CZ296438B6 - Zpusob výroby enantiomerne cistých fenylsubstituovaných derivátu kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové, meziprodukty pro tuto výrobu a pouzití derivátu opticky aktivních imidu kyseliny jablecné pri této výrobe - Google Patents

Zpusob výroby enantiomerne cistých fenylsubstituovaných derivátu kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové, meziprodukty pro tuto výrobu a pouzití derivátu opticky aktivních imidu kyseliny jablecné pri této výrobe Download PDF

Info

Publication number
CZ296438B6
CZ296438B6 CZ0320595A CZ320595A CZ296438B6 CZ 296438 B6 CZ296438 B6 CZ 296438B6 CZ 0320595 A CZ0320595 A CZ 0320595A CZ 320595 A CZ320595 A CZ 320595A CZ 296438 B6 CZ296438 B6 CZ 296438B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
dihydropyridine
enantiomerically pure
preparation
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ0320595A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ320595A3 (en
Inventor
Mittendorf@Joachim
Fey@Peter
Junge@Bodo
Kaulen@Johannes
Laak@Kai Van
Meier@Heinrich
Loop@Rudolf Schohe
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ320595A3 publication Critical patent/CZ320595A3/cs
Publication of CZ296438B6 publication Critical patent/CZ296438B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Resení se týká nového vysoce selektivního zpusobuvýroby enantiomerne cistých fenylsubstituovaných derivátu kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I, meziproduktu pro tuto výrobu a pouzití derivátu opticky aktivních imidu kyseliny jablecné pri této výrobe.

Description

Způsob výroby enantiomerně čistých fenylsubstituovaných derivátů kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové, meziprodukty pro tuto výrobu a použití derivátů opticky aktivních imidů kyseliny jablečné při této výrobě
Oblast techniky
Vynález se týká nového vysoce selektivního způsobu výroby enantiomerně čistých fenylsubstituovaných derivátů kyseliny l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové, meziproduktů pro tuto výrobu a použití derivátů opticky aktivních imidů kyseliny jablečné při této výrobě.
Dosavadní stav techniky
V publikaci Angew. Chem. 103, 1991,1587-1605 je popsán veliký význam absolutní stereochemie 1,4-dihydropyridinů pro jejich farmakologické účinky jak kalciumantagonisty nebo kalciumagonisty a soupis dosud dostupných metod pro jejich výrobu v enantiomerně čisté formě. Stěžejním bodem všech těchto způsobů je dělení diastereomemích esterů s chirapool auxiliary, přičemž jejich volba se zřetelem na často se vyskytující veliké těžkosti při jejich výrobě a jejich zavádění a odštěpování do, popřípadě z molekul, se podobá pokusným a vylučovacím způsobům. Obzvláště odštěpování auxiliarů vyžaduje často vysoké technické a chemické náklady, které jsou opět spojené se snížením výtěžku.
Podstata vynálezu
Nyní byla překvapivě nalezena vysoce selektivní metoda za použití amidů kyseliny jablečné jako pomocných skupin.
Předmětem předloženého vynálezu tedy je vysoce selektivní způsob výroby enantiomerně čistých fenylsubstituovaných derivátů kyseliny l,4-dihydropyridm-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I
ve kterém
R1 a R3 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu saž 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy a
-1 CZ 296438 B6
R2 značí zbytek vzorce
R4
ve kterém
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí atom halogenu, kyanoskupinu, ethinylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkynylovou nebo alkoxylovou skupinu s 4 uhlíkovými atomy a popřípadě jeden ze substituentů značí vodíkový atom, a jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat aldehydy obecného vzorce V
R2-CHO (V), ve kterém má R2 výše uvedený význam, s enantiomemě čistými estery kyseliny acetoctové obecného vzorce VI
ve kterém
A značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluonnethoxyskupinou, přímo nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR6R7 nebo SO2R8, přičemž
R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy a
R8 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
-2CZ 296438 B6 vyrobenými reakcí imidů kyseliny (S)- nebo (R)-jablečné obecného vzorce VH
(VII), *R,S ve kterém má A výše uvedený význam, s diketenem nebo adduktem diketen-aceton (2,2,6-trimethyl-l,3-dioxin-M-on) v inertním rozpouštědle, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti báze a karboxylové kyseliny na enantiomemě čisté benzylidenové sloučeniny obecného vzorce Π nebo obecného vzorce Ha
(Π)
(Ha), ve kterých mají R1 a R2 a A výše uvedený význam, tyto se převedou v případě enantiomemě čistých benzylidenových sloučenin obecného vzorce Π reakcí s estery kyseliny aminokrotonové obecného vzorce ΙΠ a v případě benzylidenových sloučenin obecného vzorce Ha reakcí s odpovídajícími enantiomemě čistými estery kyseliny aminokrotonové obecného vzorce Hla
ve kterých mají R1 a A výše uvedený význam,
-3CZ 296438 B6 v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze, na diastereomemě čisté 1,4-dihydropyridiny obecných vzorců IVa a IVb
ve kterých mají R1, R2 a A výše uvedený význam, a potom se zbytek imidu kyseliny jablečné za šetrných podmínek odštěpí pomocí slabé báze, popřípadě za izolace volné kyseliny a funkce karboxylové kyseliny se pomocí obvyklých metod esterifikuje, a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě nechají reagovat s odpovídajícími bázemi nebo kyselinami na své soli.
