PL183604B1 - Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystych fenylopodstawionych pochodnych kwasu 1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego, związki pośrednie i sposób wytwarzania związków pośrednich - Google Patents
Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystych fenylopodstawionych pochodnych kwasu 1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego, związki pośrednie i sposób wytwarzania związków pośrednichInfo
- Publication number
- PL183604B1 PL183604B1 PL95311539A PL31153995A PL183604B1 PL 183604 B1 PL183604 B1 PL 183604B1 PL 95311539 A PL95311539 A PL 95311539A PL 31153995 A PL31153995 A PL 31153995A PL 183604 B1 PL183604 B1 PL 183604B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- unbranched
- group
- general formula
- branched alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystych fenylopodstawionych pochodnych kwasu 1,4-dihydropiry- dyno-3,5-dikarboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym R 1 i R3 maja takie samo albo rózne znaczenie i ozna- czaja nierozgaleziona lub rozgaleziona grupe alkilowa za- wierajaca do 8 atomów wegla, ewentualnie podstawiona nierozgaleziona lub rozgaleziona grupa alkoksylowa zawie- rajaca do 6 atomów w egla albo grupa hydroksylow a badz tez oznaczaja grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, oraz R2 oznacza reszte o wzorze 9, w którym R4 i R5 maja takie samo albo rózne znaczenie i ozna- czaja atom chlorowca, grupe cyjanow a etynylowa, trifluo- rom etoksylowa metylotio, nitrowa trifluorometylow a albo nierozgaleziona lub rozgaleziona grupe alkilow a alkeny- lowa, alkinylowa lub alkoksylow a zawierajaca do 4 ato- m ów wegla, oraz ewentualnie jeden z podstawników R4 i R5 oznacza atom wodoru, i ich soli, znam ienny tym , ze enan- cjomerycznie czyste zwiazki benzylidenowe o wzorze ogól- nym 2 albo zwiazki benzylidenowe o wzorze ogólnym 2a, w których to wzorach R 1 i R2 maja wyzej podane znaczenie oraz A oznacza atom wodoru albo nierozgaleziona lub roz- galeziona grupe alkilowa zawierajaca do 8 atomów wegla, albo grupe fenylowa lub benzylow a ewentualnie 1-3-krot- nie jednakowo albo róznie podstawiona grupa hydroksy- lo w a nitrowa atomem chlorowca, grupa cyjanow a karboksylowa trifluorom etylowa trifluorom etoksylowa nierozgaleziona lub rozgaleziona grupa alkoksylowa . . . . . . Wzór 1 Wzór 4 a Wzór 4b PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
R1 oznacza nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, ewentualnie podstawioną nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupą alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo grupą hydroksylową, bądź też oznacza grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, oraz
R2 oznacza resztę o wzorze 9, w którym
R4 i R5 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową, etynylową, trifluorometoksylową, metylotio, nitrową, trifluorometylową albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową, alkenylową, alkinylową lub alkoksylową, zawierającą do 4 atomów węgla, oraz ewentualnie jeden z podstawników R4 i R5 oznacza atom wodoru oraz
A oznacza atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, albo grupę fenylową lub benzylową, ewentualnie 1-3-krotnie jednakowo lub różnie podstawioną grupę hydroksylową, nitrową, atomem chlorowca, grupą cyjanową, karboksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupą alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo grupą o wzorach -NR6R7 lub -SO2R8, przy czym
R6 i R7 mają takie same albo różne znaczenie i oznaczają atom wodoru, grupę fenylową albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 5 atomów węgla, oraz
R8 oznacza nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla albo grupę fenylową, znamienny tym, że związki benzylidenowe o wzorze ogólnym 2 lub o wzorze ogólnym 2a poddaje się w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, reakcji z estrami kwasu aminokrotonowego o wzorze ogólnym 3 łub o wzorze ogólnym 3a, w których to wzorach wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
* * *
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego selektywnego sposobu wytwarzania enancjomerycznie czystych fenylopodstawionych pochodnych kwasu l,4-dihydroksypirydyno-3,5-dikarboksylowego, związków pośrednich i sposobu ich wytwarzania.
W artykule opublikowanym w Angew. Chem. 103, 1991, 1587-1605 omówiono duże znaczenie bezwzględnej struktury stereochemicznej 1,4-dihydropirydyn z punktu widzenia ich działania farmakologicznego jako agonistów lub antagonistów wapnia. Przedstawiono tam również dostępne obecnie sposoby otrzymywania tych związków w postaci czystych enancjomerów. Punkt ciężkości wszystkich tych sposobów stanowi rozdzielanie diastereomerycznych estrów przy użyciu chiralnych środków pomocniczych. Wybór takich środków w świetle często występujących znacznych utrudnień związanych z ich wytwarzaniem oraz wprowadzaniem do lub odszczepianiem z cząsteczek, sprowadza się ostatecznie do metody prób i błędów.
183 604
Zwłaszcza odszczepianie wielu omawianych środków pomocniczych często wymaga dużych nakładów o charakterze technicznym i chemicznym, co wiąże się ze zmniejszeniem wydajności.
Stwierdzono obecnie, że zastosowanie jako środka pomocniczego imidów kwasu jabłkowego prowadzi do wysoce selektywnego sposobu.
