CZ288634B6

CZ288634B6 - Způsob výroby lercanidipinhydrochloridu

Info

Publication number: CZ288634B6
Application number: CZ19973567A
Authority: CZ
Inventors: Amedeo Leonardi; Gianni Motta
Original assignee: Recordati S. A., Chemical And Pharmaceutical Compa
Priority date: 1995-05-12
Filing date: 1996-05-09
Publication date: 2001-08-15
Also published as: UA46769C2; PL185260B1; EA199700374A1; BG62400B1; NO309423B1; CN1184468A; ES2179942T3; HUP9801913A2; DE69622552D1; JP4038622B2; TW404940B; ITMI950957A0; HUP9801913A3; EP0824517B1; SK151497A3; MY113802A; SA96170216B1; RO119616B1; DK0824517T3; BG102034A

Abstract

Popisuje se zp sob v²roby hydrochloridu methyl 1,1,N-trimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxyl tu, neboli lercanidipinhydrochloridu, zahrnuj c reakci halogenidu kyseliny 2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboxylov v aprotick m rozpouÜt dle s 2,N-dimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-1-amino-2-propanolem. Izolaci vznikl ho lercanidipinu ve form bezvod ho hydrochloridu je mo no prov d t pr myslov pou iteln²mi metodami krystalizace a s vysok²m v²t kem se z sk bezvod² hydrochlorid, kter² je vysoce stabiln a m n zkou hygroskopi nost.\

Description

Způsob výroby lercanidipinhydrochloridu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby lercanidipinhydrochloridu. Produkt je možno snadno s vysokým výtěžkem izolovat průmyslově krystalizaci ve formě bezvodého hydrochloridu, který je vysoce stabilní a málo hygroskopický.

Dosavadní stav techniky

Lercanidipin je methyl l,l,N-trimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoethyl-l,4-dihydro-2,6dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylát. Má následující vzorec I:

Lercanidipin se popisuje v US patentu 470 5797. Je antagonistou vápníkových kanálů typu L a ukázal se jako vysoce účinný jako antihypertenzivní prostředek a jako prostředek pro léčení angíny a koronárních onemocnění.

Příprava lercanidipinu jak se popisuje ve výše uvedeném US patentu, probíhá podle následujícího reakčního schématu:

i

- 1 CZ 288634 B6 >1

Podle tohoto schématu se aminoalkohol (1) esterifikuje diketenem za vytvoření odpovídajícího 5 acetoacetátu (2), který potom reaguje s 3-nitrobenzaldehydem za poskytnutí l,l,N-trimethyl-N(3,3-difenylpropyl)-2-aminoethyl-a-acetyl-3-nitrocinnamátu (3). Ten se potom cyklizuje za varu v izopropylalkoholu pod zpětným chladičem methyI-3-aminokrotonátem.

Tento postup má řadu nevýhod. Již ze samé podstaty vzniká při Hantzschově cyklizaci použité 10 v posledním kroku řada vedlejších produktů. Tyto vedlejší reakce snižují nejen výtěžek požadovaného produktu, ale odstranění vedlejších produktů vyžaduje použití purifikačních technik jako je kolonová chromatografíe, které lze obtížně použít v průmyslovém měřítku. Výtěžek konečného krokuje 35 % a celkový výtěžek postupuje 23 %.

Produkt získaný tímto způsobem je hemihydrát lercanidipinhydrochloridu s teplotou tání 119 až 123 °C. Tento produkt je poněkud hygroskopický, což může vést k nepřesnostem ve složení a obtížím při manipulaci v průběhu přípravy farmaceutických prostředků. Navíc není zcela uspokojivá stabilita hemihydrátu lercanidipinhydrochloridu.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje způsob výroby lercanidipinhydrochloridu, který zahrnuje:

a) halogenaci kyseliny 2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylové halogenačním činidlem v aprotickém rozpouštědle;

b) přídavek 2,N-dimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2-propanolu rozpuštěného v aprotickém rozpouštědle k výslednému halogenidu kyseliny; a

c) izolaci výsledného lercanidipinu jako bezvodého hydrochloridu.