-4CZ 296438 B6
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
CO^CH^-OCH,
PJ
-5CZ 296438 B6 i-Propanol, Δ
1 A „CN
1 1.DBU 2 Karbonyldiimidazol* ^CO^CH^-OjCL 3. i-Propanol, DMAP | W- ά VCI ^CO2-CH(CH3)2
H3CT 1 xch3
H
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se překvapivě získají chirální sloučeniny obecného vzorce I elegantním způsobem s velmi vysokou čistotou enantiomerů a současně ve velmi dobrých výtěžcích.
Na rozdíl od výše uváděného stavu techniky umožňuje způsob podle předloženého vynálezu vysoce enantiomemě selektivní cestu syntézy enantiomemě čistých substituovaných derivátů kyseliny 4-fenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové použitím zbytků imidů kyseliny jablečné ve sloučeninách obecných vzorců IV a IVa jako pomocných skupin, přičemž tyto se vyskytují v obou enantiomemě čistých formách. Imidy kyseliny jablečné jsou opět získatelné jediným, chemicky lehce proveditelným reakčním krokem zodpovídající kyseliny (R)-nebo (S)-jablečné.
Způsob podle předloženého vynálezu se vyznačuje kromě toho tím, že na rozdíl od stavu techniky je možno imidy kyseliny jablečné jako pomocné skupiny lehce zavést do benzylidenových sloučenin obecného vzorce II nebo esterů kyseliny aminokrotonové obecného vzorce lila. Kromě toho se mohou zbytky imidu kyseliny jablečné vysoce elegantním způsobem za velmi šetrných podmínek pomocí slabých bází selektivně ze všech sloučenin odštěpit. Kromě toho je jednoduchou a systematickou změnou zbytku A v imidech kyseliny jablečné obecných vzorců IV a IVa možné pro odpovídající dihydropyridin optimální řešení problému. Na základě rigidní, cyklické struktury imidů kyseliny jablečné krystalizují odpovídající diastereomemě čisté dihydropyridiny obecného vzorce IV/TVa ve velmi dobrých výtěžcích a vyznačují se kromě toho podstatně rozdílným chováním při krystalizaci.
Těchto výhod, které konečně také umožňují velmi vysoké výtěžky sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, není možno dosáhnout pomocí žádných známých pomocných skupin.
Další výhoda způsobu podle předloženého vynálezu spočívá, obzvláště se zřetelem na cenový faktor, vtom, že celková sekvence reakce je velmi krátká a málo nákladná a mohou se získat již různé mezistupně ve velmi vysokých výtěžcích a s vysokou diastereomemí, popřípadě enantiomemí čistotou.
Způsob podle předloženého vynálezu je principielně vhodný pro syntézu enantiomemě čistých derivátů dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny.
-6CZ 296438 B6
Jákó rozpouštědla pro reakci sloučenin vzorců Ha a lila jsou vhodná všeobecně všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, acetonitril, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, kyselina octová, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid a tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen, xylen nebo toluen. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést isopropylalkohol.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí, všeobecně se pracuje v rozmezí 20 až 120 °C, výhodně 60 až 90 °C.
Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,8 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Jako rozpouštědla jsou pro reakci sloučenin vzorce Π a ΠΙ vhodné ethylester kyseliny octové a isopropylalkohol.