Przedmiot wynalazku stanowi nowy wysoce selektywny sposób wytwarzania enancjomerycznie czystych fenylopodstawionych pochodnych kwasu l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym
R1 i R3 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, ewentualnie podstawioną nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupą alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo grupą hydroksylową bądź też oznaczają grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węglą oraz
R2 oznacza resztę o wzorze 9, w którym
R4 i R5 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową etynylową trifluorometoksylową metylotio, nitrową trifluorometylową albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową alkenylową alkinylową lub alkoksylową zawierającą do 4 atomów węgla, oraz ewentualnie jeden z podstawników R4 i R5 oznacza atom wodoru, i ich soli, znamienny tym, że enancjomerycznie czyste związki benzylidenowe o wzorze ogólnym 2 albo związki benzylidenowe o wzorze ogólnym 2a, w których to wzorach R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie oraz
A oznacza atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, albo oznacza grupę fenylową lub benzylową ewentualnie 1-3-krotnie jednakowo albo różnie podstawioną grupą hydroksylową nitrową atomem chlorowca, grupą cyjanową karboksylową trifluorometylową trifluorometoksylową nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupą alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo grupą o wzorach -NR6R7 lub -SO2R8 przy czym
R6 i R7 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają atom wodoru, grupę fenylową albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 5 atomów węgla, oraz
R8 oznacza nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla albo grupę fenylową w wyniku prowadzonej w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, reakcji w przypadku enancjomerycznie czystych związków benzylidenowych o wzorze ogólnym 2 z estrami kwasu aminokrotonowego o wzorze ogólnym 3, a w przypadku związków benzylidenowych o wzorze ogólnym 2a z odpowiednimi enancjomerycznie czystymi estrami kwasu aminokrotonowego o wzorze ogólnym 3a, w których to wzorach 3 i 3a R1 oraz A mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się w diastereomerycznie czyste 1,4-dihydropirydyny o wzorach ogólnych 4a i 4b, w których R1, R2 i A mają wyżej podane znaczenie, i następnie w łagodnych warunkach za pomocą słabych zasad odszczepia się resztę imidu kwasu jabłkowego ewentualnie wyodrębniając wolny kwas i funkcyjną grupę karboksylową estryfikuje się według znanych sposobów.
Sposób według wynalazku można przykładowo wyjaśnić za pomocą schematów 1 i 2.
Stwierdzono, że sposób według wynalazku stanowi dogodną drogę wytwarzania z doskonałą wydajnością chiralnych związków o wzorze ogólnym 1, wyróżniających się wysokim stopniem czystości enancjomerycznej.
W przeciwieństwie do przedstawionego powyżej stanu techniki, sposób według wynalazku stanowi wysoce enancjomerycznie selektywną metodę syntezy enancjomerycznie czystych podstawionych pochodnych kwasu 4-fenylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego na drodze wprowadzania do związków o wzorach ogólnych 4 i 4a reszt imidów kwasu jabłkowego w charakterze środka pomocniczego, przy czym związki te występują w obydwu enancjomerycznie czystych postaciach. Ze swej strony, imidy kwasu jabłkowego otrzymuje się odpowiednio z kwasu (R)- lub (S)-jabłkowego na drodze jednoetapowej łatwej do przeprowadzenia reakcji. Sposób według wynalazku wyróżnia się również tym, że w przeciwieństwie do metod znanych ze stanu techniki imidy kwasu jabłkowego jako środki pomocnicze łatwo mo
183 604 żna przeprowadzić w związki benzylidenowe o wzorze ogólnym 2 albo w estry kwasu aminokrotonowego o wzorze ogólnym 3a. Ponadto, reszty imidów kwasu jabłkowego można dogodnie, w bardzo łagodnych warunkach, za pomocą słabych zasad, selektywnie odszczepić z dowolnego związku. Wreszcie, w wyniku łatwego i systematycznego zmieniania reszty A w imidach kwasu jabłkowego o wzorach ogólnych 4 i 4a można w sposób optymalny dobrać ją w odniesieniu do danej dihydropirydyny. Ze względu na sztywną, cykliczną budowę imidów kwasu jabłkowego wydajność krystalizacji odpowiednich diastereomerycznie czystych dihydropirydyn o wzorach ogólnych 4/4a jest dobra, przy czym przebieg krystalizacji każdej z nich jest bardzo odmienny.
Te zalety, które ostatecznie umożliwiają też osiągnięcie bardzo dużej wydajności związków o wzorze ogólnym 1 według wynalazku, nie występują w przypadku żadnego znanego środka pomocniczego.
Dalsza zaleta sposobu według wynalazku polega, zwłaszcza z punktu widzenia kosztów procesu, na tym, że sumaryczna sekwencja reakcji jest bardzo krótka i wymaga tylko niewielkich nakładów i już poszczególne etapy pośrednie przebiegają z bardzo dużą wydajnością, pozwalając na uzyskanie wysokiego stopnia czystości diastereomerów względnie enancjomerów.
Sposób według wynalazku jest w zasadzie przydatny do syntezy enancjomerycznie czystych pochodnych kwasu dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego.
