytwarzanie kilku produktów ubocznych. Powoduje to nie tylko zmniejszenie wydajności żądanego produktu, ale także konieczność usuwania produktów ubocznych za pomocą trudnych na skalę techniczną technik oczyszczania, takich jak chromatografia kolumnowa. Tak więc wydajność ostatniego etapu wynosi 35%, a wydajność całego procesu wynosi 23%. Produkt otrzymany w tym sposobie jest półwodzianem chlorowodorku lerkanidypiny, topnienie przy 119 - 123°C. Produkt ten jest dość higroskopijny, co może powodować nietrwałość kompozycji i trudności z utrzymaniem go podczas wytwarzania preparatu farmaceutycznego. Ponadto, trwałość półwodzianu chlorowodorku lerkanidypiny nie jest w pełni zadawalająca.
185 260
Wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania chlorowodorku lerkanidypiny, sposób ten obejmuje:
a) chlorowcowanie kwasu 2,6-dimietylo-5-rmetoksykarbcmylo-4-(3-rutrofenylo)-l,4-dihydropirydyno-d-karboksydwOw-ego za pomocą środka chlorowcującego w rozpuszczalniku apro tycznym:
b) dodawanie 2,N-dimetylo-N-(3,3-difenylopropylo)-l-amino-2-propanolu rozpuszczonego w rozpuszczalniku aprotycznym do powstałego halogenku kwasowego; i
c) wyodrębnianie powstałej lerkanidypiny jako jej bezwodnego chlorowodorku.
Sposób według wynalazku przedstawiony jest na następującym ogólnym schemacie reakcji:
(4)
Korzystnie, chlorowcowaniem jest chlorowanie. Może być ono prowadzone w rozpuszczalnikach aprotycznych chlorowanych lub niechlorowanych, na przykład w chloroformie, dichlorometanie, dichloroetanie, chlorobenzenie, 1,1,1-trichloroetanie, octanie etylu, octanie metylu, tetrahydrofuranie, dioksanie, dimetylomrówczanie, węglanie dimetylowym lub w ich dowolnej mieszaninie, przy zastosowaniu znanych środków chlorujących, na przykład chlorku tionylu, pięciochlorku fosforu, trójchlorku fosforu, tlenochlorku fosforu, chlorku oksalilu lub innych dostępnych środków chlorujących, w zakresie temperatury od -15°C do +40°C, korzystnie w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak azot lub argon. Czas trwania frakcji chlorowania może wynosić od 15 minut do 3 godzin.
Następnie dodaje się aminoalkohol (1) rozpuszczony w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników, lub, alternatywnie, w innym aprotycznym rozpuszczalniku, na przykład w toluenie, ksylenie lub alkanie lub cykloalkanie o 5 do 7 atomach węgla, utrzymując temperaturę reakcji od -15°C do +40°C i pozwala się na przebiegnięcie' reakcji aż do jej zakończenia.
Zakończenie reakcji ustala się przeprowadzając badanie próbek z mieszaniny reakcyjnej odpowiednimi technikami analitycznymi takimi jak chromatografia cienkowarstewkowa lub HPLC. Sposób według wynalazku jest estryfikacją odpowiedniego kwasu dihydropirydyny. Ponieważ halogenek kwasowy nie wymaga wyodrębnia sposób ten jest jednoetapowy. W porównaniu do sposobu znanego ze stanu techniki opisanego wyżej powstaje mniej produktów ubocznych. W wyniku tego polepsza się wydajność procesu czemu towarzyszy uproszczenie oczyszczania i wyodrębniania lerkanidypiny. Procesy te mogą być przeprowadzane w oparciu o metody konwencjonalne, na przykład ekstrakcję z rozpuszczalnikiem z zasadowego roztworu, ponowne wysalanie za pomocą kwasu chlorowodorowego i rekrystalizację. Dzięki temu w celu wyodrębnienia żądanego końcowego produktu można uniknąć stosowania kolumn chromatograficznych. Kolumna chromatograficzna wymaga stosowania dużych ilości organicznych eluantów, tak więc unikanie jej ułatwia przemysłowe zastosowanie w zakresie poprawionej jakości produktu, mniejszych kosztów wytwarzania i łatwiejszej ekologicznie dostępniejszej utylizacji odpadów. Chlorowodorek lerkanidypiny wytwarzany sposobem według