Sloučeniny obecného vzorce Ha jsou částečně známé, nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit, například reakcí odpovídajících aldehydů s 2-alkoxyalkylestery kyseliny acetoctové.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé.
Reakce aldehydů obecného vzorce V
R2-CHO (V), ve kterém má R2 výše uvedený význam, s enantiomemě čistými estery kyseliny acetoctové obecného vzorce VI
ve kterém má A výše uvedený význam, se provádí v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti báze a karboxylové kyseliny.
Jako rozpouštědla jsou při tom vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykolmethylether, acetonitril, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, kyselina octová, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, halogenové uhlovodíky, jako je například dichlormethan a tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést dichlormethan.
Jako báze jsou vhodné výhodně cyklické aminy, jako je například piperidin, Ci-C3-trialkylaminy a Q-Q-dialkylaminy, jako je například diethylamin, triethylamin, pyridin nebo dimethylaminopyridin. Výhodný je piperidin.
Báze se všeobecně používají v množství 0,01 až 0,10 mol, výhodně 0,05 až 0,08 mol, vztaženo najeden mol aldehydu.
Jako kyseliny jsou vhodné obzvláště alkylkarboxylové kyseliny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina octová.
Kyseliny se všeobecně používají v množství 0,01 až 0,10 mol, výhodně 0,05 až 0,08 mol, vztaženo najeden mol aldehydu.
Reakční teploty se v prvním kroku mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 20 až 120 °C, výhodně 30 až 60 °C.
Reakce se může provádět při normálním tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Aldehydy obecného vzorce V jsou známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce VI se mohou vyrobit tak, že se nechají reagovat imidy kyseliny (S)- nebo (R)-jablečné obecného vzorce VII
*R, S ve kterém má A výše uvedený význam, s diketenem nebo addukty diketenu (2,2,6-trimethyl-l,3-dioxín-4—on) v inertním rozpouštědle.
Enantiomerně čisté imidy obecného vzorce VII jsou částečně známé (viz například THL 1990, 4949; J. Am. Chem. Soc., 2589, 1989) nebo se mohou vyrobit tak, že se nechá s odpovídajícími aminy v některých z výše uvedených rozpouštědel, výhodně xylenu, při teplotě v rozmezí 100 až 180 °C, výhodně 130 až 150 °C.
Odštěpení substituovaného pyrrolidin-2,5-dion-3-yl zbytku z enantiomerně čistých 1,4—díhydropyridinů obecného vzorce IV se provádí v některém z výše uvedených inertních rozpouštědel. Výhodný je ethylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směsi.
Jako báze jsou vhodné uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo organické báze, jako jsou trialkylaminy například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin nebo diisopropylethylamin, dále dimethylaminopyridin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo l,5-diazabicyklo[4.4.0]non-5-en (DBN). Jako výhodný je možno uvést l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
-8CZ 296438 B6
Báze se používají v množství 1 až 5 mol, výhodně 1 až 2 mol, vztaženo najeden mol enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IV.
Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Reakce se všeobecně provádí při normálním tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Bez izolace volné enantiomemě čisté kyseliny se sloučeniny obecných vzorců IV nebo IVa potom převedou aktivací pomocným činidlem v některém z výše uvedených rozpouštědel za přítomnosti ethylacetátu na enantiomemě čisté sloučeniny obecného vzorce VIU
CO-D
CHj
ve kterém mají R1 a R2 výše uvedený význam a
D značí aktivovaný zbytek, například imidazolylový zbytek, a v posledním kroku se nechají reagovat s odpovídajícím alkoholem (R3-OH) za přítomnosti některé z výše uvedených bází, výhodně Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, při teplotě varu použitého alkoholu na enantiomemě čisté sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I.
Jako pomocné látky pro aktivaci karboxylové kyseliny se výhodně používají kondenzační činidla. Výhodně se používají obvyklá kondenzační činidla, jako jsou karbodiimidy, například Ν,Ν'-diethylkarbodiimid, N,N'-dipropylkarbodiimid, Ν,Ν'-diisopropylkarbodimid, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid a N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, karbonylové sloučeniny, například karbonyldimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát nebo 2-fórc-butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorát, acylaminosloučeniny, například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin, dále anhydrid kyseliny propanfosfonové, isobutylchlorformát nebo benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfonát. Jako výhodné je možno uvést N,N'-dicyklohexylkarbodimid a karbonyldiimidazol.
Pomocné látky se všeobecně používají v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vždy vztaženo najeden mol volné karboxylové kyseliny.
Způsob se může provádět při normálním tlaku, může se ale také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Aktivované enantiomemě čisté 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce VHI jsou známé, nebo se mohou výše popsaným způsobem vyrobit.
-9CZ 296438 B6
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále benzylidenové sloučeniny obecného vzorceΠ,
ve kterém mají substituenty výše uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu derivátů kyseliny l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I, enantiomemě čisté estery kyseliny aminokrotonové obecného vzorce Klá,
*R,S ve kterém mají substituenty výše uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu derivátů kyseliny l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I, enantiomemě čisté estery kyseliny acetoctové obecného vzorce VI,
(VD, ve kterém mají substituenty výše uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu derivátů kyseliny l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I a 1,4-dihydropyridiny obecných 15 vzorců IVa a IVb,
ve kterých mají substituenty výše uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu derivátů kyseliny l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I.
-10CZ 296438 B6
Dále je předmětem vynálezu použití derivátů opticky aktivních imidů kyseliny jablečné obecného vzorce VII
HO
N-A
O *R,S ve kterém má A výše uvedený význam, při výrobě enantiomemě čistých fenylsubstituovaných derivátů kyseliny l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce Ipodle nároku 1.
Výhodné jsou enantiomemě čisté sloučeniny, vyrobené způsobem podle předloženého vynálezu, obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R3 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, nebo značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu a
R2 značí zbytek vzorce
ve kterém
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí atom fluoru, bromu nebo chloru, kyanoskupinu, ethynylovou skupinu, methylthioskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy a popřípadě jeden ze substituentů značí vodíkový atom, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou enantiomemě čisté sloučeniny, vyrobené způsobem podle předloženého vynálezu, obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R3 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná methoxyskupina nebo hydroxyskupinou, nebo
-11 CZ 296438 B6 značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu a
R2 značí zbytek vzorce
R4
ve kterém
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí atom fluoru nebo chloru, kyanoskupinu, ethynylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylovou skupinu, methylthioskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atomy a popřípadě jeden ze substituentů značí vodíkový atcm, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodná je jako enantiomemě čistá sloučenina, vyrobená způsobem podle předloženého vynálezu, (4R)- a (4S)-isopropyl-(2-methoxyethyl)—4Ú(2-chlor-3-kyanofeny 1)-1,4dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát.
Způsob podle předloženého vynálezu umožňuje vysoce enantioselektivní cestou a současně za velmi vysokých výtěžků přístup k enantiomemě čistým halogenfenylsubstituovaným 1,4-dihydropyridinům obecného vzorce I, které jsou cennými cerebrálně účinnými léčivy.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I (vzorec VI) (3S)-l-benzyl-3-(3-oxobutyryloxy)-pyrrolidin-2,5-dion
K roztoku N-benzylimidu kyseliny (S)-jablečné 9,0 g, 43,8 mmol) [THL 1990, 4949] v xylenu (18 ml) se při teplotě 130 °C přikape 2,2,6-trimethyl-l,3-dioxin—4-on (6,6 g, 4,38 mmol, 95%). vznikající aceton se z reakční směsi oddestiluje. Reakční směs se nechá ještě míchat po dobu 2 hodin při teplotě 130 °C, potom se ochladí na teplotu 50 °C a rozpouštědle se ve vakuu odtáhne. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (pohyblivá fáze: diethylether). Po zahuštění produkčních frakcí se získá 11,8 g (93 %) v názvu uvedené sloučeniny.
‘H-NMR (CDC13): δ = 2,28 (s, 3H); 2,77 (dd, J=18Hz, 5 Hz, 1H); 3,19 (dd, J=18Hz, 8 Hz, 1H); 3,56 (s, 2H); 4,68 (AB-systém, 2H); 5,49 (dd, J=8 Hz, 5 Hz, 1H); 7,25-7,42 ppm (m, 5H); slabý singulett při 11,68 ppm).
-12CZ 296438 B6
Příklád Π (3S)-3-(3-aminokrotonyloxy)-l-benzyl-pyrrolidin-2,5-dion
Zahřívá se suspenze N-benzylamidu kyseliny (S)-jablečné (1 700 g, 8,28 mol) v toluenu (6,8 1) na teplotu 105 °C a v průběhu asi 20 minut se nechá přitékat 2,2,6-trimethyl-l,3-dioxin-4-on (85%, 1447 g, 8,65 mol, přičemž se vznikající aceton společně s toluenem oddestilovává. Reakč10 ní směs se nechá ještě po dobu 2 hodin míchat při teplotě v rozmezí 100 až 105 °C, přičemž se oddestiluje aceton a toluen. Potom se k reakčnímu roztoku přidá toluen (11) a vsázka se ochladí na teplotu 70 °C. Po přídavku octanu amonného (1207 g, 15,7 mol) se zahřívá po dobu 3 hodin a tlaku 25 až 30 kPa za odlučování vody pod zpětným chladičem. Potom se přidá ethylester kyseliny octové (3,41), vsázka se ochladí na teplotu místnosti, promyje se nasyceným vodným rozto15 kem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se oddestiluje za vakua při teplotě 35 až 40 °C. Získaný zbytek se vyjme do isopropylalkoholu (4,2 1) a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje při teplotě 25 až 65 °C. Získaný zbytek se opět vyjme do isopropylalkoholu (2,5 1). Suspenze se zahřeje kvaru pod. zpětným chladičem, přičemž pevná látka přejde do roztoku. Po ochlazení na teplotu 5 až 7 °C'. se přidá 20 voda (1,8 1), vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se směsí isopropylalkoholu a vody (1:1,
3,41) a produkt se usuší ve vakuu při teplotě 50 °C.
Výtěžek: 1990 g (83 %)
t.t.: 104 až 105 °C 'H-NMR (CDC13) :5=l,94(s, 3H); 2,71 (dd, J=18Hz, 5 Hz, 1H); 3,12 (dd, J=18Hz, 8Hz, 1H); 4,57 (s, 1H); 4,71 (AB-systém, 2H); 4,74 (s, široký, 1H); 5,40 (dd, J=8Hz, 5 Hz, 1H); 7,20-7,44 (m, 5H); 7,88 ppm (s, široký, 1H).
Příklad Hl (vzorec Π) (l-benzylpyrrolidin-2,5-dion-3-yl)-ester kyseliny (3 'S)-2-acetyl-3-(2-chlor-3-kyanofenyl)35 2-propenové
Roztok sloučeniny z příkladu I (12,6 g, 43,6 mmol) a 2-chlor-3-kyano-benzaldehydu (7,2 g, 43,6 mmol) v dichlormethanu (80 ml) se smísí spiperidinem (246 mg, 2,8 mmol) a ledovou kyselinou octovou (168 mg, 2,8 mmol) a zahřívá se po dobu 18 hodin pod zpětným chladičem za
-13 CZ 296438 B6 odlučování vody. Po ochlazení na teplotu místnosti se dichlormethanový roztok promyje vodou (40 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (diethylether). Po zahuštění produkčních frakcí se získá 13,0 g (68 %) v názvu uvedené sloučeniny jako směs E/Z izomerů.
’Η-NMR (CDC13) : 6 = 2,30-2,51 (2S, 3H); 2,70-2,87 (m, 1H); 3,08-3,33 (m, 1H); 4,63^1,80 (m, 2H); 5,51-5,69 (m, 1H; 7,27-7,92 (m, 9H).
Příklad IV (vzorec IV) (4R,3'S)-(l-benzyl-pyrrolidin-2,5-dion-3-yl)-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát
Varianta A:
Sloučenina z příkladu Π (80,0 g, 0,244 mol) a 2-methoxyethylester kyseliny 2-acetyl-3-(2chlor-3-kyanofenyl)-2-propenové (83,29 g, 0,243 mol) se smísí s isopropylalkoholem (1100 ml) a reakční směs se zahřívá po dobu 8,5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu místnosti, vysrážený surový produkt se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 100 ml isopropylalkoholu a ve vakuu se usuší při teplotě 40 °C. Dále se surový produkt suspenduje ve 200 ml ethylesteru kyseliny octové a suspenze se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se produkt odfiltruje, promyje se ethylesterem kyseliny octové (40 ml) a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C.
Výtěžek: 57,8 g (41 %) přebytek diastereoizomerů > 99,5 % (HPLC, Chiracel OD-H)
t.t.: 239 až 240 °C ’Η-NMR (CDCI3): 6 = 2,26 (s, 6H); 2,68 (dd, J=18Hz, 5 Hz, 1H); 3,09 (dd, J=18Hz, 8 Hz, 1H); 3,16 (s, 3H); 3,37-3,50 (m, 2H); 3,95^,12 (m, 2H); 4,52, 4,64 (AB-signál, Jab=15 Hz, 2H); 5,25 (s, 1H); 5,53 (dd, J=8 Hz, 5 Hz, 1H); 7,22-7,77 (m, 8H).
Varianta B (přes Π a ΙΠ):
Sloučenina z příkladu ΙΠ (3,0 g, 6,9 mmol) a (2-methoxyethyl)ester kyseliny 3-aminokrotonové (1,1 g, 6,9 mmol) se smísí s ethylesterem kyseliny octové (38 ml) a reakční směs se zahřívá po dobu k varu pod zpětným chladičem. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se ethylesterem kyseliny octové (3 ml) a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C.
Výtěžek: 1,3 g (33 %)
-14CZ 296438 B6 přebytek diastereoizomerů > 99,5 % (HPLC, Chiracel OD-H).
Příklad V (4R)—imidazolyl-(2-methoxyethyl)-4—(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát
11 1 χΟΝ
^Cl
0 I ť', 'I O
jí jj
HaC^N H CH,
Sloučenina z příkladu IV (73,9 g, 0,128 mol) se suspenduje v ethylacetátu (480 ml) a tetrahydroio furanu (96 ml), smísí se s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 29,0 ml, 0,192 mol) a reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 1 N kyselina chlorovodíková (300 ml) a směs se silně míchá po dobu 15 minut. Ethylacetátová fáze se oddělí, promyje se jednou 1 N kyselinou chlorovodíkovou (150 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Rozpouštědlo se potom odtáhne ve vakuu 15 a získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové (420 ml). Po přídavku N,N'-karbonyldiimidazolu (250 g, 0,154 mol) se reakční směs míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti a po dobu 30 minut při teplotě 0 až 5 °C. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se ethylesterem kyseliny octové (25 ml) a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 42,6 g (76 %)
t.t.: 180 °C 'H-NMR (CDC13): δ 1,90 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 3,22 (s, 3H); 3,40-3,52 (m, 2H); 4,10 (t, 2H); 5,58 (s, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,25-7,58 (m, 4H); 7,91 (s, 1H).
Produkční příklady
Příklad 1 (4R)-isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát
H3CO
- 15CZ 296438 B6
Sloučenina z příkladu V (73,2 g, 166 mmol) a N,N-dimethylaminopyridin (0,93 g, 7,6 mmol) se zahřívá v žso-propylalkoholu (530 ml) kvaru pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom pomalu ochladí na teplotu 0 až 5 °C a při této teplotě se míchá po dobu jedné hodiny. Vykrystalizovaný surový produkt se odfiltruje, promyje se studeným isopropylalkoholem (35 ml) a ve vakuu se usuší. Po rekiystalizaci surového produktu ze směsi ethylesteru kyseliny octové (150 ml) a cyklohexanu (450 ml) se získá 53,2 g (74 %) v názvu uvedené sloučeniny.
t.t.: 138 až 140 °C [a]D 20 = +13,9 (c=l,CHCl3).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. Způsob výroby enantiomerně čistých fenylsubstituovaných derivátů kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I ve kterém
R1 a R3 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy a
R2 značí zbytek vzorce
R4 ve kterém
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí atom halogenu, kyanoskupinu, ethynylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkynylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a popřípadě jeden ze substituentů značí vodíkový atom,
-16CZ 296438 B6 a jejich solí, vyznačující se t í m , že se nechají reagovat aldehydy obecného vzorce V R2-CHO (V), ve kterém má R2 výše uvedený význam, s enantiomerně čistými estery kyseliny acetoctové obecného vzorce VI ve kterém
A značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR6R7 nebo SO2R8, přičemž
R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy a
R8 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, vyrobenými reakcí imidů kyseliny (S)- nebo (R)-jablečné obecného vzorce VH (VII), ‘R, S ve kterém má A výše uvedený význam, s diketenem nebo adduktem diketen-aceton (2,2,6-trimethyl-l,3-dioxin-4-on) v inertním rozpouštědle,
-17CZ 296438 B6 v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti báze a karboxylové kyseliny na enantiomemě ěisté benzylidenové sloučeniny obecného vzorce Π nebo obecného vzorce Ha
R2 ve kterých mají R1 a R2 a A výše uvedený význam, tyto se převedou v případě enantiomemě čistých benzylidenových sloučenin obecného vzorce II reakcí s estery kyseliny aminokrotonové obecného vzorce ΙΠ a v případě benzylidenových sloučenin obecného vzorce Ha reakcí s odpovídajícími enantiomemě čistými estery kyseliny aminokrotonové obecného vzorce Dia *R, S ve kterých mají R1 a A výše uvedený -význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze, na diastereomemě čisté 1,4-dihydropyridiny obecných vzorců IVa a IVb ve kterých mají R1, R2 a A výše uvedený význam, a potom se zbytek imidu kyseliny jablečné odštěpí pomocí slabé báze, popřípadě za izolace volné kyseliny a funkce karboxylové kyseliny se pomocí obvyklých metod esterifikuje, a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě nechají reagovat s odpovídajícími bázemi nebo kyselinami na své soli.
2. Benzylidenové sloučeniny obecného vzorce Π uvedeného v nároku 1, ve kterém mají substituenty v nároku 1 uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu derivátů kyseliny 1,4—dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1.
-18CZ 296438 B6
3. Enantiomemě čisté estery kyseliny aminokrotonové obecného vzorce lila uvedeného v nároku 1, ve kterém mají substituenty v nároku 1 uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu derivátů kyseliny l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1.
4. Enantiomemě čisté estery kyseliny acetoctové obecného vzorce VI uvedeného v nároku 1, ve kterém mají substituenty v nároku 1 uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu derivátů kyseliny l,4~dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1.
5. 1,4-Dihydropyridiny obecných vzorců IVa a IVb uvedených v nároku 1, ve kterých mají substituenty v nároku I uvedený význam, jako meziprodukty pro výrobu derivátů kyseliny 1,4— dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1.
6. Použití derivátů opticky aktivních imidů kyseliny jablečné obecného vzorce VH (VII), *R,S ve kterém má A v nároku 1 uvedený význam, při výrobě enantiomemě čistých fenylsubstituovaných derivátů kyseliny l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1.
CZ0320595A 1994-12-05 1995-12-04 Zpusob výroby enantiomerne cistých fenylsubstituovaných derivátu kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové, meziprodukty pro tuto výrobu a pouzití derivátu opticky aktivních imidu kyseliny jablecné pri této výrobe CZ296438B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4443168A DE4443168A1 (de) 1994-12-05 1994-12-05 Neues hochselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen phenylsubstituierten 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurederivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ320595A3 CZ320595A3 (en) 1996-06-12
CZ296438B6 true CZ296438B6 (cs) 2006-03-15

Family

ID=6534908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0320595A CZ296438B6 (cs) 1994-12-05 1995-12-04 Zpusob výroby enantiomerne cistých fenylsubstituovaných derivátu kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové, meziprodukty pro tuto výrobu a pouzití derivátu opticky aktivních imidu kyseliny jablecné pri této výrobe

Country Status (27)

Country Link
US (4) US5700948A (cs)
EP (2) EP1443043A3 (cs)
JP (1) JP3891500B2 (cs)
KR (1) KR100396011B1 (cs)
CN (5) CN1079793C (cs)
AT (1) ATE322482T1 (cs)
AU (1) AU702274B2 (cs)
CA (1) CA2164276C (cs)
CZ (1) CZ296438B6 (cs)
DE (2) DE4443168A1 (cs)
DK (1) DK0716081T3 (cs)
ES (1) ES2262138T3 (cs)
FI (1) FI115908B (cs)
HU (1) HU214683B (cs)
IL (1) IL116225A (cs)
MX (1) MX9504954A (cs)
MY (1) MY112938A (cs)
NO (1) NO312832B1 (cs)
NZ (1) NZ280578A (cs)
PL (1) PL183604B1 (cs)
PT (1) PT716081E (cs)
RU (1) RU2155752C2 (cs)
SG (1) SG73352A1 (cs)
SI (1) SI0716081T1 (cs)
SK (1) SK282428B6 (cs)
TW (1) TW310324B (cs)
ZA (1) ZA9510263B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1110962A1 (en) * 1999-12-10 2001-06-27 Pfizer Inc. Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds
KR102533154B1 (ko) 2022-09-22 2023-05-17 임태형 안전계단 난간대

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932646A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate
DE2815578C2 (de) * 1978-04-11 1986-01-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin
JPS6058239B2 (ja) * 1978-07-20 1985-12-19 山之内製薬株式会社 新規セフアロスポリン誘導体
DE2911029C2 (de) * 1979-03-21 1985-03-14 Kombi-Lift Montage- Und Handelsgesellschaft Mbh, 5650 Solingen Vorrichtung zum Haltern der Führungsrollen für die Lastseile eines Fassadenseilaufzuges in einem oben am Gebäude fest angeordneten Gehäuse
GR850872B (cs) * 1984-04-16 1985-11-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US4539302A (en) * 1984-04-30 1985-09-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Recovery of zerovalent nickel complexes
DE3423105A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine

Also Published As

Publication number Publication date
US5700948A (en) 1997-12-23
TW310324B (cs) 1997-07-11
PL311539A1 (en) 1996-06-10
FI955825A7 (fi) 1996-06-06
CN1269359A (zh) 2000-10-11
CA2164276C (en) 2007-04-10
NO954885D0 (no) 1995-12-01
PL183604B1 (pl) 2002-06-28
ZA9510263B (en) 1996-06-12
USRE36607E (en) 2000-03-07
PT716081E (pt) 2006-08-31
IL116225A0 (en) 1996-03-31
DK0716081T3 (da) 2006-08-07
DE4443168A1 (de) 1996-06-13
CN1269358A (zh) 2000-10-11
EP1443043A2 (de) 2004-08-04
RU2155752C2 (ru) 2000-09-10
SG73352A1 (en) 2000-06-20
CN1079793C (zh) 2002-02-27
ES2262138T3 (es) 2006-11-16
MX9504954A (es) 1997-01-31
KR100396011B1 (ko) 2003-11-10
CN1094486C (zh) 2002-11-20
AU3915095A (en) 1996-06-13
HU9503438D0 (en) 1996-01-29
FI115908B (fi) 2005-08-15
CN1094926C (zh) 2002-11-27
CN1131664A (zh) 1996-09-25
SI0716081T1 (sl) 2006-06-30
JPH08225529A (ja) 1996-09-03
MY112938A (en) 2001-10-31
FI955825A0 (fi) 1995-12-04
EP1443043A3 (de) 2005-02-02
KR960022463A (ko) 1996-07-18
CN1216054C (zh) 2005-08-24
CA2164276A1 (en) 1996-06-06
IL116225A (en) 2000-06-29
HUT74292A (en) 1996-11-28
DE59511043D1 (de) 2006-05-18
JP3891500B2 (ja) 2007-03-14
NZ280578A (en) 1996-10-28
EP0716081A1 (de) 1996-06-12
HU214683B (hu) 1998-04-28
CZ320595A3 (en) 1996-06-12
AU702274B2 (en) 1999-02-18
CN1105102C (zh) 2003-04-09
NO954885L (no) 1996-06-06
NO312832B1 (no) 2002-07-08
US5849924A (en) 1998-12-15
EP0716081B1 (de) 2006-04-05
ATE322482T1 (de) 2006-04-15
US5910593A (en) 1999-06-08
SK152695A3 (en) 1996-06-05
CN1269357A (zh) 2000-10-11
CN1269362A (zh) 2000-10-11
SK282428B6 (sk) 2002-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4448964A (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
AU596382B2 (en) Flavone derivatives
CZ296438B6 (cs) Zpusob výroby enantiomerne cistých fenylsubstituovaných derivátu kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové, meziprodukty pro tuto výrobu a pouzití derivátu opticky aktivních imidu kyseliny jablecné pri této výrobe
FI83641C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt.
CA2536608C (en) New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenyl-substituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives
JPH02149563A (ja) ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
KR100646670B1 (ko) 레르카니디핀 염화수소의 개선된 제조방법
FI94242B (fi) Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi
KR100374405B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 제조방법
CA1273932A (en) Process for production of dihydropyridine compound or salts thereof
US5929242A (en) Manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from L-lysine
KR100354806B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법
US4495355A (en) Optically-active diamide derivatives
USH1737H (en) 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same
JPH07196612A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを用いる１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体の製造方法
EP0109049A2 (en) Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor
JPH0426675A (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法
JPH07215938A (ja) １，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸モノエステル類およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111204