-2CZ 288634 B6

Způsob podle vynálezu je ilustrován následujícím reakčním schématem:

+ (1)-1

Halogenací je s výhodou chlorace. Je možno ji provádět v chlorovaném nebo nechlorovaném aprotickém rozpouštědle, například chloroformu, dichlormethanu, dichlorethanu, chlorbenzenu, 1,1,1-trichlorethanu, ethylacetátu, methylacetátu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu, dimethylkarbonátu nebo jejich směsí s použitím známých chloračních činidel, například thionylchloridu, chloridu fosforečného, chloridu fosforitého, oxychloridu fosforitého, oxalylchloridu nebo jiných komerčních chloračních činidel, při teplotě od - 15 do +40°C, popřípadě v atmosféře inertního plynu, jako je dusík nebo argon. Trvání chlorační reakce může být od 15 min do 3 hod.

Potom se přidá aminoalkohol (1) rozpuštěný v jednom zvýše uvedených rozpouštědel nebo alternativně v jiném aprotickém rozpouštědle, například toluenu, xylenu nebo alkanu nebo cykloalkanu s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž teplota se udržuje v rozmezí - 15 až + 40 °C a reakce se ponechá probíhat až do jejího skončení. Ukončení reakce je možno stanovit testováním vzorku z reakční směsi vhodnými analytickými způsoby, jako je tenkovrstvá chromatografie nebo HPLC.

Způsob podle vynálezu je esterifíkace odpovídající dihydropyridinové kyseliny. Protože halogenid kyseliny není třeba izolovat, jde ve skutečnosti o jednostupňový postup. Ve srovnání s postupem podle stavu techniky popsaným výše se vytváří menší množství vedlejších reakčních produktů. Výsledkem je zlepšený výtěžek, doprovázený jednodušším čištěním a izolací lercanidipinu. Čištění a izolaci je možno provádět běžnými způsoby, založenými například na extrakci zalkalizovaných roztoků rozpouštědly, opětném okyselení kyselinou chlorovodíkovou a rekrystalizaci. Při izolaci požadovaného konečného produktu je možno vynechat použití chromatografických kolon. Protože chromatografie na koloně vždy vyžaduje použití velkého množství organických rozpouštědel, její vynechání jasně přispívá k průmyslové použitelnosti způsobu z hlediska zlepšené kvality produktu, nižších výrobních nákladů a ekologického zpracování výrobního odpadu.

Lercanidipinhydrochlorid připravený podle předkládaného vynálezu je v bezvodé krystalické formě a jeho teplota tání je v rozmezí 2°C mezi 185 a 190 °C po rekrystalizaci surového hydrochloridu nejprve z aprotických rozpouštědel jako je ethylacetát, methylacetát nebo aceton a potom z protických rozpouštědel, jako je jedno nebo více rozpouštědel ze skupiny methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol a t-butanol, popřípadě ve směsi s dalšími rozpouštědly, včetně vody. Získaný produkt se dále ukázal jako stabilnější a méně hygroskopický než hemihydrát lercanidipinhydrochloridu získaný podle stavu techniky. V důsledku těchto vlastností je vhodnější pro farmaceutické použití, protože umožňuje jednodušší výrobu pevných farmaceutických prostředků ve velkém měřítku.

-3CZ 288634 B6 i

i

Vynález ilustrují následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Lercanidipinhydrochlorid

V průběhu přibližně 15 min se přikapává k míchané směsi 116,2 g (0,35 mol), kyseliny 2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyM-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylové (4) připravené jak je popsáno v německém patentu 2847237, 645 ml bezvodého dichlormethanu a 16% ml bezvodého dimethylformamidu 45,8 g (0,385 mol) thionylchloridu, přičemž směs se udržuje při teplotě - 4 až + 1 °C pod dusíkem. Směs byla míchána 1 hod ve stejném rozmezí teplot. Potom byl přikapáván v průběhu přibližně 15 min při teplotě - 10 až 0 °C roztok 104,1 g (0,35 mol) 2,N-dimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2-propanolu (1), připravený podle popisu v US patentu 4705797 ve 105 ml bezvodého dichlormethanu. Po tříhodinovém míchání při 0 °C a stání po dobu 18 až 20 hod při pokojové teplotě bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v 3500 ml ethylacetátu. Organický roztok byl postupně promyt nasyceným roztokem NaCl (700 ml), 10% Na₂CO₃ (700 ml x 5), nasyceným roztokem NaCl (700 ml), IN HCI (700 ml x 5) a nasyceným roztokem NaCl (700 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena 30 min nad bezvodým Na₂SO₄, zfíltrována, smísena s 23 g aktivního uhlí a znovu zfíltrována. Výsledný roztok byl potom ve vakuu zakoncentrován na objem přibližně 1 1 a zaočkován krystaly lercanidipinhydrochloridu. Roztok byl ponechán stát 1 den při 0 až 5 °C, pevná látka byl zfíltrována a rekrystalizována z absolutního ethanolu za poskytnutí 179,5 g (78 % teorie) lercanidipinhydrochloridu s teplotou tání 186 až 188 °C.

Příklad 2

Stabilita při 100 °C na světle

Vzorky bezvodého lercanidipinhydrochloridu, připravené podle příkladu 1, a hemihydrátu lercanidipinhydrochloridu, připraveného podle US patentu 4705797 byly zahřívány 48 hod při 100 °C. Vzorky byly kontrolovány v čase 0, 24 a 48 hod pomocí HPLC za následujících podmínek:

Kolona: m-Bondapak C-l 8 (Waters), velikost částic 10 pm, 300 x 3,9 mm vnitřní průměr.

Eluent: CH₃CN (61 %): 0,15 M NaC10₄, pH vodného roztoku upraveno na 3 přídavkem

HC1O₄ (39 %), obj.

Eluce: Průtok:

Teplota:

Detektor:

Citlivost:

izokratická

1,5 ml/min °C

UV (240 nm)

0,05 AUFS

-4CZ 288634 B6

Za těchto podmínek byl retenční čas lercanidipinhydrochloridu přibližně 7 min. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I:

Tabulka I	Čistota HPLC (%)
Na počátku	24 hod	48 hod
100 °C na světle	bezvodý	99,74	99,36	99,01
hemihydrát	99,85	92,35	90,96

Je zřejmé, že bezvodá forma lercanidipinhydrochloridu je výrazně stabilnější než hemihydrát.

Příklad 3

Stabilita při 40 a 60 °C při relativní vlhkosti 75 % v temnu

Vzorky dvou různých forem lercanidipinhydrochloridu jak byly označeny v příkladu 2 byly umístěny v otevřených polyetylénových sáčcích vložených v otevřených skleněných lahvích, které byly udržovány při 60 °C a relativní vlhkosti 75 %. Vzorky byly testovány na hygroskopičnost, přičemž obsah vody byl určován metodou Karl Fischera (K. F.) ve dnech 0, 8 a 15. Experiment byl opakován při 40 °C při relativní vlhkosti 75%. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.

Tokitlbo TT	O	jsah vody (%) K. F.
1 auUlKa 11	Na počátku	8 dnů	15 dnů
60 °C	bezvodý	0,28	0,85	0,77
v temnu	hemihydrát	1,42	4,00	4,04
40 °C	bezvodý	0,28	0,30	0,32
v temnu	hemihydrát	1,42	3,14	3,05

Bezvodá forma lercanidipinhydrochloridu je jasně méně hygroskopická než hemihydrát.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby hydrochloridu methyl l,l,N-trimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2aminoethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl}-pyridin-3,5-dikarboxylátu, neboli lercanidipinhydrochloridu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a) provede se halogenace kyseliny 2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4dihydropyridin-3-karboxylové halogenačním činidlem v aprotickém rozpouštědle;

b) ke vzniklému halogenidu kyseliny se přidá 2,N-dimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino2-propanol rozpuštěný v aprotickém rozpouštědle; a

c) izoluje se vzniklý lercanidipin ve formě bezvodého hydrochloridu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že halogenačním činidlem je thionylchlorid, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, oxidochlorid fosforečný nebo oxalylchlorid.

-5CZ 288634 B6
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že aprotickým rozpouštědlem, ve kterém se provádí halogenace, je chloroform dichlormethan, dichlorethan, chlorbenzen, 1,1,1— trichlorethan, ethylacetát, methylacetát, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylkarbonát nebo směs dvou nebo více těchto rozpouštědel.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že aprotickým • rozpouštědlem použitým pro rozpouštění 2,N-dimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2propanolu je chloroform, dichlormethan, dichlorethan, chlorbenzen, 1,1,1-trichlorethan, ethylI acetát, methylacetát, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylkarbonát, toluen,

10 xylen, alkan s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkan s 5 až 7 atomy uhlíku nebo směs dvou nebo více těchto rozpouštědel.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že lercanidipinhydrochlorid se izoluje krystalizaci.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí ve dvou za sebou následujících krocích, přičemž se střídá aprotické a protické rozpouštědlo.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že aprotickým kiystalizačním

20 rozpouštědlem je ethylacetát, methylacetát nebo aceton.
8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že protickým krystalizačním rozpouštědlem je jedno nebo více rozpouštědel ze skupiny methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol a t-butanol, popřípadě ve směsi s vodou.