185 260 wynalazku ma bezwodną krystabezną postać i topi się w zakresie dwóch stopni Celsjusza w przedziale od 185 do 190°C po rekrystalizacji surowego chlorowodorku najpierw z rozpuszczalników aprotycznych, takich jak octan etylu, octan metylu lub aceton, a następnie z protycznych rozpuszczalników, takich jak z jednego lub więcej wybranych spośród metanolu, etanolu, n-propanolu, i-propanolu, n-butanolu, s-butanolu i t-butanolu, ewentualnie w mieszaninie z innymi rozpuszczalnikami, włączając wodę. Ponadto okazało się, że jest on bardziej trwały i mniej higroskopijny niż półwodzian chlorowodorku lerkanidypiny otrzymywany sposobem znanym ze stanu techniki. Te właściwości czynią go bardziej użytecznym do zastosowania farmaceutycznego, ponieważ ułatwiają wytwarzanie na duża skalę trwałych preparatów farmaceutycznych.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład 1
Chlorowodorek lerkanidypiny
45,8 g (0,3855 mola) chlorku tionylu wkroplono w ciągu ponad około 15 minut do mieszanej mieszaniny 116,2 g (0,35 mola) kwasu 2,6-dimetylo-5-me'toksykarbonylo-4-(3-nitrofenylo)-l,4-dihydropirydyno-3-karboksylowego (4), wytworzonego tak jak 'to opisano w niemieckim opisie patentowym nr 2847237, 645 ml bezwodnego dichlorometanu i 160 ml bezwodnego dimetylomrówczanu, utrzymując temperaturę od -4 do +1°C w azocie. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godzin utrzymując ten sam zakres temperatury. Następnie wkroplono roztwór 104,1 g (0,35 mola) 2,N-dimetylo-N-(3,3-difenylopropylo)-1-amino-2-propanolu (1) wytworzonego tak jak to opisano w patencie Stanów Zjednoczonych Nr 4705797, w 105 ml bezwodnego dichlorometanu, w ciągu ponad około 15 minut w temperaturze od -10 do 0°C. Po mieszaniu około 3 godzin w 0°C i pozostawieniu na 18 do 20 godzin w temperaturze otoczenia i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 3500 ml octanu etylu. Organiczny roztwór przemyto kolejno nasyconym roztworem NaCl (700 ml), 10% Na2Co3 (700 ml x 5), nasyconym, roztworem NaCl (700 ml), 1N HCl (700 ml x 5) i nasyconym roztworem NaCl (700 ml). Oddzielono warstwę organiczną, wysuszono nad bezwodnym Na2 SO 4 w ciągu 30 minut, przefiltrowano, potraktowano 23 g węgla i ponownie przefiltrowano. Powstały roztwór zatężono następnie pod próżnią do objętości około 1 litra i zaszczepiono kryształami chlorowodorku lerkanidypiny. Po pozostawieniu na 1 dzień w 0 do 5°C, ciało stałe odfiltrowano i rekrystalizowano z alkoholu absolutnego uzyskując 179,5 g (78% teoretyczne) chlorowodorku lerkanidypiny o temperaturze topnienia 186-188°C.
Przykład 2
Trwałość w 100°C na świetle
Próbkę bezwodnego chlorowodorku lerkanidypiny wytworzonej tak jak to opisano w przykładzie 1 i półwodzianu chlorowodorku lerkanidypiny wytworzonego tak jak opisano w patencie Stanów Zjednoczonych Nr 4705797 ogrzewano w 100°C w ciągu 48 godzin. Próbki sprawdzono po 0, 24 i 48 godzinach za pomocą analizy HPLC stosując następujące warunki:
m-Bondapak C-18 (Waters), rozmiar cząstek 10 mm,
300 x 3,9 mm średnica wewnętrzna.
Claims (8)
1. Sposób wytwarzania chlorowodorku metylowego 1,1,N-trimetylo-N-(3,3-difenylopropylo)-2-aminoetylo-1,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-(3-nitrofenylo)-pirydyno-3,5-dikarboksylanu (lerkanidypiny), znamienny tym, że:
a) chlorowcuje się kwas 2,6-dimetylo-5-metoksykarbonylo-4-(3-nitrofenylo)-1,4-dihydropi rydyno-3-karboksylowy za pomocą środka chlorowcującego w rozpuszczalniku aprotycznym;
b) do powstałego halogenku kwasowego dodaje się 2,N-dimetylo-N-(3,3-difenylopropylo)-1-amino-2-propanol rozpuszczony w rozpuszczalniku aprotycznym; i,
c) wyodrębnia się powstałą lerkanidypinę jako jej bezwodny chlorowodorek.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek chlorowcujący stosuje się chlorek tionylu, pięciochlorek fosforu, trójchlorek fosforu, tlenochlorek fosforu lub chlorek oksalilu.