Jako rozpuszczalniki w reakcji związków o wzorach 2a i 3a nadają się na ogół wszystkie obojętne rozpuszczalniki organiczne nie ulegające przemianie w warunkach reakcji. Zalicza się do nich korzystnie alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol, etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego, acetonitryl, amidy, takie jak heksametylotriamid kwasu fosforowego lub dimetyloformamid, kwas octowy, estry, takie jak octan etylu, chlorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu lub czterochlorek węgla, albo węglowodory, takie jak benzen, ksylen lub toluen. Można też stosować mieszaniny powyższych rozpuszczalników. Korzystny jest izopropanol.
Temperaturę reakcji można zmieniać w szerokim zakresie. Na ogół stosuje się temperaturę 20-120°C, korzystnie 60-90°C.
Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym jak również pod ciśnieniem zmniejszonym lub zwiększonym (np. w zakresie 0,05-8,0 MPa). Z reguły stosuje się ciśnienie atmosferyczne.
Jako rozpuszczalniki w reakcji związków o wzorach 2 i 3 służą octan etylu albo izopropanol.
Związki o wzorze ogólnym 2a są po części znane lub można je wytworzyć zgodnie z typowymi sposobami, na przykład na drodze reakcji odpowiednich aldehydów z estrami 2-alkoksyalkilowymi kwasu acetylooctowego.
Związki o wzorze ogólnym 3 sąjako takie znane.
Enancjomerycznie czyste związki benzylidenowe o wzorze ogólnym 2 są nowe i można je wytworzyć w taki sposób, że aldehydy o wzorze ogólnym 5, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się w obojętnym rozpuszczalniku oraz w obecności zasady i kwasu karboksylowego reakcji z enancjomerycznie czystymi estrami kwasu acetylooctowego o wzorze ogólnym 6, w którym A ma wyżej podane znaczenie.
Jako rozpuszczalniki na pierwszym etapie nadają się przy tym wszystkie obojętne rozpuszczalniki organiczne nie ulegające przemianie w warunkach reakcji. Zalicza się do nich korzystnie alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol, etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego, acetonitryl, amidy, takie jak heksametylotriamid kwasu fosforowego lub dimetyloformamid, kwas octowy, estry takie jak octan etylu, chlorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan lub czterochlorek węgla, albo węglowodory, takie jak benzen lub
183 604 toluen. Można też stosować mieszaniny powyższych rozpuszczalników. Korzystny jest dichlorometan.
Jako zasady na pierwszym etapie nadają się korzystnie cykliczne aminy, takie jak na przykład piperydyna, tri-Ci-C3-alkiloaminy i di-C]-C3-alkiloaminy, takie jak na przykład trietylomina i dietyloamina, albo pirydyna lub dimetyloaminopirydyna. Korzystna jest piperydyna. Zasadę stosuje się na ogół w ilości 0,01-0,10 mola, korzystnie 0,05-0,08 mola w przeliczeniu na 1 mol aldehydu.
Jako kwasy nadają się korzystnie kwasy Cj-^-alkilokarboksylowe, takie jak na przykład kwas octowy. Kwasy stosuje się na ogół w ilości 0,01-0,10 mola, korzystnie 0,05-0,08 mola w przeliczeniu na 1 mol aldehydu.
Temperaturę na pierwszym etapie reakcji można zmieniać w szerokim zakresie. Z reguły stosuje się temperaturę 20-120°C, korzystnie 30-60°C.
Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym, zmniejszonym lub zwiększonym (na przykład w zakresie 0,05-0,5 MPa), korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym.
Aldehydy o wzorze ogólnym 5 są znane lub można je wytworzyć według znanych sposobów.
Enancjomerycznie czyste związki o wzorze ogólnym 6 są nowe i można je wytworzyć w taki sposób, że imidy kwasu (S)- lub (R)-jabłkowego o wzorze ogólnym 7, w którym A ma wyżej podane znaczenie, poddaje się w obojętnym rozpuszczalniku reakcji z diketenem lub z adduktem diketen-aceton stanowiącym 2,2,6-trimetylo-l,3-dioksyn-4-on.
Jako rozpuszczalniki nadają się tu na ogół węglowodory, takie jak na przykład benzen, toluen lub ksylen. Korzystny jest toluen.
Reakcję realizuje się w temperaturze 90-140°C, korzystnie 100-110°C. Prowadzi się ją z reguły pod ciśnieniem atmosferycznym, można też jednak stosować podciśnienie lub nadciśnienie (na przykład w zakresie od 0,05 do 0,5 MPa).
Enancjomerycznie czyste imidy o wzorze ogólnym 7 są po części znane (porównaj np. THL 1990, 4949; J. Am. Chem. Soc. 2589, 1989) lub można je wytworzyć w taki sposób, że kwas (S)-(-)- lub (R)-(-)-jabłkowy w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników, korzystnie w ksylenie, w zakresie temperatury 100-180°C, korzystnie 130-150°C, poddaje się reakcji z odpowiednią aminą.
Diketen i 2,2,6-trimetylo-l,4-dioksyn-4-on są związkami znanymi.
Enancjomerycznie czyste estry kwasu aminokrotonowego o wzorze ogólnym 3a są nowe i można je na przykład wytworzyć w taki sposób, że w toku wytwarzania wspomnianych wyżej estrów kwasu acetylooctowego o ogólnym wzorze 6 dodaj e się in situ amoniak lub sól amonową.
Jako rozpuszczalniki nadają się tu rozpuszczalniki wymienione w procesie wytwarzania związków o wzorze ogólnym 6. Reakcję z solami amonowymi prowadzi się w toluenie z zastosowaniem oddzielacza wody, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Zakres temperatury reakcji wynosi 50-120°C, korzystnie 5-80°C. Reakcję realizuje się na ogół w warunkach podciśnienia 0,01-0,05 MPa, można też jednak stosować ciśnienie atmosferyczne lub nadciśnienie (np. w zakresie 0,1-0,5 MPa).
Jako sole amonowe nadają się z reguły sole amonowe kwasów organicznych lub nieorganicznych, takie jak na przykład octan amonu lub mrówczan amonu. Korzystny jest octan amonu.
Enancjomerycznie czyste związki o wzorze ogólnym 4, 4a i 4b są nowe i można je wytworzyć w uprzednio opisany sposób.
Odszczepienie podstawionych reszt pirolidyno-2,5-dion-3-ylowych z enancjomerycznie czystych 1,4-dihydropirydyn o wzorze ogólnym 4 następuje w jednym z wyżej wymienionych obojętnych rozpuszczalników. Korzystne są octan etylu i tetrahydrofuran lub mieszanina tych dwu rozpuszczalników.
Jako zasady nadają się na ogół węglany metali alkalicznych, takie jak na przykład węglan sodu lub węglan potasu, albo zasady organiczne, takie jak trialkiloaminy, np. trietyloamina,
183 604
N-etylo-morfolina, N-metylopiperydyna lub diizopropyloetyloamina, albo dimetyloaminopirydyną l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) lub l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN). Korzystny jest l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Zasadę stosuje się w ilości 1-5 moli, korzystnie 1-2 mole w przeliczeniu na 1 mol enancjomerycznie czystego związku o wzorze ogólnym 4.
Reakcję prowadzi się w zakresie temperatury wynoszącym 0-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
W reakcji stosuje się na ogół ciśnienie atmosferyczne, można ją też jednak realizować w warunkach podciśnienia lub nadciśnienia (np. w zakresie 0,05-0,5 MPa).
Następnie, z pominięciem wyodrębniania wolnych enancjomerycznie czystych kwasów, związki o wzorach ogólnych 4 lub 4a na drodze aktywacji za pomocą środka pomocniczego w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników w obecności octanu etylu przeprowadza się w enancjomerycznie czyste związki o wzorze ogólnym 8, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie oraz D oznacza resztę aktywującą, na przykład resztę imidazolilową i na ostatnim etapie, za pomocą odpowiedniego alkoholu (R3-OH), w obecności jednej ze wspomnianych uprzednio zasad, korzystnie Ν,Ν-dimetyloaminopirydyny, w temperaturze wrzenia użytego alkoholu poddaje reakcji prowadzącej do utworzenia enancjomerycznie czystych związków o wzorze ogólnym 1 według wynalazku.
Jako środki pomocnicze służące do zaktywowania kwasu karboksylowego korzystnie stosuje się środki kondensacyjne. Korzystne są tu typowe środki kondensacyjne, takie jak karbodiimidy, np. Ν,Ν'-dietylo-, Ν,Ν'-dipropylo-, Ν,Ν'-diizopropylo- i N,N'-dicykloheksylokarbodiimid lub chlorowodorek N-(3-dimetyloaminoizopropylo)-N'-etylokarbodiimidu, związki karbonylowe, takie jak karbonylodiimidazol, związki 1,2-oksazoliowe, takie jak 3-sulfonian 2-etylo-5-fenylo-l,2-oksazoliowy lub nadchloran 2-tert.-butylo-5-metyloizoksazoliowy, związki acyloaminowe, takie jak 2-etoksy-l-etoksykarbonylo-l,2-dihydrochinolina, albo bezwodnik kwasu propanofosfonowego, chloromrówczan izobutylu lub heksafluorofosfonian benzotriazoliloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowy. Korzystne są N,N'-dicykloheksylokarbodiimid i karbonylodiimidazol.
Środek pomocniczy stosuje się na ogół w ilości 1-3 mole, korzystnie 1-1,5 mola w przeliczeniu na 1 mol wolnego kwasu karboksylowego.
Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym, zmniejszonym lub zwiększonym (na przykład w zakresie 0,05-0,5 MPa), korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym.
Zaktywowane enancjomerycznie czyste 1,4-dihydropirydyny o wzorze ogólnym 8 są znane lub można je wytworzyć w opisany powyżej sposób.
Korzystne są zgodnie z sposobem według wynalazku enancjomerycznie czyste związki o wzorze ogólnym 1, w którym
R1 i R3 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, ewentualnie podstawioną nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupą alkoksylową zawierającą do 5 atomów węgla albo grupą hydroksylową bądź też oznaczają grupę cyklopropylową cyklopentylową cykloheksylową lub cykloheptylową oraz
R2 oznacza resztę o wzorze 9, w którym
R4 i R5 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają atom fluoru, bromu, chloru, grupę cyjanową etynylową trifluorometoksylową metylową nitrową metylotio, trifluorometylową albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkoksylową zawierającą do 3 atomów węglą oraz ewentualnie jeden z podstawników R4 i R5 oznacza atom wodoru, i ich sole.
Zwłaszcza korzystne są zgodnie ze sposobem według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1, w którym
R1 i R3 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węglą ewentualnie podstawioną grupą metoksylową albo hydroksylową bądź też oznaczają grupę cyklopropylową cyklopentylową cykloheksylową lub cykloheptylową oraz
183 604
R2 oznacza resztę o wzorze 9, w którym
R4 i R5 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają atom fluoru, chloru, grupę cyjanową, etynylową, trifluorometoksylową, metylową, metylotio, nitrową, trifluorometylową albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkoksylową zawierającą do 3 atomów węgla, oraz ewentualnie jeden z podstawników R4 i R5 oznacza atom wodoru, i ich sole.
Najkorzystniejsze jest wytwarzanie zgodnie ze sposobem według wynalazku 3,5-dikarboksylanów (4R)- i (4S)-izopropylo-(2-metoksyetylo)-4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-l,4-dihydro-2,6-dimetylo-pirydyny jako związków enancjomerycznie czystych.
Sposób według wynalazku stanowi wysoce enancjoselektywną i zapewniającą jednocześnie bardzo dużą wydajność drogę uzyskiwania enancjomerycznie czystych chlorowcofenylopodstawionych 1,4-dihydropirydyn o wzorze ogólnym 1, będących cennymi lekami oddziaływującymi na mózg.
Drugim przedmiotem wynalazku są 1,4-dihydropirydyny o wzorach ogólnych 4a i 4b, w których R1, R2 i A mają wyżej podane znaczenie.
Trzecim przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania diastereomerycznych 1,4-dihydropirydyn o wzorach ogólnych 4a i 4b polegający na tym, że związki benzylidenowe o wzorze ogólnym 2 lub o wzorze ogólnym 2a poddaje się w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, reakcji z estrami kwasu aminokrotonowego o wzorze ogólnym 3 lub o wzorze ogólnym 3a, przy czym w powyższych wzorach symbole mają wyżej podane znaczenie.
Poniższe przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.
Związki wyjściowe
Przykład I (związek o wzorze ogólnym 6) (3S)-l-Benzylo-3-(3-oksobutyryloksy)-pirolidyno-2,5-dion o wzorze 10
Do roztworu 9,0 g (43,8 mola) N-benzyloimidu kwasu (S)-jabłkowego (THL 1990, 4949) w 18 ml ksylenu wkrapla się w temperaturze 130°C 6,6 g (4,38 mmola) 95-procentowego 2,2,6-trimetylo-l,3-dioksyn-4-onu, oddestylowując z mieszaniny reakcyjnej powstający aceton. Całość miesza się jeszcze w temperaturze 130°C w ciągu 2 godzin, chłodzi do temperatury 50°C i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując eterem dietylowym. Frakcje zawierające produkt zatęża się, otrzymując 11,8 g (93% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku.
‘H-NMR (CDC13): δ = 2,28 (s, 3H); 2,77 (dd, J = 18 Hz, 5 Hz, 1H); 3,19 (dd, J - 18 Hz, 8 Hz, 1H); 3,56 (s, 2H); 4,68 (system AB, 2H), 5,49 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H); 7,25-7,42 ppm (m, 5H); H enolowy słaby singlet przy 11,68 ppm.
Przykład II (3S)-3-(Aminokrotonyloksy)-l-benzylo-pirolidyno-2,5-dion o wzorze 11
Zawiesinę 1700 g (8,28 mola) N-benzyloimidu kwasu (S)-jabłkowego w 6,8 1 toluenu ogrzewa się w temperaturze 105°C i wkrapla w ciągu około 20 minut 1447 g (8,65 mola) 85% 2,2,6-trimetylo-l,3-dioksyn-4-onu, oddestylowując jednocześnie powstający aceton razem z toluenem. Układ miesza się jeszcze w temperaturze 100-105°C w ciągu 2 godzin, przy czym ulegają oddestylowaniu dalsze ilości mieszaniny aceton/toluen. Do roztworu reakcyjnego wprowadza się 1 1 toluenu, chłodzi do temperatury 70°C, dodaje 1207 g (15,7 mola) octanu amonu i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin w temperaturze 65 °C pod ciśnieniem 250-300 hPa, stosując oddzielacz wody. Następnie wlewa się 3,4 1 octanu etylu, całość chłodzi do temperatury pokojowej, przemywa nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, fazę organiczną odwadnia nad Na2SO4 i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik w temperaturze 35-40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadza się do 4,2 1 izopropanolu i rozpuszczalnik oddestylowuje w temperaturze 25-65°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie wprowadza się do 2,5 1 izopropanolu i ogrzewa tak otrzymaną zawiesinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, co powoduje rozpuszczenie się osadu. Układ chłodzi się do temperatury 5-7°C, wlewa do niego 1,8 1 wody, odsącza
183 604 wytrącony produkt, przemywa go przy użyciu 3,4 1 mieszaniny izopropanohwoda = 1:1 i suszy w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1990 g (83% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia (Tt) 104-105°C.
'H-NMR (CDC13): δ = 1,94 (s, 3H); 2,71 (dd, J = 18 Hz, 5 Hz, 1H); 3,12 (dd, J = 18 Hz, 8 Hz, 1H); 4,57 (s, 1H); 4,71 (system AB, 2H); 4,74 (s, szeroki, 1H); 5,40 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H); 7,20-7,44 (m, 5H); 7,88 (s, szeroki, 1H).
Przykład III (związek o wzorze ogólnym 2)
Ester (3'S)-(l-benzylopirolidyno-2,5-dion-3-ylowy) kwasu 2-acetylo-3-(2-chloro-3cyjanofenylo)-2-propenowego o wzorze 12
Do roztworu 12,6 g (43,6 mmola) związku z przykładu I i 7,2 g (43,6 mmola) 2-chloro-3-cyjano-benzaldehydu w 80 ml dichlorometanu dodaj e się 246 mg (2,8 mmola) piperydyny oraz 168 mg (2,8 mmola) lodowatego kwasu octowego i całość ogrzewa w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z zastosowaniem oddzielacza wody. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, przemywa porcją 40 ml wody, fazę organiczną odwadnia nad Na^C^ i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując eterem dietylowym. Frakcje zawierające produkt zatęża się, otrzymując 13,0 g (68% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku w postaci mieszaniny izomerów E- i Z-.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 2,30, 2,51 (2s, 3H); 2,70-2,87 (m, 1H); 3,08-3,33 (m, 1H); 4,63-4,80 (m, 2H); 5,51-5,69 (m, 1H); 7,27-7,92 (m, 9H).
Przykład IV (związek o wzorze ogólnym 4)
3,5-Dikarboksylan (4R,3'S)-(l-benzylopirolidyno-2,5-dion-3-ylo)-(2-metoksyetylo)-4-(2-chloro-3-cyjanofenylo)-l,4-dihydro-2,6-dimetylo-pirydyny o wzorze 13
Wariant A
Do 1100 ml izopropanolu wprowadza się 80,0 g (0,244 mola) związku z przykładu II oraz 83,29 g (0,243 mola) estru 2-metoksyetylowego kwasu 2-acetylo-3-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-2-propenowego i całość ogrzewa się w ciągu 8,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie układ chłodzi się do temperatury pokojowej, odsącza wytrącony surowy produkt, przemywa go dwiema porcjami po 100 ml izopropanolu i suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wysuszeniu sporządza się zawiesinę surowego produktu w 200 ml octanu etylu, ogrzewa ją w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, chłodzi do temperatury pokojowej, odsącza produkt, przemywa go porcją 40 ml octanu etylu i suszy w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 57,8 g (41% wydajności teoretycznej) związku o Tt = 239-240°C; nadmiar diasteromeru >99,5% (metoda cieczowej chromatografii ciśnieniowej - HPLC, Chiracel OD-H).
‘H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,26 (s, 6H); 2,68 (dd, J = 18 Hz, 5 Hz, 1H); 3,09 (dd, J = 18 Hz, 8 Hz, 1H); 3,16 (s, 3H); 3,37-3,50 (m, 2H); 3,95-4,12 (m, 2H); 4,52, 4,64 (sygnał AB, JAB 15 Hz, 2H); 5,25 (s, 1H); 5,53 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H); 7,22-7,77 (m, 8H).
Wariant B (poprzez przykłady II i III)
Do 38 ml octanu etylu wprowadza się 3,0 g (6,9 mmola) związku z przykładu III oraz 1,1 g (6,9 mmola) estru 2-metoksyetylowego kwasu 3-aminokrotonowego i całość ogrzewa się w ciągu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie odsącza się wytrącony osad, przemywa go porcją 3 ml octanu etylu i suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,3 g (33% wydajności teoretycznej) produktu; nadmiar diastereomeru >99,5% (HPLC, Chiracel OD-H).
Przykład V
3,5-Dikarboksylan (4R)-imidazolilo-(2-metoksyetylo)-4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-l,4-dihydro-2,6-dimetylo-pirydyny o wzorze 14
Sporządza się zawiesinę 73,9 g (0,128 mola) związku z przykładu IV w mieszaninie złożonej z 480 ml octanu etylu i 96 ml tetrahydrofuranu, dodaje do niej 29,0 ml (0,192 mola) l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) i całość miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Następnie wprowadza się 300 ml 1 N HC1, energicznie miesza przez 15 minut,
183 604 oddziela fazę octanu etylu, przemywa ją jedną porcją 150 ml 1 N HC1 oraz nasyconym wodnym roztworem NaCl i odwadnia nad Ńa2SO4. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości wprowadza 420 ml octanu etylu, następnie dodaje się 25,0 g (0,154 mola) Ν,Ν'-karbonylodiimidazolu i miesza w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej oraz w ciągu 30 minut w temperaturze 0-5°C. Odsącza się wytrącony produkt, przemywa go porcją 25 ml octanu etylu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 42,6 g (76% wydajności teoretycznej) związku o Tt = 180°C.
’Η-NMR (CDC13): δ - 1,90 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 3,22 (s, 3H); 3,40-3,52 (m, 2H); 4,10 (t, 2H); 5,58 (s, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,25-7,58 (m, 4H); 7,91 (s, 1H).
Dihydropirydyna o wzorze ogólnym 1
Przykład VI
3,5-Dikarboksylan (4R)-izopropylo-(2-metoksyetylo)-4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4-dihydro-2,6-dimetylo-pirydyny o wzorze 15
W 530 ml izopropanolu ogrzewa się w ciągu 20 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 73,2 g (166 mmoli) związku z przykładu V i 0,93 g (7,6 mmola) Ν,Ν-dimetyloaminopirydyny. Następnie mieszaninę reakcyjną powoli chłodzi się do temperatury 0-5 °C i miesza w tej temperaturze w ciągu 1 godziny. Wykrystalizowany surowy produkt odsącza się, przemywa go porcją 35 ml zimnego izopropanolu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przekrystalizowuje się z mieszaniny 150 ml octanu etylu i 450 ml cykloheksanu, otrzymując 53,2 g (74% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku o Tt = 138-140°C i [a]20 D = +13,9° (c = 1, CHC13).
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystych fenylopodstawionych pochodnych kwasu l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym
R1 i R3 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, ewentualnie podstawioną nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupą alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo grupą hydroksylową bądź też oznaczają grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węglą oraz
R2 oznacza resztę o wzorze 9, w którym
R4 i R5 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają atom chlorowca, grupę cyjanową etynylową trifluorometoksylową metylotio, nitrową trifluorometylową albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową alkenylową alkinylową lub alkoksylową zawierającą do 4 atomów węgla, oraz ewentualnie jeden z podstawników R4 i R5 oznacza atom wodoru, i ich soli, znamienny tym, że enancjomerycznie czyste związki benzylidenowe o wzorze ogólnym 2 albo związki benzylidenowe o wzorze ogólnym 2a, w których to wzorach R’ i R2 mają wyżej podane znaczenie oraz
A oznacza atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, albo grupę fenylową lub benzylową ewentualnie 1-3-krotnie jednakowo albo różnie podstawioną grupą hydroksylową nitrową atomem chlorowcą grupą cyjanową karboksylową trifluorometylową trifluorometoksylową nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupą alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo grupą o wzorach -NR6R7 lub -SO,R8 przy czym
R^i R7 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają atom wodoru, grupę fenylową albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 5 atomów węgla, oraz
R8 oznacza nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla albo grupę fenylową w wyniku prowadzonej w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, reakcji w przypadku enancjomerycznie czystych związków benzylidenowych o wzorze ogólnym 2 z estrami kwasu aminokrotonowego o wzorze ogólnym 3, a w przypadku związków benzylidenowych o wzorze ogólnym 2a z odpowiednimi enancjomerycznie czystymi estrami kwasu aminokrotonowego o wzorze ogólnym 3ą w których to wzorach 3 i 3a R1 oraz A mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się w diastereomerycznie czyste 1,4-dihydroksypirydyny o wzorach ogólnych 4a i 4b, w których R1, R2 i A mają wyżej podane znaczenie, i następnie w łagodnych warunkach za pomocą słabych zasad odszczepia się resztę imidu kwasu jabłkowego ewentualnie wyodrębniając wolny kwas i funkcyjną grupę karboksylową estryfikuje się według znanych sposobów.
2. 1,4-Dihydropirydyny o wzorach ogólnych 4a i 4b, w których R1 oznacza nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, ewentualnie podstawioną nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupą alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo grupą hydroksylową bądź też oznacza grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, oraz
R2 oznacza resztę o wzorze 9, w którym
R4 i R5 mają takie samo albo różne znaczenie i oznaczają atom chlorowcą grupę cyjanową etynylową trifluorometoksylową metylotio, nitrową trifluorometylową albo nieroz183 604 gałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową, alkenylową, alkinylową lub alkoksylową, zawierającą do 4 atomów węgla, oraz ewentualnie jeden z podstawników R4 i R5 oznacza atom wodoru oraz
A oznacza atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, albo grupę fenylową lub benzylową, ewentualnie 1-3-krotnie jednakowo lub różnie podstawioną grupę hydroksylową, nitrową, atomem chlorowca, grupą cyjanową, karboksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupą alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo grupą o wzorach -NR6R7 lub -SO2R8, przy czym
R6 i R7 mają takie same albo różne znaczenie i oznaczają atom wodoru, grupę fenylową albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 5 atomów węgla, oraz
R8 oznacza nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla albo grupę fenylową.
3. Sposób wytwarzania diastereomerycznych 1,4-dihydropirydyn o wzorach ogólnych 4a i 4b, w których
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4443168A DE4443168A1 (de) | 1994-12-05 | 1994-12-05 | Neues hochselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen phenylsubstituierten 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurederivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL311539A1 PL311539A1 (en) | 1996-06-10 |
| PL183604B1 true PL183604B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=6534908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95311539A PL183604B1 (pl) | 1994-12-05 | 1995-11-30 | Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystych fenylopodstawionych pochodnych kwasu 1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego, związki pośrednie i sposób wytwarzania związków pośrednich |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5700948A (pl) |
| EP (2) | EP1443043A3 (pl) |
| JP (1) | JP3891500B2 (pl) |
| KR (1) | KR100396011B1 (pl) |
| CN (5) | CN1079793C (pl) |
| AT (1) | ATE322482T1 (pl) |
| AU (1) | AU702274B2 (pl) |
| CA (1) | CA2164276C (pl) |
| CZ (1) | CZ296438B6 (pl) |
| DE (2) | DE4443168A1 (pl) |
| DK (1) | DK0716081T3 (pl) |
| ES (1) | ES2262138T3 (pl) |
| FI (1) | FI115908B (pl) |
| HU (1) | HU214683B (pl) |
| IL (1) | IL116225A (pl) |
| MX (1) | MX9504954A (pl) |
| MY (1) | MY112938A (pl) |
| NO (1) | NO312832B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ280578A (pl) |
| PL (1) | PL183604B1 (pl) |
| PT (1) | PT716081E (pl) |
| RU (1) | RU2155752C2 (pl) |
| SG (1) | SG73352A1 (pl) |
| SI (1) | SI0716081T1 (pl) |
| SK (1) | SK282428B6 (pl) |
| TW (1) | TW310324B (pl) |
| ZA (1) | ZA9510263B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102533154B1 (ko) | 2022-09-22 | 2023-05-17 | 임태형 | 안전계단 난간대 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3932646A (en) * | 1971-04-10 | 1976-01-13 | Farbenfabriken Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate |
| JPS6058239B2 (ja) * | 1978-07-20 | 1985-12-19 | 山之内製薬株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
| DE2911029C2 (de) * | 1979-03-21 | 1985-03-14 | Kombi-Lift Montage- Und Handelsgesellschaft Mbh, 5650 Solingen | Vorrichtung zum Haltern der Führungsrollen für die Lastseile eines Fassadenseilaufzuges in einem oben am Gebäude fest angeordneten Gehäuse |
| GR850872B (pl) * | 1984-04-16 | 1985-11-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| US4539302A (en) * | 1984-04-30 | 1985-09-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Recovery of zerovalent nickel complexes |
| DE3423105A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine |
-
1994
- 1994-12-05 DE DE4443168A patent/DE4443168A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-11-16 MY MYPI95003487A patent/MY112938A/en unknown
- 1995-11-17 TW TW084112189A patent/TW310324B/zh active
- 1995-11-22 ES ES95118359T patent/ES2262138T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-22 DE DE59511043T patent/DE59511043D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-22 EP EP04009787A patent/EP1443043A3/de not_active Withdrawn
- 1995-11-22 EP EP95118359A patent/EP0716081B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-22 PT PT95118359T patent/PT716081E/pt unknown
- 1995-11-22 SI SI9530725T patent/SI0716081T1/sl unknown
- 1995-11-22 AT AT95118359T patent/ATE322482T1/de active
- 1995-11-22 DK DK95118359T patent/DK0716081T3/da active
- 1995-11-28 US US08/563,725 patent/US5700948A/en not_active Ceased
- 1995-11-28 MX MX9504954A patent/MX9504954A/es unknown
- 1995-11-29 AU AU39150/95A patent/AU702274B2/en not_active Ceased
- 1995-11-30 PL PL95311539A patent/PL183604B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 CA CA002164276A patent/CA2164276C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-01 JP JP33570795A patent/JP3891500B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-01 NO NO19954885A patent/NO312832B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 HU HU9503438A patent/HU214683B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 NZ NZ280578A patent/NZ280578A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 IL IL11622595A patent/IL116225A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-04 CZ CZ0320595A patent/CZ296438B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-04 ZA ZA9510263A patent/ZA9510263B/xx unknown
- 1995-12-04 SG SG1995002018A patent/SG73352A1/en unknown
- 1995-12-04 FI FI955825A patent/FI115908B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-12-04 KR KR1019950046341A patent/KR100396011B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-04 SK SK1526-95A patent/SK282428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-12-05 CN CN95119057A patent/CN1079793C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-05 RU RU95121073/04A patent/RU2155752C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-16 US US08/896,275 patent/US5849924A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-21 US US09/158,428 patent/US5910593A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-25 US US09/276,220 patent/USRE36607E/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-30 CN CN99127529A patent/CN1105102C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 CN CN99127530A patent/CN1094926C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 CN CN99127528A patent/CN1094486C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 CN CN991275276A patent/CN1216054C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2226185T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de 1,4-dihidropiridinas y compuestos utilizados en dicho procedimiento. | |
| US7772400B2 (en) | Optical resolution method of amlodipine | |
| CZ283041B6 (cs) | Způsob přípravy amlodipinbenzensulfonátu | |
| JP2003503477A5 (pl) | ||
| PL183604B1 (pl) | Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystych fenylopodstawionych pochodnych kwasu 1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylowego, związki pośrednie i sposób wytwarzania związków pośrednich | |
| EP0371492B1 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JP3100444B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| CA2536608C (en) | New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenyl-substituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| JPH036140B2 (pl) | ||
| US20070155967A1 (en) | Process for producing piperidine-2,6 diones heterocyclically substituted in the 3-position | |
| FI94242B (fi) | Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi | |
| KR100354806B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법 | |
| JP3006904B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法及びその中間体 | |
| WO1999025689A1 (en) | Process for the preparation of acetal derivatives of 1,4-dihydropyridines | |
| EP0109049A2 (en) | Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor | |
| JPH07215938A (ja) | １，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸モノエステル類およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111130 |