3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że jako aprotyczny rozpuszczalnik, w którym przeprowadza się chlorowcowanie stosuje się chloroform, dichlorometan, dichloeoetan, chlorobenzen, 1,1,1 -trichloroetan, octan etylu, octan metylu, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylomrówczan, węglan dimetylowy lub mieszanina dwóch lub więcej tych rozpuszczalników.
4. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik aprotyczny do rozpuszczania 2,N-dimetylo-N-(3,3-difenylopropylo)-1-amino-2-propanolu stosuje się chlo roform, dichlorometan, dichloroetan, chlorobenzen, 1,1,1 -trichloroetan, octan etylu, octan metylu, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylomrówczan, węglan dimetylowy, toluen, ksylen lub alkan lub cykloalkan o 5 do 7 atomach węgla lub mieszaninę dwóch lub więcej tych rozpuszczalników.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że lerkanidypinę wyodrębnia się poprzez krystalizację.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się w dwu następujących po sobie etapach w rozpuszczalniku aprotycznym i protycznym.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako aprotyczny rozpuszczalnik krystalizacji stosuje się octan etylu, octan metylu lub aceton.
8. Sposób według zastrz. 6, albo 7, znamienny tym, że jako protyczny rozpuszczalnik krystalizacji stosuje się jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych spośród metanolu, etanolu, n-propanolu, i-propanolu, n-butanolu, s-butanolu i t-butanolu, ewentualnie w mieszaninie z wodą.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI950957A IT1274480B (it) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato |
| PCT/EP1996/002122 WO1996035668A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-05-09 | A process for the preparation of lercanidipine hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323236A1 PL323236A1 (en) | 1998-03-16 |
| PL185260B1 true PL185260B1 (pl) | 2003-04-30 |
Family
ID=11371581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323236A PL185260B1 (pl) | 1995-05-12 | 1996-05-09 | Sposób wytwarzania chlorowodorku lerkanidypiny |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0824517B1 (pl) |
| JP (1) | JP4038622B2 (pl) |
| KR (1) | KR100395441B1 (pl) |
| CN (1) | CN1101810C (pl) |
| AR (1) | AR002739A1 (pl) |
| AT (1) | ATE221050T1 (pl) |
| AU (1) | AU694046B2 (pl) |
| BG (1) | BG62400B1 (pl) |
| BR (1) | BR9608374A (pl) |
| CA (1) | CA2217849C (pl) |
| CZ (1) | CZ288634B6 (pl) |
| DE (1) | DE69622552T2 (pl) |
| DK (1) | DK0824517T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2032A1 (pl) |
| EA (1) | EA000346B1 (pl) |
| EE (1) | EE03351B1 (pl) |
| EG (1) | EG21755A (pl) |
| ES (1) | ES2179942T3 (pl) |
| HU (1) | HU226709B1 (pl) |
| IL (1) | IL118143A (pl) |
| IN (1) | IN188486B (pl) |
| IT (1) | IT1274480B (pl) |
| MA (1) | MA23858A1 (pl) |
| MX (1) | MX9708662A (pl) |
| MY (1) | MY113802A (pl) |
| NO (1) | NO309423B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ309059A (pl) |
| PL (1) | PL185260B1 (pl) |
| PT (1) | PT824517E (pl) |
| RO (1) | RO119616B1 (pl) |
| SA (1) | SA96170216B1 (pl) |
| SK (1) | SK283321B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN96069A1 (pl) |
| TW (1) | TW404940B (pl) |
| UA (1) | UA46769C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996035668A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA963716B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20011726A1 (it) * | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| US6852737B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
| JP2006504800A (ja) * | 2002-10-16 | 2006-02-09 | レコーダチ アイルランド リミテッド | リシノプリル／レルカニジピンの組み合わせ治療 |
| AR052918A1 (es) | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
| KR100713136B1 (ko) * | 2005-05-04 | 2007-05-02 | 주식회사 대희화학 | 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 |
| SI1891009T1 (sl) | 2005-06-15 | 2010-02-26 | Hetero Drugs Ltd Hetero House | Nov postopek priprave lerkanidipina |
| KR20080048065A (ko) | 2005-09-16 | 2008-05-30 | 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. | 다형 형태의 염산 레르카니디핀 및 이것의 제조방법 |
| KR100811497B1 (ko) * | 2005-10-19 | 2008-03-07 | 신풍제약주식회사 | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 |
| ATE415389T1 (de) * | 2006-05-24 | 2008-12-15 | Cf Pharma Ltd | Verfahren zur herstellung von lercanipidin |
| KR100808281B1 (ko) * | 2006-06-30 | 2008-03-03 | 주식회사 하원정밀화학 | 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법 |
| CN102020602B (zh) * | 2009-09-18 | 2013-12-25 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 |
| EA027787B1 (ru) | 2010-06-23 | 2017-09-29 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли |
| EA023996B1 (ru) | 2010-12-24 | 2016-08-31 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Гомогенные фармацевтические пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл или их фармацевтически приемлемые соли совместно с органической кислотой |
| CN102558032B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
| CN102516160B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-04-02 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺 |
| CN102584682A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 苏州二叶制药有限公司 | 盐酸乐卡地平的制备方法 |
| CN109956943B (zh) * | 2019-04-18 | 2021-07-20 | 合肥合源药业有限公司 | 一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
-
1995
- 1995-05-12 IT ITMI950957A patent/IT1274480B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-05-03 IL IL11814396A patent/IL118143A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 IN IN822CA1996 patent/IN188486B/en unknown
- 1996-05-07 MA MA24223A patent/MA23858A1/fr unknown
- 1996-05-08 DZ DZ960075A patent/DZ2032A1/fr active
- 1996-05-09 MY MYPI96001751A patent/MY113802A/en unknown
- 1996-05-09 WO PCT/EP1996/002122 patent/WO1996035668A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-09 SK SK1514-97A patent/SK283321B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 EA EA199700374A patent/EA000346B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 EE EE9700303A patent/EE03351B1/xx unknown
- 1996-05-09 RO RO97-02101A patent/RO119616B1/ro unknown
- 1996-05-09 CN CN96193842A patent/CN1101810C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 BR BR9608374A patent/BR9608374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-09 AT AT96916111T patent/ATE221050T1/de active
- 1996-05-09 DK DK96916111T patent/DK0824517T3/da active
- 1996-05-09 NZ NZ309059A patent/NZ309059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 PL PL96323236A patent/PL185260B1/pl unknown
- 1996-05-09 KR KR1019970707905A patent/KR100395441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 DE DE69622552T patent/DE69622552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 EG EG40296A patent/EG21755A/xx active
- 1996-05-09 PT PT96916111T patent/PT824517E/pt unknown
- 1996-05-09 HU HU9801913A patent/HU226709B1/hu unknown
- 1996-05-09 JP JP53379796A patent/JP4038622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 AU AU58985/96A patent/AU694046B2/en not_active Expired
- 1996-05-09 ES ES96916111T patent/ES2179942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 CZ CZ19973567A patent/CZ288634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 EP EP96916111A patent/EP0824517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 UA UA97125981A patent/UA46769C2/uk unknown
- 1996-05-09 CA CA002217849A patent/CA2217849C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 TN TNTNSN96069A patent/TNSN96069A1/fr unknown
- 1996-05-10 TW TW085105567A patent/TW404940B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AR ARP960102528A patent/AR002739A1/es unknown
- 1996-05-10 ZA ZA963716A patent/ZA963716B/xx unknown
- 1996-08-07 SA SA96170216A patent/SA96170216B1/ar unknown
-
1997
- 1997-11-07 BG BG102034A patent/BG62400B1/bg unknown
- 1997-11-11 NO NO975176A patent/NO309423B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-11 MX MX9708662A patent/MX9708662A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185260B1 (pl) | Sposób wytwarzania chlorowodorku lerkanidypiny | |
| EP0534520B1 (en) | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropyridines | |
| DK160985B (da) | Asymmetriske diestere af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylsyre, fremgangsmaader til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JPH02348B2 (pl) | ||
| UA57722C2 (uk) | Спосіб одержання солі 3-етил-5-метил-2-(2-аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилату і бензолсульфокислоти (безилату амлодипіну) | |
| US5310917A (en) | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines | |
| WO2004058711A1 (en) | Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof | |
| EP0488345B1 (en) | Optically active 1,4-Dihydropyridine derivatives and methods of producing the same | |
| JPH02149563A (ja) | ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| NO842092L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater | |
| JP4544895B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| KR100559800B1 (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
| KR100713136B1 (ko) | 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 | |
| KR20060104761A (ko) | 레르카니디핀 염산염의 제조 방법 | |
| CA2164276C (en) | New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubstituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| KR100811497B1 (ko) | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 | |
| JPH07126251A (ja) | １、４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸類の製造方法 | |
| JPS62289564A (ja) | ２−（ｎ−ベンジル−ｎ−メチルアミノ）エチル・メチル・１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン−ジカルボキシレ−ト・ハイドロクロライドの製造方法 | |
| JPS61260064A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |